BG106395A - Нови интегрин-рецепторни антагонисти - Google Patents

Нови интегрин-рецепторни антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG106395A
BG106395A BG106395A BG10639502A BG106395A BG 106395 A BG106395 A BG 106395A BG 106395 A BG106395 A BG 106395A BG 10639502 A BG10639502 A BG 10639502A BG 106395 A BG106395 A BG 106395A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
optionally substituted
oxo
dihydro
aryl
Prior art date
Application number
BG106395A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Kling
Herve Geneste
Udo Lange
Arnulf Lauterbach
Claudia Graef
Thomas Subkowski
Uta Holzenkamp
Helmut Mack
Jeans SADOWSKI
Wilfried Hornberger
Volker Laux
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of BG106395A publication Critical patent/BG106395A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения, които се свързват към интегринови рецептори, до метод за получаването им и до използването им като лекарственисредства.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения, които се свързват към интегринови рецептори, до метод за получаването им и до използването им.
Предшествуващо състояние на техниката
Интегрините са гликопротеинови рецептори на клетъчната повърхност, които посредничат при взаимодействието между идентични и различаващи се клетки, както между клетки и междуклетъчни матрични протеини. Те взимат участие във физиологични процеси, като напр. ембриогенеза, хемостаза, зарастване на рани, имунен отговор и формиране/запазване на тъканната структура.
Нарушения в експресията на гени от клетъчните адхезионни молекули и нарушения във функцията на рецепторите може да съдейства за патогенезиса на много заболявания, като напр. на тумори, тромбоемболични прояви, кардиоваскуларни заболявания, пулмонарни заболявания, заболявания на централната нервна система, на бъбреците, на стомашночревния тракт или възпаления.
Интегрините са хетеродимери, всеки от които е съставен от а и β-трансмембранни подединици, които не са свързани ковалентно. До днес са идентифицирани 16 различни а-подединици и.8 различни β-подединици, както и 24 различни комбинации.
02-312-02/ПБ
-2 Интегринът ανβ3 е известен също като витронектинов рецептор и е медиатор на адхезията към голям брой лиганди, като плазмени протеини, екстрацелуларни матрични протеини, протеини на клетъчната повърхност, повечето от които съдържат аминокиселинната последователност RGD (трипептидната последователност Arg-Gly-Asp) (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), такива като напр. витронектин, фибриноген, фибронектин, фактор на Willebrand, тромбоспондин, остеопонтин, ламинин, колаген, тромбин, тенасцин, ММ-2, костен сиалопротеин II, различни вируси, паразитни и бактериални протеини, природни интегринови антагонисти, като дизинтегрин, невротоксини мамбин - и пиявични протеини - декорсин, орнатин, както и някои лиганди, които на са от вида RGD , като Cyr-61, РЕСАМ (L. Piali, J. Cell. Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell. Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).
Някои интегринови рецептори проявяват омрежена реактивност с лиганди, които съдържат RGD-група. Така, интегринът ащфз, известен също като тромбоцитен фибриногенен рецептор, разпознава фибронектин, витронектин, тромбоспондин, фактор на Willebrand и фибриноген.
Интегрин аурз се експресира между другото върху ендотелиални клетки, кръвни тромбоцити, моноцити/макрофаги, клетки на гладката мускулатура, някои В-клетки, фибробласти, остеокласти и различни туморни клетки, като напр. меланома, глиобластома, карцинома на белия дроб, на гърдата, на простатата и пикочния мехур, остеосаркома и необластома.
Повишена експресия се наблюдава между другото при различни патологични състояния, като напр. протромботично състояние, когато има нараняване на съдове, растеж на тумор или метастаза, или реперфузия, и върху активирани клетки, по-специЙИмМ
02-312-02/ПБ
- 3 ално върху ендотелйални клетки, клетки на гладката мускулатура или макрофаги.
Участие на интегрин ανβ3 е демонстрирано между другото при следните патологични случаи:
- кардиоваскуларни нарушения, като атеросклероза, рестеноза след нараняване на съдове, и ангиопластия (формиране на неоинтима, миграция на клетки на гладката мускулатура и пролиферация) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation
1994, 90, 2203-2206),
- остра бъбречна недостатъчност (Kidney Int. 1994, 46, 10501058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int.
1995, 48, 1375-1385).
- свързана c ангиогенеза микроангиопатия, като напр. диабетна ретинопатия или ревматоиден артрит (Ann. Rav. Physiol. 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
- артериална тромбоза,
- мозъчен инсулт (изследване на П-фаза с Reo-Pro, Centocop Inc., 8-th annual European Stroke Meeting),
- рак като напр. в туморни метастази или в туморния растеж (тумор-индуцирана ангиогенеза) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
- остеопороза (костна резорбция след пролиферация, хемотаксис и адхезия на остеокласти към костната матрица) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368375, Cell 1991, 64, 327-336),
- повишено кръвно налягане, псориазис, хиперпаратироидизъм, болест на Пейджет, злокачествена хиперкалцемия, метастатично остеолитично увреждане, възпаление, сърдечна недостатъчност, конгестивна недостатъчност на сърцето
02-312-02/ПБ
- 4 (CHF), и за антивирусна, антипаразитна и антибактериална терапия и профилактика (адхезия и интернализация).
Поради това, че играят ключова роля, фармацевтичните препарати, които съдържат антагонисти на интегрин а¥Рз е ниско молекулно тегло са много полезни за терапевтично и диагностично използване, между другото за индикациите, които са посочени погоре.
По благоприятен начин, ανβ3 интегрин рецепторните антагонисти се свързват с ауРз рецепторите с повишен афинитет.
Особено изгодно е, че ανβ3 интегрин рецепторните антагонисти освен това показват повишена селективност спрямо интегрин ανβ3 и са по-малко ефективни по отношение на интегрин сцпфз с коефициент от най-малко 10, за предпочитане с коефициент наймалко 100.
За голям брой съединения, като анти-а^з моноклонални антитела, пептиди, съдържащи RGD-последователност на свързване, природни протеини, съдържащи RGD (напр. дизинтегрини) и съединения с ниско молекулно тегло е показано, че имат антагонистичен ефект спрямо интегрин ανβ3 и е демонстриран полезният ефект in vivo (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 2023320238; J. Cell biol. 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Също така са познати ανβ3 антагонисти с трициклена молекулна структура.
В WO 9915508-Al, WO 9830542-А1 и WO 9701540-А1 са описани дибензоциклохептани, в WO 9911626-А1 са описани дибензо[1,4]оксазепинови производни и в WO 9905107-А1 са описани бензоциклохептанови производни.
02-312-02/ПБ
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящето изобретение е да осигури нови интегрин рецепторни антагонисти с полезни свойства.
Сега е установено, че тази обект се решава чрез съединения с формула I
B-G-L I в която В, G и L имат следните значения:
L е структурен елемент с формула II • - U - Т IL в която
Т е групата СООН или радикал, който може да се хидролизира до СООН и
-U- е остатък -(Хь)а-(СЯь1Кь2)ь-> -CRl1=CRl2-, етинилен или =CRl'-, където а е 0 или 1, b е 0, 1 или 2, ф XL е CRl3 Rl4, NRl 5, кислород или сяра,
Rl', Rl2, Rl’, Rl4, са независимо един от друг водород, Т, -OH, -NRl Rl7,
-CO-NH2, халогенов радикал, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С6-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-С6-алкинил, Сз-С7-циклоалкил, -СО-1ЧН(С1-Сб-алкил), -СО-М(С1-Сб-алкил)2, или СгСд-алкокси радикал, в даден случай заместен Ci-C2алкилен-Т, С2-алкенилен-Т или С2-алкинилен-Т радикал, в даден случай заместен арил- или арилалкилов радикал или във всеки случай независимо един от друг два радикала Rl1 и Rl2 или Rl3 и Rl 4, или ако е подходящо Rl1 и Rl3 заедно означават в даден
02-312-02/ПБ случай заместена 3- до 7-членна наситена или ненаситена карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S,
Ri.5, R|6, Rl’, са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, CO-O-Ci-Сб-алкил, БОг-СгСб-алкил или СО-С1-Сб-алкилов радикал или в даден случай заместен СО-О-алкилен-арил, БОг-арил, СО-арил, БО2-алкилен-арил или СО-алкилен-арилов радикал,
G е структурен елемент с формула 1ц
в която структурният елемент G може да бъде вграден в двете ориентации и
Хо е азот или CRq1, в случай, когато структурният елемент G е свързан към структурният елемент L или В през Хо чрез проста връзка, или е въглерод в случай, когато структурният елемент G е свързан към структурният елемент L през Хо чрез двойна връзка,
YG е CO, CS, C=NRg 2 или CRg3Rg4, където
Rg1 е водород, халоген, хидроксилна група или в даден случай заместен, разклонен или неразклонен Ci-Ce-алкил или С1-С44 алкокси радикал,
02-312-02/ПБ
Ro 2 е водород, хидроксилна група, в даден случай заместен, разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкил, (Д-Сд-алкокси, С3-С7циклоалкил или -О-Сз-С7-циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен арил, -О-арил, арилалкил или -О-алкилен-арилов радикал и
Ro3, Ro4, са независимо един от друг водород или в даден случай заместен, разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил или (ф-Сд-алкокси радикал, или двата радикала Rq _ и Rq4, заедно означават цикличен ацетал -О-СН2-СН2-О- или
-О-СН2-О-, или двата радикала Rg и Rg , заедно означават в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкилов радикал,
Ro5, Ro6, Rg’, Ro8, са независимо един от друг водород, амино или хидроксилна група, HN-CO-Rg9 радикал, в даден случай заместен разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкил или Сц-Сд-алкокси радикал, или в даден случай заместен, арил или арилалкилов радикал, или във всеки случай независимо един от друг два радикала Rq5 и Rg6 или RG7 и Rg 8, заедно означават в даден случай заместена, кондензирана, • ненаситена или ароматна 3- до 6-членна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и
Rg9 е разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил или СгСд-алкокси радикал, или в даден случай заместен арил, хетарил, арилалкил или хетарилалкилов радикал,
Be структурен елемент, съдържащ най-малко един атом, който при физиологични условия може като водороден акцептор да образува водородни връзки, като дистанцията между атома, ! } акцептиращ най-малко един водород и структурния елемент G по ! ?
id
02-312-02/ПБ
най-краткия възможен път по продължение на основната верига на структурния елемент е 4 до 13 атомни връзки, и техните физиологично приемливи соли, пролекарства и енантиомерно чистите или диастереомерно чистите и тафтомерни форми.
Т в структурния елемент L означава СООН група, или радикал, който може да се хидролизира до СООН. Радикал, който може да се хидролизира до СООН означава радикал, който се превръща в СООН група след хидролиза.
Пример, който може да бъде даден за радикала Т, който може да се превърне в СООН е групата
О
в която R1 има следните значения:
a) ОМ, където М може да бъде метален катион, като алкалометален катион, напр. литий, натрий, калий, еквивалент от алкалометален катион, като калций, магнезий и барий, или приемливи за околната среда органични амониеви йони, като напр. първичен, вторичен, третичен или кватернерен СгСд-алкиламониев или амониев йон, като напр. ONa, ОК или OLi,
b) разклонен или неразклонен, в даден случай заместен с халоген Ci-Cs-алкокси радикал, като напр. метокси, етокси, пропокси,
1- метилетокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1диметилетокси, по-специално метокси, етокси, 1-метилетокси, пентокси, хексокси, хептокси, октокси, дифлуорометокси, трифлуорометокси, хлородифлуорометокси, 1-флуороетокси,
2- флуороетокси, 2,2-дифлуороетокси, 1,1,2,2-тетрафлуороетокси,
2,2,2-трифлуороетокси, 2-хлоро-1,1,2-трифлуороетокси или пентафлуороетокси, μμμμμμμμ
02-312-02/ПБ
- 9 -
c) разклонен или неразклонен, в даден случай заместен с халоген Сф-Сд-алкилтио радикал, като напр. метилтио, етилтио, пропилтио, 1-метилетилтио, бутилтио, 1-метилпропилтио,
2-метилпропилтио или 1,1-диметилетилтио радикал,
d) в даден случай заместен -О-алкилен-арилов радикал, като напр.-О-бензил,
e) R1 е също радикалът -(O)m-N(R18)(R19), в който ш е 0 или 1, R18 и R19 могат да бъдат еднакви или различни и имат следните значения:
f водород, ф разклонен или неразклонен, в даден случаи заместен:
Ci-Сб-алкилов радикал, като напр. метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропил,2-метилпропил, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-етилпропил, хексил, 1-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил,
1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-етилбутил, 2-етилбутил или 1-етил-2-метилпропил или съответните заместени радикали, за ф предпочитане метил, етил, пропил, бутил или изобутил,
Сг-Сб-алкенилов радикал, като напр. винил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, З-метил-2-бутенил, 1-метил-З-бутенил, 2-метил-З-бутенил,
З-метил-З-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-2пропенил, 1-етил-2-пропенил, 2-хексенил, 3-хексенил, 4-хексенил,
5-хексенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, З-метил-2i пентенил, 4-метил-2-пентенил, З-метил-З-пентенил, 4-метил-З- : пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, З-метил-4j ί пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диί
02-312-02/ПБ
'4 ΐ I i ] i ! 1 j метил-3-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-З-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-Збутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 1-етил-2бутенил, 1-етил-З-бутенил, 2-етил-2-бутенил, 2-етил-З-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-етил-1-метил-2-пропенил и 1-етил-2метил-2-пропенил, по-специално 2-пропенил, 2-бутенил, 3-метил2-бутенил или З-метил-2-пентенил, или съответните заместени
1 i радикали, Сг-Сб-алкинилов радикал, като напр. етинил, 2-пропинил, 2-
• I i i 4 • 1 ,.i бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-З-бутинил, 2-метил-З-бутинил, 1-метил-2бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-етил-2-пропинил, 2-хексинил, 3-хексинил, 4-хексинил, 5-хексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил2-пентинил, 1-метил-З-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-Зпентинил, 2-метил-4-пентинил, З-метил-4-пентинил, 4-метил-2пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-З-бутинил, 1,2диметил-3-бутинил, 2,2-диметил-З-бутинил, 1-етил-2-бутинил, 1-етил-З-бутинил, 2-етил-З-бутинил, и 1-етил-1-метил-2-пропинил, за предпочитане 2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-пропинил или 1-метил-2-бутинил, или съответните заместени радикали, Сз-Сз-циклоалкил, като напр. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил, циклооктил или съответните заместени радикали, или фенилов радикал, в даден случай заместен с един или повече заместители, напр. до трикратно с халоген, нитро, циано, С1-С4-алкил, С1-С4-халогеналкил, СгС4-алкокси, С1-С4-халоген-
i 1 алкокси или С1-С4-алкилтио, като напр. 2-флуорофенил, 3-хлоро-
ί ΐ 4 ‘4 фенил, 4-бромофенил, 2-метилфенил, 3-нитрофенил, 4-цианофенил, 2-трифлуорометилфенил, 3-метоксифенил, 4-трифлуороетоксифенил, 2-метилтиофенил, 2,4-дихлорофенил,-2-метокси-З-
02-312-02/ПБ метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-нитро-5-цианофенил, 2,6дифлуорофенил, или R18 и R19 заедно образуват С4-С7-алкиленова верига, затворена до пръстен, в даден случай заместена напр. с Ci-C4алкил, която може да съдържа хетероатом, избран от кислород, сяра или азот, като напр. -(СН2)4-, -(СНгЦ-, -(СН2)б-> -(СНг)7-, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)3-, -(СН2)2-О-(СН2)з-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН=СН-(СН2)з-СО-(СН2)2-СО- или -СО-(СН2)з-СО-.
Предпочитаните Т радикали са -СООН, -CO-O-Ci-Cg-алкил или Ф -СО-О-бензил.
Радикалът -U- в структурния елмент L е раздалечаваща група избрана от -(XL)a-(CRL1RL2)b-, -CRl1=CRl2-, етинилен или =CRl1В случай, когато той означава радикала =CRl1-, структурният елемент L е присъединен чрез двойна връзка към структурния елемент G.
Xl е за предпочитане радикалът CRl Rl , NRl , кислород или сяра.
Предпочитан радикал -U- е радикалът =CRl*- или -(Хь)аф (CRL 1RL2)b-> където XL е за предпочитане радикалът CRL 3 Rl4 (a = 0 или 1) или кислород (а = 1).
Особено предпочитан от радикалите -U- е радикалът -(XL)a-(CRL1RL2)b-i където Xl е за предпочитане CRl3 Rl4 (a = 1) или кислород (а = 1).
Халогеновият радикал за Rl1, Rl2, Rl3 или Rl4, в структурния елемент L е напр. F, С1, Вг или I, за предпочитане F.
Разклоненият или неразклонен, СрСб-алкилов радикал за Rl1, j Rl2, Rl3 или Rl4, в структурния елемент L е напр. метил, етил, j пропил, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметил02-312-02/ПБ пропил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-етилпропил, хексил, 1-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-етилбутил, 2-етилбутил или 1-етил-2-метилпропил, за предпочитане С1-С4-алкилов радикал, като напр. метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилетил, като особено предпочитан е метил.
Разклоненият или неразклонен С2-Сб-алкенилов радикал за Rl1, Rl 2, Rl3 или Rl4, в структурния елемент L е напр. винил, 2пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-2-бутенил,
2-метил-2-бутенил, З-метил-2-бутенил, 1-метил-З-бутенил,
2-метил-3-бутени)1, З-метил-З-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил,
1,2-диметил-2-пропенил, 1-етил-2-пропенил, 2-хексенил, 3хексенил, 4-хексенил, 5-хексенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2пентенил, З-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, З-метил-Зпентенил, 4-метил-З-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4пентенил, З-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2бутенил, 1,1-диметил-З-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3бутенил, 2,2-диметил-З-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3диметил-3-бутенил, 1-етил-2-бутенил, 1-етил-З-бутенил, 2-етил-2бутенил, 2-етил-З-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-етил-1метил-2-пропенил и 1-етил-2-метил-2-пропенил, по-специално
2-пропенил, 2-бутенил, З-метил-2-бутенил или З-метил-2пентенил.
Разклоненият или неразклонен С2-Сб-алкинилов радикал за Rl1, Rl2, Rl3 или Rl4, в структурния елемент L е напр. етинил, 2пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил,
02-312-02/ПБ
3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-З-бутинил, 2-метил-З-бутинил, 1метил-2-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-етил-2-пропинил, 2хексинил, 3-хексинил, 4-хексинил, 5-хексинил, 1-метил-2пентинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-З-пентинил, 1-метил-4пентинил, 2-метил-З-пентинил, 2-метил-4-пентинил, З-метил-4пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-З-бутинил, 2,2-диметил-Збутинил, 1-етил-2-бутинил, 1-етил-З-бутинил, 2-етил-З-бутинил, и
1- етил-1-метил-2-пропинил, за предпочитане етинил, 2-пропинил,
2- бутинил, 1-метил-2-пропинил или 1-метил-2-бутинил.
Разклоненият или неразклонен, Сз-С7-циклоалкилов радикал за Rl1, Rl2, Rl3 или Rl 4, в структурния елемент L е напр. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил.
Разклоненият или неразклонен, (Д-Сд-алкокси радикал за Rl1, Rl 2, Rl3 или Rl4, в структурния елемент L е напр. метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси или 1,1-диметилетокси.
Радикалите -СО-МН(СгСб-алкил) и -СО-К(С1-Сб-алкил)2, са съответно вторични или третични амиди и са изградени от амидната част и подходящия Ci-Сб-алкилов радикал, както е описано по-горе за RL‘, Rl2, Rl3 или Rl4.
Радикалите Rl1, Rl2, Rl3 или Rl4 могат да бъдат още: С1-С2-алкилен-Т, като напр. метилен-Т или етилен-Т, С2-алкенилен-Т, като напр. етенилен-Т или Сг-алкинилен-Т, като напр. етинилен-Т, арилов радикал, като напр. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, или арилалкилов радикал, като напр. бензил или фенетил,
02-312-02/ПБ като е възможно радикалите да бъдат заместени, когато това е подходящо.
Възможно е също във всеки случай независимо един от друг два радикала Rl1 и Rl2 или Rl3 и Rl4, или ако е подходящо Rl1 и Rl3 заедно да означават в даден случай заместена 3- до 7-членна наситена или ненаситена карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S
Всички радикали за Rl , Rl , Rl или RL могат в даден случай да бъдат заместени. Ако заместителите не са дефинирани, независимо един от друг до 5 заместителя са подходящи за ради1 Ο Ί А калите Rl , Rl , Rl или Rl , както и за всички други заместени радикали в следващото изложение, които заместители са избрани напр. от следните групи:
нитро, амино, хидрокси, циано, карбокси, -О-СНг-СООН, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил, като напр. метил, трифлуорометил, пентафлуороетил или флуорометил, -СО-О-С1-С4-алкил, Сз-Сб-циклоалкил, Ci-C4алкокси, С1-С4-алкилтио, -ПН-СО-О-С1-С4-алкил, -О-СН2-СООС1-С4-алкил, -NH-CO-Ci-CU-алкил, -СО-МН-СгСд-алкил, -NH-SO2С1-С4-алкил, -БОг-ЬШ-СгСд-алкил, -М(С1-С4-алкил)2, -NH-C]-C4алкил или -8О2-С1-С4-алкилов радикал, като напр. -SO2-CF3, в даден случай заместен -NH-СО-арил, -CO-NH-арил, -NH-CO-Oарил, -NH-СО-О-алкилен-арил, -NH-SCh-apnn, -SCh-NH-apnn, -CO-NH-бензил, -МН-БОг-бензил или -БОг-ЛН-бензилов радикал, в даден случай заместен -S€>2-NR2R3 или -CO-NR2R3 радикал, като радикалите R2 и R3 могат независимо един от друг да имат значението на Rl5, или двата R2 и R3 радикала заедно образуват 3до 6-членна, в даден случай заместена наситена или ненаситена или ароматна хетероциклена система, която освен пръстенния азот
02-312-02/ПБ
- 15 може да съдържа до три други различни или едйакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и в даден случай два радикала, които са заместители в тази хетероциклена система, заедно образуват кондензирана или наситена, ненаситена, или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрано от Ο, N, S, и пръстенът може в даден случай да бъде заместен, или друг, в даден случай заместен пръстен, може да бъде кондензиран към този пръстен.
Доколкото не е посочено нещо друго, два заместителя свързани във всеки един край, заместващи хетарилните радикали посочени в описанието, могат да образуват кондензирана 5- до 7членна ненаситена или ароматна карбоциклена система.
Предпочитани Rl1, Rl2, Rl3 или Rl4 радикали са независимо един от друг водород, халоген, разклонен или неразклонен в даден случай заместен С/Сд-алкил, С^Сд-алкокси или Сз-С7-циклоалкилов радикал, или радикалът -NRl 6Rl7·
Особено предпочитани Rl1, Rl2, Rl3 или Rl 4 радикали са независимо един от друг водород, флуор, или разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сд-алкил, за предпочитане метил.
Rl5, Rl6 и Rl7 радикалите в структурния елемент L са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен:
С]-Сб-алкилов радикал, напр. както е описано по-горе за Rl1, Сз-С7-циклоалкилов радикал, напр. както е описано по-горе за Rl1,
CO-O-Ci-Сб-алкил, -вОг-СрСб-алкил или СО-С1-Сб-алкилов радикал, който е съставен от групата СО-О, SO2 или CO и напр. Ci-Сб-алкилов радикал, както е описано по-горе за Rl1,
02-312-02/ПБ или в даден случай заместен СО-О-алкилен-арил, 8Ог-арил, БОг-алкилен-арил или СО-алкилен-арилов радикал, който е съставен от групата СО-О, SO2 или CO и напр. от арилов или арилалкилов радикали, както е описано по-горе за Rl1.
Предпочитани радикали Rl6 в структурния елемент L са водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен СгСд-алкил, СО-О-СгСд-алкил, СО-С1-С4-алкил или SO2-C1-C4алкилов радикал или в даден случай заместен СО-О-бензил, БОг-арил, БОг-алкилен-арил или СО-арилов радикал.
Предпочитани радикали RL 7 в структурния елемент L са водород или разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкилов радикал.
Предпочитаните структурни елементи L са съставени от предпочитаните радикали на структурния елемент.
Особено предпочитани структурни елементи L са съставени от особено предпочитаните радикали на структурния елемент.
G е структурен елемент с формула Ig
като е възможно структурният елемент G да бъде вграден в двете ориентации. Случаят, когато Хц е свързан с двойна връзка към съседния структурен елемент се отнася само до ориентацията, в която структурният елемент G е свързан през Хо чрез двойна връзка към структурния елемент L. В случай на проста връзка, структурният елемент G може да се вгради в двете ориентации.
02-312-02/ПБ
В случай когато структурният елемент G е свързан към структурния елемент L или В, през Хс чрез проста връзка, Хо е азот или CRq1.
В случай когато структурният елемент G е свързан към структурния елемент L през Xq чрез двойна връзка, Xg е въглерод.
Υθ в структурния елемент G е CO, CS, C=NRq2 или CRg3Rg4» ΊΑ за предпочитане CO, C=NRq или CRg Rg · j Rg2 в структурния елемент G е водород, халоген, като напр.
j
I хлор, флуор, бром или йод, хидроксилна група или в даден случай i
заместен, разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкил, за предпочи) тане С^Сд-алкил, или С1-С4-алкокси радикал, напр. както е
I .
| описано по-горе във всеки един от случаите за Rl1.
ΐ Особено предпочитани Rg1 радикали са водород, метокси или ] етокси.
| Rg1 в структурния елемент G е водород, хидроксилна група, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил,
С1-С4-алкокси или Сз-С7-циклоалкилов радикал, напр. както е описано по-горе за Rl1, в даден случай заместен -О-Сз-С7-циклоалкилов радикал, ф който е съставен от етерна група и напр. от Сз-С7-циклоалкилов радикал, както е описано по-горе за Rl , в даден случай заместен арилов или арилалкилов радикал, напр. както е описано по-горе във всеки един случай за Rl1, или в даден случай заместен -О-арил или -О-алкилен-арилов радикал, който е изграден от -О- група и напр. арилов или арил4 алкилов радикал, както е описано по-горе за Rl1.
j Разклонените или неразклонени, в даден случай заместени | Cj-Сб-алкилови, Сг-Сб-алкенилови, Сг-Сб-алкинилови или С1-С4| алкокси радикали за Rq3 или Rq4, в структурния елемент G,
02-312-02/ПБ означават независимо един от друг напр. съответните радикали, както са описани по-горе във всеки един от случаите за Rl1.
Възможно е също два от радикалите Rq3 и Rq4 заедно да образуват цикличен ацетал, като напр. -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-О-.
Друга възможност за двата радикала Rq и Rq е заедно да образуват в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкилов радикал.
Предпочитани Rq3 или Rq4 радикали независимо един от друг са водород, С1-С4-алкил или СгСд-алкокси.
Разклонените или неразклонени, в даден случай заместени Ci-Сб-алкилови или СгСд-алкокси радикали и в даден случай заместените арил или арилалкилови радикали за Rq5, Rg6, Rg7 или Rq8, в структурния елемент G, означават независимо един от друг напр. съответните радикали, както са описани по-горе за Rl1.
Възможно е също във всеки от случаите два от радикалите Rg5 и Rg 6 или Rq7 и Rq8 заедно независимо един от друг да образуват в даден случай заместена, кондензирана, ненаситена или ароматна 3- до 6-члененна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатоми, избрани от Ο, N, S.
Предпочитани значения на радикалите Rq5, Rg6, Rg7 или Rq8 са независимо един от друг водород или в даден случай заместен арилов радикал, за предпочитане фенил или арилалкилови радикали, за предпочитане бензил и във всеки случай, когато два от радикалите Rq5 и Rq6 или Rq7 и Rg8 заедно образуват в даден случай заместена, кондензирана, ненаситена или ароматна 3- до 6члененна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от О, N, S.
J
02-312-02/ПБ
Особено предпочитани значения на радикалите Rq5, Kg6, Rg7 или Rg8 са тези, в които два от радикалите RG5 и RG6 или Rg7 и Rg 8 заедно независимо един от друг образуват в даден случай заместена, кондензирана, ненаситена или ароматна 3- до 6члененна карбоциклена или хетероциклена система, избрана от радикалите с две места за присъединяване със следните структурни формули:
Разклонените или неразклонени, в даден случай заместени Ci-Сб-алкилови или СД-Сд-алкокси радикали и в даден случай заместените арил или арилалкилови радикали за Rq9 имат значения напр. на съответните радикали, както са описани по-горе за Rl1.
Хетариловите радикали за значенията на Rg9 са напр. радикали като 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-фурил, 3-фурил, 2пиролил, 3-пиролил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-тиазолил, 4-тиазолил,
5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 6-пиримидил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил,
2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиридазинил, 4пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 3-изоксазолил, 4изоксазолил, 5-изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил или триазинил.
Заместени хетарилови радикали за значенията на Rg9, както са описани по-горе, обхващат крайни заместени хетарилови радикали, също кондензирани производни на посочените по-горе хетарилови радикали, като напр. индазол, индол, бензотиофен,
02-312-02/ПБ бензофуран, индолин, бензимидазол, бензотиазол, бензоксазол, хинолин или изохинолинови радикали.
Хетариловите радикали за значенията на Rq9, са радикали, съставени напр. от Ci-Сб-алкилови радикали, както са описани погоре и от хетарилови радикали, както са описани по-горе, като напр. за предпочитане радикалите -СН2-2-пиридил, -СНг-З-пиридил, -СН2-4-пиридил, -СНг-2-тиенил, -СНг-З-тиенил, -СН2-2тиазолил, -СНг-4-тиазолил, -СН2-5-тиазолил, -СН2-СН2-2-пиридил, -СНг-СНг-З-пиридил, -СН2-СН2-4-пиридил, -СН2-СН2-2-тиенил, -СНг-СНг-З-тиенил, -СН2-СН2-2-тиазолил, -СН2-СН2-4-тиазолил или -СН2-СН2-5-тиазолил.
Предпочитаните структурни елементи G са съставени от предпочитаните радикали на структурния елемент.
Особено предпочитани структурни елементи G са съставени от особено предпочитаните радикали на структурния елемент.
Структурният елемент В е такъв, че съдържа най-малко един атом, който при физиологични условия може като водороден акцептор да образува водородни връзки, като дистанцията между атома, акцептиращ най-малко един водороден атом и структурния елемент G по най-краткия възможен път по продължение на основната верига на структурния елемент е от 4 до 13 атомни връзки. Видът на структурата на основната верига на структурния елемент В може да варира в широки граници.
Примери за подходящи атоми, които при физиологични условия могат като водороден акцептор да образуват водородни връзки са атоми със свойства на люисови бази, като напр. хетероатомите азот, кислород или сяра.
Понятието физиологични условия означава преобладаващата стойност на pH на мястото в организма, където взаимодействат
02-312-02/ПБ лигандите с рецепторите. В настоящия случай подходящи физиологични условия са тези, при които pH е напр. от 5 до 9.
При едно предпочитано изпълнение на изобретението структурният елемент В представлява структурен елемент с формула 1в
А-Е 1в в която А и Е имат следните значения:
А е структурен елемент, избран от групата:
5- до 7-членен моноциклен наситен, ненаситен или ароматен пръстен с 0 до 4 хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, като е възможно във всеки от случаите независимо от другите, когато е подходящо наличният в пръстена азот или всички въглеродни атомй да бъдат заместени, при условие, че най-малко един хетероатом, избран от групата на Ο, N или S е наличен в структурния елемент А,
ИЛИ
9- до 14-членен полициклен наситен, ненаситен или ароматен пръстен с до 6 хетероатома, избрани от групата на Ν, О или S, като е възможно във всеки от случаите независимо от другите, когато е подходящо наличният в пръстена азот или въглеродни атоми да бъдат заместени, при условие, един хетероатом, избран от групата на Ν, О или S е структурния елемент А, всички че най-малко наличен в
в която
Za1 е кислород, сяра или в даден случай заместен азот и
02-312-02/ПБ :
- 22 ZA 2 е в даден случай заместен азот, кислород или сяра, и
Е е раздалечаващ структурен елемент, който свързва ковалентно структурния елемент А към структурния елемент G, като броят на атомните връзки по най-краткия възможен път по продължение на основната верига на структурния елемент Е е от 4 до 12.
При едно предпочитано изпълнение, структурният елемент А е елемент, избран от групата на структурните елементи с формули 1а1 ДО 1а18,
02-312-02/ПБ
- 23 в които т, р, q са независимо един от друг 1, 2 или 3,
Ra1 и Ra 2 са независими един от друг и означават водород, циано, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил или CO-Ci-Сб-алкилов радикал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил, хетарилалкил или С3-С7циклоалкилов радикал, или радикалите CO-O-RA 14, O-RA14, S-RA14, NRa15Ra16, CO-NRa15Ra16 или SO2-NRa15Ra16 или двата радикала Ra и Ra заедно са кондензирани до образуване на в даден случай заместена 5- или 6-членна ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S,
Ra13 и Ra 13* са независими един от друг и означават водород, циано, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил, С3-С7-циклоалкилов радикал, или радикалите CO-O-RA 14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16, или CO-NRa15Ra16, където
Ra 14 е водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, алкилен-СрСд-алкокси, Сг-Сб-алкенил, СгСб-алкинил или алкилен-циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен С3-С7-циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил, или < хетарилалкилов радикал, р 15 -р 16 i КА , КА | са независимо един от друг водород, разклонен или 'i
I неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, СО-С1-Сб-
I j алкил, БОг-СрСб-алкил, СОО-СрСб-алкил, арилалкил, СОО02-312-02/ПБ
- 24 алкилен-арил, 8О2-алкилен-арил или хетарилалкилов радикал, или в даден случай заместен С3-С7-циклоалкил, арил, СО-арил, БОг-арил, хетарил или СО-хетарилов радикал,
R*3 и Ra 4 са независимо един от друг водород, -(CH2)„-(Xa)j-Ra12 или двата радикала заедно образуват в даден случай заместена 3- до 8членна наситена, ненаситена или ароматна N-хетероциклена система, която може да съдържа допълнително два други еднакви или различни хетероатома, избрани, от групата на Ο, N или S, като е възможно пръстенът в даден случай да бъде заместен, или към него да бъде кондензиран друг, в даден случай заместен, наситен, ненаситен или ароматен пръстен, където η може да означава 0, 1, 2 или 3, j може да означава 0 или 1,
ХА може да означава -SO2-, -S-, -Ο-, -СО-, -О-СО-, -СО-О-, -CO-N(Ra 12)-, -N(Ra12)-CO-, -N(Ra12)-SO2- или -SO2-N(RA 12)- и
Ra12 може да означава водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен СрСб-алкил, С1-С4-алкокси, -О-алкиленарил или -О-арилов радикал, амино радикал, който е първичен или когато е подходящо е вторично или третично-заместен, в даден случай СрСд-алкил- или арил-заместен С2-Сб-алкинил или С2-Сбалкенил или 3- до 6-членна наситена или ненаситена хетероциклена система, която е заместена с до три еднакви или различни радикала и която може да съдържа допълнително до три еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, С3-С7-циклоалкил, арил или хетарил, като е възможно два от радикалите заедно да образуват кондензирана, наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа допълнително до три еднакви или различни
02-312-02/ПБ
хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, и пръстенът в даден случай да бъде заместен, или към него да бъде кондензиран друг, в даден случай заместен, наситен, ненаситен или ароматен пръстен,
Ra5 е разклонен или неразклонен, в даден случай заместен СрСб-алкил, арилалкил, Сз-С7-циклоалкил или С1-Сб-алкил-Сз-С7циклоалкилов радикал, или един в даден случай заместен арилов радикал, р 6 р 6*
Ка , Ка са водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил, СО-О-С1-С4-алкил, арилалкил, СО-Оалкилен-арил, СО-О-алил, СО-С1-С4-алкил, СО-алкилен-арил, Сз-С7-циклоалкил, или -СО-алилов радикал или двата радикала RA 6 и RA6* в структурния елемент 1А7 заедно образуват в даден случай заместена наеитена, ненаситена или ароматна хетероциклена система, която може да съдържа освен азота на пръстена допълнително до два други еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S,
Ra7 е водород, хидрокси, циано, -CONH2, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, Сз-С7-циклоалкил или -О-СО-С]-С4-алкил, или в даден случай заместен арилалкил, -О-алкилен-арил, -О-СО-арил, -О-СОалкилен-арил или -О-СО-алилов радикал, или двата радикала RA 6 и Ra7 заедно образуват в даден случай заместена ненаситена или ароматна хетероциклена система, която може да съдържа освен азота на пръстена допълнително до два други еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S,
Ra8 е водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил, СО-С1-С4-алкил, БОг-СгСЦ-алкил или
02-312-02/ПБ
СОО-СгСд-алкилов радикал, или в даден случай заместен арил, СО-арил, БОг-арил, СО-О-арил, СО-алкилен-арил, БОг-алкиленарил, СО-О-алкилен-арил или алкилен-арилов радикал,
Ra’ и Ra10 са независими един от друг и означават водород, циано, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкилов радикал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил, Сз-С7-циклоалкилов радикал, или радикалите CO-O-Ra14, O-Ra14, S-Ra 14, NRa15Ra16 или CO-NRa 15Ra 16, или двата Ra9 и Ra10 радикала в структурния елемент с формула 1а14 заедно образуват в даден случай заместена 5- до 7-членна наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, и в даден случай е заместена с до три еднакви или различни радикали,
Ra11 е водород, циано, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С]-Сб-алкилов радикал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил, Сз-С7-циклоалкилов радикал, или радикалите CO-O-Ra14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16 или CO-NRa15Ra16 радикал,
Ra17 участва в структурния елемент с формула 1а16, като двата радикала Ra9 и Ra17 заедно образуват в даден случай заместена 5- до 7-членна наситена, ненаситена или ароматна хетероциклена система, която може освен азотния атом на пръстена да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от Ο, N или S, и в даден случай е заместена с до три еднакви или различни радикали,
02-312-02/ПБ у2 73 у4 са независимо един от друг азот, С-Н, С-халоген или разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С-С1-С4алкилов радикал или С-СрСд-алкокси радикал,
Z5 е NRa8, кислород или сяра.
9
Понятието халоген за заместителите Ra или Ra в структурните елементи с формули ΙΑ , Ια , 1а или 1а , независимо един от друг, означава флуор, хлор, бром или йод.
Разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сбалкилов радикал за Ra1 или RA 2 независимо един от друг, има значенията напр. на съответните радикали, описани по-горе за Rl1, за предпочитане е метил или трифлуорометил.
Разклонен или неразклонен, в даден случай заместен СОCi-Сб-алкилов радикал за заместителите Ra1 или Ra2 в структурните елементи с формули Ц1 , 1а2 , 1а3 или Ц17, независимо един от друг, е съставен напр. от групата CO и разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкилов радикал, както е описан за заместителите Ra1 или Ra2 по-горе.
Понятието в даден случай заместен арил, арилалкил или Сз-Сз-циклоалкилов радикал за заместителите Ra1 или Ra2 независимо един от друг, обхваща напр. съответните радикали, описани по-горе за Rl1.
Понятието в даден случай заместен хетарил или алкилхетарилов радикал за заместителите Ra1 или Ra2 в структурните елементи с формули Ц1 , 1а2 , 1а3 или 1а17 , независимо един от друг, означава напр. съответните радикали, описани по-горе за
В даден случай заместените радикали CO-O-Ra14, O-Ra14,
S-Ra 14, NRa15Ra16, CO-NRa15Ra16 или SO2-NRa15Ra16 за заместителите RA’ или Ra2 са съставени напр. от групата СО-О,
02-312-02/ПБ
0, S, Ν, CO-N или SO2-N и радикалите Ra14, Ra15 и Ra16, които са описано подробно по-долу.
Възможно е също двата радикала Ra и Ra заедно да бъдат кондензирани, до образуване на в даден случай заместена 5- или 6членна ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S.
са независими един от друг и означават водород, циано, халоген, като напр. флуор, хлор, бром или йод, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сбалкилов радикал, както е определен по-горе, напр. за Ra1 или Ra2, за предпочитане метил или трифлуорометил, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил или С3-С7циклоалкилов радикал или CO-O-Ra14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16, или CO-NRa15Ra16 радикал, както е описано за всеки от Ra1 или Ra 2 по-горе.
Разклоненият или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкилов, Сз-С7-циклоалкилов, Сг-Сб-алкенилов или Сг-Сбалкинилов радикал за Ra14, в структурния елемент А, означава напр. съответните радикали, които са описани по-горе за Rl1.
Разклоненият или неразклонен, в даден случай заместен алкилен-циклоалкилов радикал или алкилен-С1-С4-алкокси радикал за Ra14, в структурния елемент А, означава напр. радикал, който е съставен от разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкилов радикал, както е описано по-горе за Rl1 и в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкилов или С1-С4-алкокси радикал.
В даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил или * алкилхетарил радикал за Ra14, в структурния елемент А, означава
02-312-02/ПБ
- 29 напр. съответните радикали, както са описани по-горе за Ra1 или Ra2·
В даден случай заместен разклонен или неразклонен Ci-Сбалкилов или арилалкилов радикал, или в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкил, арил, хетарил или хетарилалкил радикал за Ra 15 или Ra16, независимо един от друг включва напр. съответните радикали, описани по-горе за Ra14·
Подходящите разклонени или неразклонени, в даден случай заместени СО-С1-С6-алкил, -БОг-СгСб-алкил, -СОО-С1-Сб-алкил, -СОО-алкилен-арил или -БОг-алкилен-арилов радикали, или в даден случай заместени СО-арил, -БОг-арил или СО-хетарилови радикали за заместителите Ra1 или RA 2 независимо един от друг, са съставени напр. от групите -CO-, -SO2-, -СОО- и съответния разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкилов радикал или арилалкилов радикал, както са описани по-горе, или съответните в даден случай заместени арилови или хетарилови радикали.
Подходящи значения на радикала - (CH2)n - (Xa)j - Ra12 за заместителите Ra или Ra независимо един от друг, са радикалите изградени съответно от групите - (СНг)п -, (XA)j и RA 12 · В този случай η може да бъде числото 0, 1, 2 или 3 и j може да бъде 0 или 1.
Ха е двойно свързващ се радикал, избран от групата на -SO2-,
-S-, -0-, -СО-, -О-СО-, -СО-О-, -CO-N(Ra 12)-, -N(Ra 12)-CO-,
-N(Ra12)-SO2- и -SO2-N(Ra12)-.
[j Ra 12 е водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Ce- j алкилов или Cj-Сб-алкокси радикал, както е описан по-горе за Rl , %
* в даден случай заместен -О-алкилен-арил или -О-арилов
I j радикал, където арилалкил- и ариловите радикали имат напр.
i
02-312-02/ПБ
i t Ί i
значенията, посочени по-горе за Rl1 и могат в даден случай да бъдат заместени, аминорадикал, който е първичен, а когато е подходящо вторичен или третичен, като напр. -NH2, -ЬШ(С1-Сб-алкил) или -МН(С1-Сб-алкил)2, или в случай на краен, еднократно свързан Ra12 радикал, той може да бъде напр. съответен цикличен амин, като напр. N-пиролидинил, N-пиперидинил, N-хексахидроазепинил, N-морфолинил или N-пиперазинил, и в случай когато хетероцикълът има свободен аминопротон, като напр. Nпиперазинил, свободният аминопротон може да бъде заменен чрез обичайните аминозащитни групи, като напр. метил, бензил, Вос (трет. бутоксикарбонил), Z (бензилоксикарбонил), тозил, -БО2-С1-С4-алкил, -БО2-фенил или -БО2-бензил,
С2-Сб-алкинил или С2-Сб-алкенилов радикал, както е описан по-горе напр. за Rl1, в даден случай заместен с С1-С4-алкил или арил, или 3- до 6-членна наситена или ненаситена хетероциклена система, която може да бъде заместена с до три еднакви или различни радикали и която може да съдържа допълнително до три еднакви или различни хетероатома, избрани от Ο, N или S, като напр. радикалите 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-фурил,
3- фурил, 2-пиролил, 3-пиролил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-тиазолил,
4- тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил,
2- пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 6-пиримидил,
3- пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил или триазинил.
02-312-02/ПБ
Различни радикали могат да образуват кондензирана система, както е описано по-горе.
Сз-С7-циклоалкил, арил или хетарилов радикал, както е описано по-горе напр. за Ra13, като е възможно два радикала заедно да бъдат кондензирани до получаване на наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и пръстенът може в даден случай да бъде заместен, или към него може да бъде кондензиран друг в даден случай заместен, наситен, ненаситен или ароматен пръстен,
Ra3, Ra4 могат също заедно да образуват 3- до 8-членна наситена, ненаситена или ароматна N-хетероциклена система, която може допълнетилно да съдържа два други еднакви или различни хетероатома от групата Ο, N или S, и е възможно пръстенът в даден случай да бъде заместен, или към него може да бъде кондензиран друг в даден случай заместен, наситен, ненаситен или ароматен пръстен,
Ra 5 е разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, арилалкил или Сз-С7-циклоалкил, както е описано погоре напр. за Rl1, или означава С1-Сб-алкил-Сз-С7-циклоалкилов радикал, който е съставен от съответните радикали, описани погоре.
Ra6 и Ra6* са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен в даден случай заместен С1-С4-алкилилов радикал, като напр. в даден случай заместен метил, етил, пропил,
1-метилетил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1диметилетил,
-СО-О-СгСд-алкил или -СО-СгСд-алкилов радикал, като напр. радикалите, съставени от групата -СО-О- или -CO- и С1-С4алкилови радикали, описани по-горе,
02-312-02/ПБ арилалкилов радикал, както е описан по-горе за Rl1, -СО-О-алкилен-арил или -СО-алкилен-арилов радикал, като напр. радикалите, съставени от групата -СО-О- или -CO- и арилалкилови радикали, описани по-горе,
-СО-О-алил или -СО-алилов радикал, или Сз-С7-циклоалкилов радикал, както е описан по-горе напр. за Rl1.
Възможно е също двата радикала Ra6 и Ra6* в структурия елемент 1А 7 заедно да образуват в даден случай заместена наситена, ненаситена или ароматна хетероциклена система, която освен азота на пръстена може да съдържа до два други различни или еднакви хетероатома от групата на Ο, N, S.
Ra 7 е водород, хидрокси, циано, -CONH2, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил, както е описано по-горе напр. за Ra6, С1-С4-алкокси, арилалкил или С3-С7 циклоалкил, напр. както е описан по-горе за Rl1, или означава разклонен или неразклонен в даден случай заместен -О-СО-С1-С4алкилов радикал, който е съставен от групата -О-СО- и напр. от гореспоменатите С1-С4-алкилови радикали, или е в даден случай заместен -О-алкилен-арил, -О-СО-арил, -О-СО-алкилен-арил или -О-СО-алилов радикал, който е изграден от групите -О- или -О-СО- и напр. съответните радикали, описани по-горе за Rl1.
Възможно е също двата радикала Ra6 и Ra 7 заедно да образуват в даден случай заместена ненаситена или ароматна хетероциклена система, която освен азота на пръстена може да съдържа до два други различни или еднакви хетероатома от групата на Ο, N, S.
Разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4алкилов радикал или в даден случай заместен арил или арилалкилов радикал за Ra8 в структурия елемент А означава напр.
СМКШМММвйМшмшм»ммМ1ймм««11№«мм>ат1ШйШ|1ШШММ1м<мв*шмМ|Мшм
02-312-02/ПБ
- 33 съответните радикали, описани по-горе за Ra15, където СО-С1-С4алкил, 8С>2-С1-С4-алкил, СО-О-С1-С4-алкил, СО-арил, БОг-арил, СО-О-арил, СО-алкилен-арил, БОг-алкилен-арил или СО-Оалкилен-арилови радикали са съставени по аналогия с другите съставни радикали от CO, SO2 или СОО и напр. съответните С1-С4алкил, арил или арилалкилови радикали, описани по-горе за Ra15, и тези радикали в даден случай могат да бъдат заместени.
Халоген за заместителите Ra9 или Ra 10 , независимо един от друг, означава флуор, хлор, бром или йод.
Разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С{-СбФ алкилов радикал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил или Сз-С7-циклоалкилов радикал, във всеки един от случаите, за заместителите Ra9 или Ra 10 независимо един от друг, означава напр. съответните радикали, описани по-горе за Ra14, за предпочитане метил или трифлуорометил.
Радикалите CO-O-Ra14, O-Ra 14, S-Ra14, NRa15Ra16, или СОNRa15Ra16, за заместителите Ra9 или Ra10 са независими един от друг и имат значенията на съответните радикали, посочени по-горе за Ra13.
ф Възможно е също двата радикала Ra9 и Ra 10 заедно в структурния елемент Ц14 да образуват 5- до 7-членна наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S и в даден случай е заместена с до три еднакви или различни радикала.
Заместителите в този случай са по-специално халоген, циано, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил] ов радикал, като напр. метил или трифлуорометил и радикалите ОI
Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16, CO-NRa15Ra16, или -((R a8)HN)C=N-Ra7.
02-312-02/ПБ
- 34 Халоген за заместителя Ra11 означава флуор, хлор, бром или йод.
Разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Ceалкилов радикал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил или Сз-С7-циклоалкилов радикал или CO-O-Ra14, O-Ra14, ’ S-Ra14, NRa15Ra16, или CO-NRa15Ra16> за заместителя RAH означава напр. съответните радикали, описани по-горе за RA 9.
Възможно е също двата радикала Ra9 и Ra17 заедно в структурния елемент 1А16 да образуват 5- до 7-членна наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа освен азотния атом на пръстена до три еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S и в даден случай е заместена с до три еднакви или различни радикала.
Z1, Z2, Z3, Z4 са независимо един от друг азот, С-Н, С-халоген, като напр. C-F, С-С1, С-Br или С-Ι или разклонен или неразклонен в даден случайзаместен С-СгСд-алкилов радикал, който е съставен от въглероден радикал и напр. СгСд-алкилов радикал, описан по-горе за Ra6, или разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С-СрСд-алкокси радикал, който е съставен от въглероден радикал и напр. СгСд-алкокси радикал, описан погоре за Ra7.
Z5 е кислород, сяра или NRa8 радикал.
Предпочитани структурни елементи А са съставени от предпочитаните радикали и структурни елементи.
Особено предпочитаните структурни елементи А са съставени от специално предпочитаните радикали и структурни елементи.
При едно предпочитано изпълнение, раздалечителният структурен елемент Е означава структурен елемент, съдържащ
02-312-02/ПБ разклонен или неразклонен, в даден случай заместен и съдържащ хетероатом алифатен С2-Сзо-въглеводороден радикал и/или 4- до 20-членен, в даден случай заместен и съдържащ хетероатом | алифатен или ароматен моно- или полициклен въглеводороден j радикал.
; При едно особено предпочитано изпълнение, раздалечиi ( телният структурен елемент Е е съставен от две до четири j частични структурни елементи, избрани от групата на Е1 и Е2, ; като частичният структурен елемент е свързан във всяка последователност и Е1 и Е2 имат следните значения:
; · Е1 е частичен структурен елемент с формула ΙΕι
-(XE)i-(CH2)c-CRE1RE2-(CH2)d-(YE)i - Iei и
Е2 е частичен структурен елемент с формула 1Е2
-(NRE 3)e-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-(NRE8)h- 1Е2 където с, d, f, g са независимо един от друг 0, 1 или 2, е, h, I, k, 1, са независимо един от друг 0 или 1,
Хе, Qe са независимо един от друг радикалите CO, CO-NRE 9, S,
SO, SO2, SO2NRe 9, CS, CS-NRe9, CS-O, CO-O, O-CO, O, етинил, CRe10-O-CReh, CRe^Re11, C(=CRe,0REh), CRe10=CReh, CRe10(ORe12)-CRe11, CRe^-CRe''(ORe12) или един в даден случай заместен 4- до 11-членен моно- или полициклен алифатен или
02-312-02/ПБ
- 36 ароматен въглеводород, който може да съдържа до 6 двойни връзки и до 6 хетероатома, избрани от Ν, О, S,
YE е -CO-, -NRE 9-CO-> -SO-, -SO2-> -NRE9-SO2-, -CS-, -NRE 9-CS, -O-CS- или -O-CO-,
D^p2p4p5p6p7
KE , К-Е , КЕ , КЕ , КЕ , КЕ са независимо един от друг водород, халоген, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен СрСбалкил, СгСд-алкокси, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил или алкиленциклоалкилов радикал, -(CH2)W-RE 13 радикал, в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил, хетарилалкил, • О-арил или О-алкилен-арилов радикал, или независимо един от друг във всеки случай два радикала Re1 и Re2 или RE4 и RE5 или Re6 и RE 7 заедно образуват 3- до 7-членна, в даден случай заместена, наситена или ненаситена карбоциклена система, където we 0, 1, 2, 3 или 4, р 3 р 8 р 9
КЕ , КЕ , КЕ са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, СО-С1-Сбалкил, CO-O-Ci-Сб-алкил или 8О2-С1-Сб-алкилов радикал или в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкил, СО-О-алкилен-арил, СО-алкилен-арил, СО-арил, 8О2-арил, СО-хетарил или SO2алкилен-арилов радикал, р 10 р 11 кЕ , кЕ са независимо един от друг водород, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкокси, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил или алкиленциклоалкилов радикал, или в даден случай заместен С3-С7.1 s циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил или хетарилалкилрадикал, ·
I
02-312-02/ПБ
Re12 е водород, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Cj-Сб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил или алкиленциклоалкилов радикал, или в даден случай заместен С3-С7циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил или хетарилалкилрадикал,
Re13
е водород, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкокси, арилалкил, -О-алкилен-арил или -О-арилов радикал, първичен аминорадикал, а когато е подходящо заместване вторичен или третичен аминорадикал, в даден случай заместени с С1-С4-алкилов или арилов остатък Сг-Св-алкинилов или Сг-Сб-алкенилов радикал, С5-С12-бициклоалкил или Сб-С18-трициклоалкилов радикал или
3- до 6-членна, наситена или ненаситена хетероциклена система, която е заместена с до три еднакви или различни радикали, и която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от Ο, N, S,
Сз-С7-циклоалкилов, арилов или хетарилов радикал, като е възможно два радикала заедно да бъдат кондензирани до наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и пръстенът може в даден случай да бъде заместен, или друг в даден случай заместен наситен или ненаситен или ароматен пръстен може да бъде кондензиран към към него.
При едно още по-предпочитано изпълнение, използваният раздалечителен структурен елемент Е има формула Ieie2
- Е2 - Ej Ieie2
02-312-02/ПБ ' - 38 Qe и Хе независимо един от други са в даден случай заместен
4- до 11 -членен моно- или полициклен алифатен или ароматен въглеводород, който може да съдържа до 6 двойни връзки и до 6 хетероатома, избрани от Ν, О, S, за предпочитане в даден случай заместен арил, като напр. в даден случай заместен фенил или нафтил, в даден случай заместен хетарил, като напр. радикалите
и техни заместени производни, или радикали с формули 1е 1
02-312-02/ПБ като е възможно радикалите да бъдат включени и в двете ориентации.
Z6 и Z7 са независимо един от друг СН или азот.
Z8 е кислород, сяра или NH.
Z9 е кислород, сяра или NRe16.
г и t са независимо един от друг 0, 1, 2 или 3. s и и са независимо един от друг 0, 1 или 2.
η 14 η 15 •Ke > К-Е .1 са независимо един от друг водород, нитро, амино, циано, карбокси, хидрокси група, халоген, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, СгСд-алкокси, С2-С6-алкенил, Сг-Сб-алкинил или алкилен-циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил или хетарилалкилов радикал, както са описани по-горе във всеки от случаите, р 16 Ке е водород, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, СрСб-алкоксиалкил, С3-С12алкинил, CO-Ci-Сб-алкил, CO-O-Ci-Сб-алкил или БОг-СрСб-алкил, или в даден случай заместен С3-С7-циклоалкил, арил, арилалкил, СО-О-алкилен-арил, СО-алкилен-арил, СО-арил, БОг-арил, хетарил, СО-хетарил или 8О2-алкилен-арилов радикал, за предпочитане водород или разклонен или неразклонен заместен Cj-Сб-алкилов радикал.
Предпочитани радикали за Qe са радикалите CO, CO-NRe9, S, SO, SO2, SO2NRe9, CS, CS-NRe9, CS-O, CO-O, O-CO, O, етинил, CRe10-O-CReH, CRe10ReH, C^CRe^Re11), CRe10=CReH, CRE10-(ORE12)-CREn, CRe10-CReH-(ORe12), заместен арил или хетарил, както са писани по-горе, или радикалите с формули Ie1 до 1Е И.
02-312-02/ПБ
Особено предпочитани радикали за Qe са радикалите CO, CO-NRe9, S, SO, SO2, SO2NRe9, CS, CS-NRe9, cs-o, co-o, o-co, O, етинил, CRe10-O-CReH, CRe^Re11, C^CRe^Re11), CRe^CRe11, CRe10-(ORe12)-CReH, CRE10-CREn-(ORE12), заместен арил или хетарил, както са писани по-горе, или радикалите с формули Ie1, Ie4, Ie6, Ie7, 1е9 или 1е10.
Предпочитани радикали за Хе са радикалите CO, CO-NRE 9, S, SO2NRE9, CS, CS-NRe9, CO-O, O-CO, O, етинил, CRe^-O-CRe11, CRe10ReH или CRe10=CReH, като особено предпочитани са CO, CO-NRe9, SO2NRe 9, O, етинил, CRe^-O-CRe1 1 или CRe10Re H·
Предпочитани радикали за Re1 са водород, флуор, хлор или -(CH2)w-R13 радикал, където w е 0, 1, 2, 3 или 4.
Предпочитани радикали за Re2 са водород, халоген, поспециално хлор или флуор, хидрокси група или разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил или СрСбалкокси радикал, за предпочитане метил или етил.
Друго предпочитано значение за двата радикала Re1 и Re2 е да образуват заедно 3- до 7-членна, в даден случай заместена наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена система.
Особено предпочитани значения за двата радикала Re4 и Re6 и за Re5 и Re7 независимо един от друг са съответните радикали, посочени по-горе за Re1 и Re 2.
При още едно предпочитано изпълнение е възможно радикалите Re4 и Re5 или Re 6 и Re7 да образуват заедно 3- до 7членна, в даден случай заместена ароматна карбоциклена система в този случай.
Предпочитани радикали за Re3 са водород или разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкилов радикал, за предпочитане метил.
02-312-02/ПБ
Предпочитани радикали за Re8 и Re9 са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен в даден случай заместен С1-С4-алкил, Сз-С7-циклоалкил, СО-С1-С4-алкил, СО-О-алкениларил, като особено предпочитани са СО-О-бензил, СО-алкиленарил, по-специално СО-фенил, СО-О-С1-С4-алкил, SO2-Ci-C4алкил, БОг-арил, и най-вече тозил или БОг-алкилен-арил.
Предпочитани радикали за RE 10, Re11 са независимо един от друг водород, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, като особено предпочитани са Ci-C4алкил или С1-С4-алкокси радикал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил или хетарилалкилов радикал.
Предпочитани радикали за RE 12 са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкилов радикал, или в даден случай заместен арилалкил или хетарилалкилов радикал.
Разклонен или неразклонен СрСб-алкилов радикал за RE 13 е напр. метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропил,
2-метилпропил, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-етилпропил, хексил, 1-метилпентил, 1,2-диметилбутил,
1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2триметилпропил, 1-етилбутил, 2-етилбутил или 1-етил-2-метилпропил, за предпочитане метил, етил, пропил, бутил, изопропил, сек.бутил и трет. бутил.
Разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкокси радикал за RE 13 е напр. метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси,
1-метилпропокси, 2-метилпропокси или 1,1-диметилетокси, за предпочитане метокси, етокси или 1-метилетокси.
j
02-312-02/ПБ
Примери за -О-алкилен-арил или -О-арилов радикали са -О-фенил, -О-1-нафтил, -О-2-нафтил или -О-бензил.
СцСб-алкиловият радикал или СрСд-алкокси радикал за RE 13 могат да бъдат заместени с до пет еднакви или различни заместители, както е описано в изложението.
Заместени -О-алкилен-арил или -О-арилов радикали са напр. посочените по-горе -О-алкилен-арил или -О-арилов радикали, които могат да бъдат заместени в ариловата част с до три еднакви или различни заместителя, както са описани в изложението.
Аминорадикал с първично, и когато е подходящо вторично или третично заместване за RE 13 в структурния елемент L означава първичен аминорадикал -NH2, вторичен аминорадикал -NH(RE131) или третичен аминорадикал -N(RE131)(RE 132), където
Re 131 и Re132 могат да означават независимо един от друг С1-С4-алкил или С3-Сб-циклоалкил, както е посочено по-горе, в даден случай заместен арил, за предпочитане фенил, арилалкил, за предпочитане бензил, СО-С1-С4-алкил, за предпочитане СО-СНз или СО-арил, за предпочитане СО-фенил.
Цикличен аминорадикал е наличен, когато Re 13 е един от хетероциклите, описани по-долу, който е свързан чрез азота на пръстена.
Сг-Сб-алкинил или Сг-Сб-алкенил, в даден случай заместен с С1-С4-алкил или арил, за RE 13 е напр.Сг-Сб-алкинилов радикал, като напр. етинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-Збутинил, 2-метил-З-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1,1-диметил-2пропинил, 1-етил-2-пропинил, 2-хексинил, 3-хексинил,
4-хексинил, 5-хексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-2-пентинил,
1- метил-З-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-З-пентинил,
2- метил-4-пентинил, З-метил-4-пентинил, 4-метил-2-пентинил,
02-312-02/ПБ
1.1- диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-З-бутинил, 1,2-диметил-Збутинил, 2,2-диметил-З-бутинил, 1-етил-2-бутинил, 1-етил-Збутинил, 2-етил-З-бутинил или 1-етил-1-метил-2-пропинил, за предпочитане 2-пропинил или етинил, или Сг-Сб-алкенилов радикал, като напр. винил, 2-пропенил,
2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил,
2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-
2- бутенил, З-метил-2-бутенил, 1-метил-З-бутенил, 2-метил-Збутенил, З-метил-З-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2диметил-2-пропенил, 1-етил-2-пропенил, 2-хексенил, 3-хексенил,
4-хексенил, 5-хексенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил,
3- метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, З-метил-З-пентенил,
4- метил-З-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил,
З-метил-4-пентенйл, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил,
1.1- диметил-З-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-Збутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил,
2.2- диметил-З-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3бутенил, 1-етил-2-бутенил, 1-етил-З-бутенил, 2-етил-2-бутенил,
2-етил-З-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-етил-1-метил-2пропенил или 1-етил-2-метил-2-пропенил, по-специално
2-пропенил или винил, всеки от които може да бъде заместен с в даден случай заместени СгСд-алкилови радикали или арилови радикали, както са определени по-горе, за предпочитане фенил, като напр. за предпочитане фенилетинил или фенилетенил.
С5-С12-бициклоалкилов радикал за Re13 е напр. инданил, норборнил или камфил и Сб-Си-трициклоалкилов радикал, напр. адамантил.
02-312-02/ПБ
Радикалът CO-O-Ra14 е съставен, както е посочено няколко пъти по-горе от групата СО-О и радикалът Ra14, описан по-горе за структурен елемент А.
Подходящи значения за Re13 са 3- до 6-членна, наситена или ненаситена хетероциклена система, която е заместена с до три еднакви или различни радикали, и която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от Ο, N, S, или Сз-Cgциклоалкил, арил или хетероарилов радикал, като е възможно два радикала заедно да бъдат кондензирани до образуване на 3- до 7членна наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и пръстенът може в даден случай да бъде заместен, или друг в даден случай заместен наситен или ненаситен или ароматен пръстен може да бъде кондензиран към към него, като напр.,
3- до 6-членна, наситена или ненаситена хетероциклена система, която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от Ο, N, S, като напр. N-пиролидинил, N-пиперидинил, N-хексахидроазепинил, N-морфолинил или N-пиперазинил, и в случай когато хетероцикълът има свободни аминопротони, като напр. N-пиперазинил, свободният аминопротон може да бъде заменен с обичайните аминозащитни групи, като напр. метил, бензил, Вос (трет. бутоксикарбонил), Z (бензилоксикарбонил), тозил, -БОг-Сн-С^алкил, -БОг-фенил или -БОг-бензил,
Сз-С7-циклоалкилов радикал, както е описан по-горе за Rl1, арилови радикали, като напр. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, или хетарилов радикал, като напр. 2-пиридил, 3-пиридил,
4-пиридил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пиролил, 3-пиролил, 2-тиенил,
02-312-02/ПБ
3- тиенил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил,
4- оксазолил, 5-оксазолил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5пиримидил, 6-пиримидил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил,
3- изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 2-имидазолил,
4- имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил,
5- пиридазинил, 6-пиридазинил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4оксадиазол-2-ил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил или триазинил, за предпочитане 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил,
2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил, • като е възможно хетероциклените, С3-С7-циклоалкиловите, ариловите и хетероариловите радикали да бъдат в даден случай заместени с до три еднакви или различни радикали.
Предпочитани заместители за хетероциклените, С3-С8-циклоалкиловите, ариловите и хетероариловите радикали за Re13 са СрСд-алкил, -СООН, -COOMe, -CF3, -CN, С1-С4-алкокси, -SCH3, -О-СНг-СООН, фенил, -SO2CH3, -NO2, -OH, -NH2, -N-пиролидинил, -N-пиперидинил, -N-морфолинил, -N-пиперазинил, -NH-C1-C4алкил, -М(С1-С4-алкил)2, F, Cl, Вг или I.
ф При хетариловите радикали е възможно също два радикала заедно да образуват кондензирана система, както е описано общо по-горе.
Предпочитани заместители за хетероциклените, С3-Свциклоалкиловите, ариловите и хетероариловите радикали за Re13 при които два радикала заедно образуват кондензирана, наситена или ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която съдържа до три различни или еднакви хетероатоми | избрани от Ο, N, S и пръстенът може в даден случай да бъде ; заместен с друг, в даден случай заместен пръстен, който може да
02-312-02/ПБ
- 46 бъде кондензиран към този пръстен са следните двойно свързващи се структурни елементи:
Примери за получените кондензирани циклични системи за Re13, са напр. съответните диоксоланил, бензопиролил, бензофурил, бензотиенил или флуоренилови радикали.
Предпочитаните структурни елементи Е са съставени от предпочитаните радикали за структурния елемент Е.
Предпочитаните структурни елементи В са съставени от предпочитаните радикали за структурните елементи А и Е.
Съединенията с формула I и междинните съединения за тяхното получаване могат да имат един или повече асиметрично заместени въглеродни атоми. Съединенията могат да бъдат под формата на чисти енантиомери или чисти диастереомери или смеси от тях. Използването на енантиомерно чисто съединение като активен компонент е предпочитано.
Съединенията с формула I могат също да бъдат под формата на физиологично приемливи соли.
Съединенията с формула I могат също да бъдат под формата на пролекарства, от които съединенията с формула I се освобождават при физиологични условия. В тази връзка като пример може да се посочи групата Т в структурния елемент L, който съдържа някои групи, които могат да се хидролизират при физиологични условия до получаване на свободна карбоксилна
02-312-02/ПБ
- 47 група. Също така са подходящи производни на структурния елементи В или А, които освобождават структурния елемент В или А при физиологични условия.
Предпочитани съединения с формула I, в които един от трите структурните елементи В, G или L има предпочитания обхват, докато останалите структурни елементи могат широко да варират.
Особено предпочитани съединения с формула I, са тези, в които два от трите структурните елементи В, G или L имат предпочитания обхват, докато останалите структурни елементи могат широко да варират.
Специално предпочитани съединения с формула I, са тези, в които и трите структурните елементи В, G или L имат предпочитания обхват, докато останалите структурни елементи могат широко да варират.
Предпочитани съединения с формула I имат напр. предпочитания структурен елемент G, докато структурните елементи В и L могат да варират в широки граници.
В особено предпочитани съединения с формула I, напр. В се заменя със структурния елемент А-Е-, и съединенията имат напр. предпочитаният структурен елемент G и предпочитаният структурен елемент А, докато структурните елементи Е и L могат да варират широко.
Други особено предпочитани съединения имат напр. предпочитаният структурен елемент G и предпочитаният структурен елемент А, докато структурните елементи Е и L могат да варират широко.
02-312-02/ПБ
- 48 ’
Специално предпочитани съединения с формула I, в които А-Е- представлява В- са изброени в следващата таблица, където “съединение” означава номера на конкретното съединение с формула I, и значенията на съкращенията на структурните елементи са изброени в следната таблица.
Съединение Структурни елементи a-e-g-l
1 2pmhs-am2-pheac-es
2 2pmhs-dibema2-phec-gs
3 2pmhs-edia2-phec-es
4 2py-25thima2-pheaz-es
5 2py-25thima2-phec-es
6 2py-35thima2-pheaz-es
7 2py-35thixna2-phec-es
8 2py-42thiaz2-pheaz-es
9 2py-4 2 thiaz 2-phec-es
10 2py-aaf-pheaz-es
11 2py-aaf-phec-es
12 2py-am2-Smephec-es
13 2py-am2-8mephec-gs
14 2py-am2-8mephec-ps
15 2py-am2-deophec-es
16 2py-am2-deophec-gs
17 2py-am2-deophec-ps
18 2py-am2-pheaz-es
19 2py-am2-pheaz-ps
20 2py-am2-phec-es
21 2py-am2-phec-gs
22 2py-am2-phec-ps
23 2py-am2-thioph-es
24 2py-am2-thioph-gs
25 2py-am2-thioph-ps
02-312-02/ПБ :
Съединение Структурни елементи A-E-G-L
26 2py-aof-pheaz-es
27 2py-aof-phec-es
28 2py-buta-pheaz-es
29 2py-buta-phec-es
| зо 2py-chex2-pheaz-es
31 2py-chex2-phec-es
32 2py-dibema2-2 3dimephec-es
33 2py-dibema2-27dimeophec-es
34 2py-dibema2-2mephec-es
35 2py-dibema2-49dimeophec-es
36 2py-dibema2-5claz-es
37 2py-dibema2-69dimeophec-es
38 2py-dibema2-69dimephec-es
39 2py-dibema2-78dielphec-es
40 2py-dibema2-78dimeophec-es „
41 2py-dibema2-8mephec-es
42 2py-dibema2-8mephec-gs
43 2py-dibema2-8mephec-ps
44 2py-dibema2-8mepyaz-es
45 2py-dibema2-9clphec-es
46 2py-dibema2-benz-es
47 2py-dibema2-cl2phec-es
48 2py-dibema2-deophec-es
49 2py-dibema2-deophec-gs \
50 2py-dibema2-deophec-ps
51 2py-dibema2-deothioph-es
52 2py-dibema2-dimepy-es
53 2py-dibema2-dimepyaz-es
54 2py-dibema2-dimethio-es
55 2py-dibema2-dmaphec-es
56 2py-dibema2-imon-es
57 2py-dibema2-meoaz-es
58 2py-dibema2-meophe-es
59 2py-dibema2-meophe-ne s
60 2 py-dibema2-meophe-f2es
61 2py-dibema2-mephe-gs
62 2py-dibema2-pheaz-es
63 2py-dibema2-pheaz-ps
64 2py-dibema2-phec-es
02-312-02/ПБ
Съединение Структурни елементи д-е -g-l |2py-dibema2-phec-gs
66I2py-dibema2-phec-ps
672py-dibema2-phec-pms
12 py-dibema2-phec-ms
692py-dibema2-phec-mals |2py-dibema2-phedb-as
12py-dibema2 -phepyra-es |2py-dibema2-pyphc-es
J 2py-dibema2-sulfo-es
12py-dibema2-thiomet-es
5 2py-dibema2 - thioph-es
6 12py-dibema2-thioph-gs
2py-dibema2-thioph-ps |2py-dibema2-thioph2-es |2py-dibema2-thiophaz-es j 2py-edia2-8mephec-es j 2py-edia2-8mephec-gs
82I2py-edia2-8mephec-ps |2py-edia2-deophec-es
84|2py-edia2-deophec-gs |2py-edia2-deophec-ps j2py-edia2-pheaz-es 87 |2py-edia2-pheaz-ps |2py-edia2-phec-es
I2py-edia2-phec-gs
I2py-edia2-phec-ps |2py-edia2-phec-mals |2py-edia2-thioph-es
3 j 2py-edia2-thioph-gs |2py-edia2-thioph-ps |2py-edia2-23dimephec-es
96I2py-edia2-27dimeophec-es j2py-edia2-2mephec-es
12py-edia2-49dimeophec-es j2py-edia2-Sclaz-es
100 j2py-edia2-69dimeophec-es
101 I2py-edia2-69dimephec-es
102 I2py-edia2-78diclphec-es
103 ~~ j 2py-edia2-78dimeophec-es
02-312-02/ПБ
Съединение, Структурни елементи A-e-g-l
104 .12py-edia2-8mepyaz-es
105 I2py-edia2-9clphec-es
106 I2py-edia2-benz-es
107 |2py-edia2-cl2phec-es
108 I2py-edia2-deothioph-es
109 J 2py-edia2-dimepy-es
110 2py-edia2-dimepyaz-es
111I2py-edia2-dimethio-es
112 2py-edia2-dmaphec-es
113 J 2py-edia2-imon-es
114 I2py-edia2-meoaz-es
115 2py-edia2-meophe-es
116 2py-edia2-meophe-nes
117 J 2py-edia2-meophe-f2es
118 2py-edia2-mephe-gs
119 I2py-edia2-phec-pms
120 2py-edia2-phec-ms
121 2py-edia2-phedb-as
122 |2py-edia2-phepyra-es
123 I2py-edia2-pyphc-es
124I2py-edia2-sulfo-es
125 |2py-edia2-thioniet-es
126 I2py-edia2-thioph2-es
127 2py-edia2-thiophaz-es
128 |2py-edia2-6pyme-pheaz-es 1292py-edia2-6pyme-phec-es
130 J 2py-edia3-pheaz-es
131I2py-edia3-phec-es
132 |2py-edia3-6pyme-pheaz-es
133 |2py-edia3-6pyme-phec-es 134I2py-edia4-2oxaz-pheaz-es 135I2py-edia4-2oxaz-phec-es 136I2py-edia4-2thiaz-pheaz-es
137 J 2py-edia4-2thiaz-phec-es
138I2py-ediaromebz-pheaz-es
139 12py-edianunebz-phec-es
140 |2py-ediapmebz-pheaz-es
141I2py-ediapmebz-phec-es
142I2py-hexa-pheaz-es
ИйМИ
02-312-02/ПБ
Съединение.Структурни елементи a-e-g-l J 143 / |2py-hexa-phec-es
144 |2py-inda2-pheaz-es
L 145 |2py-inda2-phec-es ————
J 146 I2py-me25thima2-pheaz-es
I 147 J 2py-me25thima2-phec-es
J 148 J 2py-me35thima2-pheaz-es
J 149 J 2py-me35thima2-phec-es
150 2py-me42thiaz2-pheaz-es
151 2py-me42thiaz2-phec-es
152 2py-mea26pyme-pheaz-es
153 I2py-mea26pyme-phec-es 154I2py-mea3-pheaz-es 155I2py-mea3-phec-es
156I2py-mea36pyme-pheaz-es 157I2py-mea36pyme-phec-es 158 I2py-mea42oxaz-pheaz-es
Г 159 2py-mea42oxaz-phec-es
160I2py-mea42thiaz-pheaz-es
I 161I2py-mea42thiaz-phec-es Г 162 12py-meairunebz-pheaz-es
163I2py-meammebz-phec-es 164I2py-meapmebz-pheaz-es 165I2py-meapmebz-phec-es 166 2py-mepipe2-pheaz-es 167I2py-mepipe2-phec-es 168I2py-mepyma2-pheaz-es 169 I2py-mepyma2-phec-es 170I2py-penta-8mephec-es
I 171 j2py-penta-8mephec-gs
172 |2py-penta-8inephec-ps ·
I 173 |2py-penta-deophec-es
I 174 |2py-penta~deophec-gs
175 j 2py-penta-deophec-ps
176I2py-penta-pheaz-es 177I2py-penta-pheaz-ps.
178 I2py-penta-phec-es 179I2py-penta-phec-gs 180I2py-penta-phec-ps j181I2py-penta-thioph-es
02-312-02/ПБ
- 53 Съединение Структурни елементиa-e-G-l
182 : ’py-penta-thioph-gs
183 i РУ-penta-thioph-ps
184 2py-pipa2-pheaz-es
185 2py-pipa2-phec-e s
186 2py-pipeme2-pheaz-es
187 2py-pipeme 2-phec-es
188 2py-pyma2-pheaz-es
189 2py-pyma2 -phec-es
190 3 pmhs - am2 -pheac-e s
191 3pmhs-dibema2-phec-gs
192 3 pmhs-edia2-phec-es
193 4pmhs-am2-pheac-es
194 4pmhs-dibema2-phec-gs
195 4pmhs-edia2-phec-es
196 agua-am2-pheac-es
197 agua-dibema2-phec-gs
198 agua-edia2-phec-es
199 am2py-am2-8mephec-ps
200 am2py-am2-8mephec-gs
201 am2py-am2-8mephec-es
202 am2py-am2-pheac-es
203 am2py-am2-pheaz-ps
204 am2py-am2-pheaz-gs
205 am2py-am2-pheaz-es
206 am2py-am2-phec-ps
207 am2py-am2-phec-gs
208 am2py-am2-phec-es
209 am2py-am2-phec-es
210 am2py-am2-phec-gs
211 am2py-am2-thioph-ps
212 am2py-am2-thioph-gs
213 am2py-am2-thioph-es
214 am2py-mea42thiaz-8mephec-ps
215 am2py-mea42thiaz-8mephec-gs
216 am2py-mea42thiaz-8mephec-es
217 am2py-mea42thiaz-pheaz-ps
218 am2py-mea42thiaz-pheaz-gs
219 am2py-mea42thiaz-pheaz-es
220 am2py-mea42thiaz-phec-ps
02-312-02/ПБ
- 54 Съединение (структурни елементи A-E-G-L
221 am2py-mea42thiaz-phec-gs
222 am2py-niea42thiaz-phec-es
223 Iam2py-mea42thiaz-thioph-ps
224 am2py-mea42thiaz-thioph-gs
225 am2py-mea42thiaz-thioph-es
226 Iam4py-am2-pheac-es
227 Iam4py-dibema2-phec-gs
228 J am4py-edia2-phec-es
229 amhyd-am2-pheac-es
230 Iamhyd-am2-phec-es
231Iamhyd-am2-phec-gs
232Iamim-am2-pheac-es
233Iamim-am2-phec-es
234 amim-am2-phec-gs
235 J amthiz-am2-pheac-es
236 amthiz-dibema2-phec-gs
237 amthiz-edia2-phec-es
238 amtriz-am2-pheac-es
239 amtriz-dibema2-phec-gs
240 Iamtriz-edia2-phec-es
241 bgua-am2-pheac-es
242 bgua-dibema2-phec-gs
243 bgua-edia2-phec-es
244 Ibhs-25thima2-phec-gs
245 Ibhs-35thima2-phec-gs
246 |bhs-42thiaz2-phec-gs
247 |bhs-aaf-phec-gs
248Ibhs-am2-8mephec-es
249Ibhs-am2-8mephec-gs
250Ibhs-am2-8mephec-ps
251Ibhs-am2-deophec-es
252Ibhs-am2-deophec-gs
253 |bhs-am2-deophec-ps
254Ibhs-am2-pheaz-es
255Ibhs-am2-pheaz-ps
256 |bhs-am2-phec-es ~
257Ibhs-am2-phec-gs
258bhs-am2-phec-ps
259 bhs-am2-thioph-es
02-312-02/ПБ
Съединение С труктурни елементи a-E-G-l |
260' t )hs-am2-thioph-gs |
261 1 )hs-am2-thioph-ps |
262 1 ihs-aof-phec-gs |
263 1 3hs-buta-phec-gs 1
264 I 3hs-chex2-phec-gs 1
265 3hs-dibema2-23dimephec-es 1
266 bhs-dibema2-27dimeophec-es 1
267 bhs-dibema2-2mephec-es 1
268 bhs-dibema2-49dimeophec-es 1
269 bhs-dibema2-5claz-es |
270 bhs-dibema2-69dimeophec-es 1
271 bhs-dibema2-69dimephec-es J
272 bhs-dibema2-78diclphec-es 1
273 bhs-dibema2-78dimeophec-es |
274 bhs-dibema2-8mephec-es |
275 bhs-dibema2-8mephec-gs |
276 bhs-dibema2-8mephec-ps |
277 bhs-dibema2-8mepyaz-es J
278 bhs-dibema2-9clphec-es |
279 bhs-dibema2-benz-es 1
280 bhs-dibema2-cl2phec-es |
281 bhs-dibema2-deophec-es 1
282 bhs-dibema2-deophec-gs 1
283 bhs-dibema2-deophec-ps 1
284 bhs-dibema2-deothioph-es |
285 bhs-dibema2-dimepy-es 1
286 bhs-dibema2-dimepyaz-es 1
287 bhs-dibema2-dimethio-es 1
288 bhs-dibema2-dmaphec-es 1
289 bhs-dibema2-imon-es 1
290 bhs-dibema2-meoaz-es |
291 bhs-dibema2-meophe-es 1
292 bhs-dibema2-meophe-nes |
293 bhs-dibema2-meophe-f2es 1
294 bhs-dibema2-mephe-gs 1
295 bhs-dibema2-pheaz-es 1
296 bhs-dibema2-pheaz-ps 1
297 bhs-dibema2-phec-es 1
298 bhs-dibema2-phec-gs |
02-312-02/ПБ
Съединение ( Структурни елементи д-Е-G-L 1
299 - I )hs-dibema2-phec-ps I
300 I >hs-dibema2-phec-pms |
301 1 3hs-dibema2-phec-ms 1
302 3hs-dibema2-phec-mals |
303 □hs-dibema2-phedb-as
304 bhs-dibema2-phepyra-es 1
305 bhs-dibema2-pyphc-es
306 bhs-dibema2-sulfo-es
307 bhs-dibema2-thiomet-es 1
308 bhs-dibema2-thioph-es |
309 bhs-dibema2-thioph-gs |
310 bhs-dibema2-thioph-ps
311 bhs-dibema2-thioph2-es |
312 bhs-dibema2-thiophaz-es
313 bhs-edia2-8mephec-es 1
314 bhs-edia2-8mephec-gs 1
315 bhs-edia2-8mephec-ps 1
316 bhs-edia2-deophec-es 1
317 bhs-edia2-deophec-gs 1
318 bhs-edia2-deophec-ps 1
319 bhs-edia2-pheaz-es 1
320 bhs-edia2-pheaz-ps 1
321 bhs-edia2-phec-es
322 bhs-edia2-phec-gs 1
323 bhs-edia2-phec-ps
324 bhs-edia2-thioph-es 1
325 bhs-edia2-thioph-gs |
326 bhs-edia2-thioph-ps |
327 bhs-edia26pyme-phec-gs
328 bhs-edia3-phec-gs
329 bhs-edia36pyme-phec-gs
330 bhs-edia42oxaz-phec-gs
331 bhs-edia42thiaz-phec-gs
332 bhs-ediammebz-phec-gs
333 bhs-ediapmebz-phec-gs
334 bhs-hexa-phec-gs
335 bhs-inda2-phec-gs
336 bhs-me25thima2-phec-gs
337 bhs-me35thima2-phec-gs
02-312-02/ПБ
Съединение j Структурни елементи A-E-G-L ~ 338 ,| bhs ,-me4 2 thiaz2-phec-gs
I 339 bhs-mea26pyme-phec-gs
340 Ibhs-mea3-phec-gs
341 bhs-mea36pyme-phec-gs
J 342 J bhs-mea42oxaz-phec-gs
343 bhs-mea42thiaz-phec-gs
I 344 bhs-meammebz-phec-gs
345 bhs-meapmebz-phec-gs
346 bhs-mepipe2-phec-gs
I 347 bhs-mepyma2-phec-gs
348Ibhs-penta-8mephec-es
349Ibhs-penta-8mephec-gs
350Ibhs-penta-8mephec-ps
351 bhs-penta-deophec-es
352 Ibhs-penta-deophec-gs
353 bhs-penta-deophec-ps
354 bhs-penta-pheaz-es
355 bhs-penta-pheaz-ps
356 bhs-penta-phec-es
357Ibhs-penta-phec-gs
358Ibhs-penta-phec-ps
359Ibhs-penta-thioph-es
360Ibhs-penta-thioph-gs
361Ibhs-penta-thioph-ps
362Ibhs-pipa2-phec-gs
363Ibhs-pipeme2-phec-gs
364Ibhs-pyma2-phec-gs
365Ibim-25thima2-pheaz-es
I 366 |bim-35thima2-pheaz-es j 367 |bim-42thiaz2-pheaz-es
Г368Ibim-aaf-pheaz-es j369 |bim-am2-23dimephec-gs j 370 Ibim-am2-27diineophec-gs
371 bim-ani2-2mephec-gs
372bim-am2-49dimeophec-gs
373Ibim-am2-69dimeophec-gs
374 Ibim-am2-6 9dimephec-gs
375 bim-am2-78diclphec-gs p 376 Ibim-am2-7 8dimeophec-gs
02-312-02/ПБ
Съединение.
377
378
379 38О Ήϊ
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
4ΪΤ
412
4ΪΪ
414
415
Структурни елементи a-E-G-L Ь im- am2 -8mepheс-е s b im- am2 - 8 mephec-gs bim-am2-8mephec-ps bim-am2-9clphec-gs bim-am2-cl2phec-gs bim-am2-deophec-es bim-am2-deophec-gs bim-am2-deophec-ps bim-am2-deothioph-gs bim-am2-dimepy-gs bim-am2-dimethio-gs bim-am2-dmaphec-gs bim-am2-imon-gs b im-am2-meophe-nes b im-am2-meophe-f2 es bim-am2-mephe-gs bim-am2-pheaz-es bim-am2-pheaz-ps bim-am2-phec-es bim-am2-phec-gs bim-am2-phec-ps bim-am2-phec-pms bim-am2-phec-ms bim-am2-phec-mals bim-am2-phedb-as bim-am2-phepyra-gs bim-am2-pyphe-gs bim-am2-sulfo-gs bim-am2-thiomet-gs bim-am2-thioph-es bim-am2-thioph-gs bim-am2-thioph-ps bim-am2-thioph2-gs bim-aof-pheaz-es bim-buta-pheaz-es bim-chex2-pheaz-es bim-dibema2-8mephec-es bim-dibema2-8mephec-gs b im-dibema2-8mephec-ps
02-312-02/ПБ
- 59 Съединение Структурни елементи a-E-G-L
416 bim-dibema2-deophec-es
417Ibim~dibema2-deophec-gs
418 bim-dibema2-deophec-ps
419 Ibim-dibema2-pheaz-e s
420 j bim-dibema2-pheaz-ps 421Ibim-dibema2-phec-es 422Ibim-dibema2-phec-gs
423 j bim-dibema2-phec-ps 424Ibim-dibema2-thioph-es
425 Ibim-dibema2-thioph-gs
426 bim-dibema2-thioph-ps 427Ibim-edia2-8mephec-es 428Ibim-edia2-8mephec-gs
429 |bim-edia2-8mephec-ps
430 bim-edia2-deophec-es
431 Jbim-edia2-deophec-gs
432 j bim-edia2-deophec-ps 433Ibim-edia2-pheaz-es
434 lb im-edia2-pheaz-ps
435 b im-edia2-phec-es
436 bim-edia2-phec-gs
437 Ibim-edia2-phec-ps
438 bim-edia2-thioph-es
439Ibim-edia2-thioph-gs 440Ibim-edia2-thioph-ps 441 Ibim-edia2 6pyme-pheaz-es
442Ibim-edia3-pheaz-es
443Ibim-edia36pyme-pheaz-es
444 bim-edia42oxaz-pheaz-es
445 Ibim-edia4 21hiaz-pheaz-es
446 I b im-ediairaneb z -phe a z -e s 447Ibim-ediapmebz-pheaz-es 448Ibim-hexa-pheaz-es
449Ibim-inda2-pheaz-es
450 I biia-me25thima2-pheaz-es
451 I bim-me35thiina2-pheaz-es
452 [bim-me42thiaz2-pheaz-es
453 bim-mea26pyme-pheaz-es 454Ibim-mea3-pheaz-es
02-312-02/ПБ
Съединение (Структурни елементи A-E-G-L
455lbim-теаЗбpyme-pheaz-es
456Ibim-mea42oxaz-pheaz-es
457 bim-mea42thiaz-pheaz-es
458 bim-meainmebz-pheaz-es
459 bim-meapmebz-pheaz-es
460 bim-mepipe2-pheaz-es
461 bim-mepyma2-pheaz-es
462 bim-penta-8mephec-es
463 Ibim-penta-8mephec-gs
Ϊ64Ibim-penta-8mephec-ps
465 J bim-penta-deophec-es
466Ibim-penta-deophec-gs
467 bim-penta-deophec-ps
468 j bim-penta-pheaz-es
469 bim-penta-pheaz-ps
470 |bim-penta-phec-es
471 bim-penta-phec-gs
472 bim-penta-phec-ps
473 bim-penta-thioph-es
474 J bim-penta-thioph-gs
475Ibim-penta-thioph-ps
476bim-pipa2-pheaz-es
477Ibim-pipeme2-pheaz-es
478Ibim-pyma2-pheaz-es
479 ldhim-am2-pheac-es
480dhim-dibema2-phec-gs
481 dhim-edia2-phec-es
482Idhpyrr-am2-pheac-es
483 |dhpyrr-dibema2-phec-gs
484 dhpyrr-edia2-phec-es
485Idhthi-am2-pheac-es
486 |dhthi-dibema2-phec-gs
487Idhthi-edia2-phec-es
488Idimethpym-am2-pheac-es
489 |dimethpym-dibema2-phec-gs
490 |dimethpym-edia2-phec-es
491 Igua-am2-pheac-es
492 |gua-dibema2-phec-gs
493Igua-edia2-phec-es
02-312-02/ПБ
Съединение [Структурни елементи a-e-G-l
494 hs-am2-pheac-es
495 j hs-dibema2-phec-gs
496 hs-edia2-phec-es
497 hts-am2-pheac-es
498 hts-dibema2-phec-gs
499 hts-edia2-phec-es
500 hyd-am2-pheac-es
501 hyd-dibema2-phec-gs
502 hyd-edia2-phec-es
503 ibhs-am2-pheac-es
504 ibh.s-dibema2-phec-gs
505 ibhs-edia2-phec-es
506Iim-am2-pheac-es
507Iim-dibema2-phec-gs
508Iim-edia2-phec-es
509Iimhs-am2-pheac-es
510 I imhs-dibenia2-phec-gs
511Iimhs-edia2-phec-es
512 I impy~axn2~8mephec-es
513 [impy-am2-8mephec-gs
514Iimpy-am2-8mephec-ps
515Iimpy-am2-deophec-es
516Iimpy-am2-deophec-gs
517Iimpy-am2-deophec-ps
518 J impy-am2-pheaz-es
519 jimpy-am2-pheaz-ps
520 j impy-am2-phec-es
521Iimpy-am2-phec-gs
522Iimpy-am2-phec-ps
523 J impy-am2-thioph-es
524Iimpy-am2-thioph-gs
525 Iimpy-am2-thioph-ps
526 I iiupy-dibema2-8mephec-es
527 [impy-dibema2~8mephec-gs
528 Iimpy-dibema2-8mephec-ps
529 Iimpy-dibema2-deophec-es
530 [impy-dibema2-deophec-gs
531 [ impy-dibeitia2 -deophec-ps
532 J impy-dibema2-pheaz-es
---,, тп-пшгв
02-3
-02/ПБ
Съединение С Структурни елементи A-E-G-L
533 w : Jt\py-dibema2-pheaz-ps
534 : Lmpy-dibema2-phec-es |
535 unpy-dibenia2-phec-gs |
536 Lmpy-dibema2-phec-ps |
537 hnpy-dibema2-thioph-es |
538 inipy-dibema2-thioph-gs J
539 impy-dibeina2-thioph-ps |
540 impy-edla2-8mephec-es |
541 impy-edia2-8mephec-gs 1
542 impy-edia2-8mephec-ps 1
543 impy-edia2-deophec-es (
544 impy-edia2-deophec-gs
545 impy-edia2-deophec-ps 1
546 impy-edia2-pheaz-es
547 impy-edia2-pheaz-ps 1
548 impy-edia2-phec-es 1
549 impy-edia2-phec-gs 1
550 impy-edia2-phec-ps 1
551 impy-edia2-thioph-es 1
552 impy-edia2-thioph-gs 1
553 impy-edia2-thioph-ps 1
554 impy-penta-8mephec-es 1
555 impy-penta-8mephec-gs |
556 impy-penta-8mephec-ps 1
557 impy-penta-deophec-es 1
558 impy-penta-deophec-gs Ί
559 impy-penta-deophec-ps |
560 impy-penta-pheaz-es 1
561 impy-penta-pheaz-ps |
562 impy-penta-phec-es |
563 impy-penta-phec-gs 1
564 impy-penta-phec-ps
565 impy-penta-thioph-es
566 impy-penta-thioph-gs
567 impy-penta-thioph-ps
568 mam2py-am2-pheac-es
569 mam2py-dibema2-phec-gs
570 mam2py-edia2-phec-es
571 nmhs-am2-pheac-es
02-312-02/ПБ
Съединение Структурни елементи.a-e-G-l
572 runhs -dibema2-phec-gs
573 nmhs-edia2-phec-es
574 pippy-am2-pheac-es
575 aippy-am2-phec-es
576 pippy-am2-phec-gs
577 piraz-am2-pheac-es
578 airaz-am2-phec-es
579 piraz-am2-phec-gs
580 ppy-am2-pheac-es
581 ppy-dibema2-phec-gs
582 ppy-edia2-phec-es
583 sabhs-am2-pheac-es
584 sabhs-dibema2-phec-gs
585 s abhs-edia2-phec-es
586 thazep-am2-pheac-es
587 thazep-dibema2-phec-gs
588 thazep-edia2-phec-es
589 thiz-am2-pheac-es
590 thi z-dibema2-phec-gs
591 thiz-edia2-phec-es
592 thpy-am2-pheac-es
593 thpy-dibema2-phec-gs
594 thpy-edia2-phec-e s
595 thpym-am2-pheac-es
596 thpym-dibema2-phec-gs
597 thpym-edia2-phec-es
598 ur-am2-pheac-es
599 ur-dibema2-phec-gs
600 ur-edia2-phec-es
В дясната колона на горната Таблица на всеки ред е описано съединение. Съкращенията в дясната колона означават структурните елементи А, Е, G и L, разделени от тиренце, като съкращенията имат следните значения:
02-312-02/ПБ
A = Съкращение A = 1 Съкращение
0 2py rS· thpym
й Η dhim ίΛ h f T n nmhs
Η ΓΥΛ- bim Оа, 0 4pmhs
Μ Η Η 0 imhs 0 JI. H2N ' hs
сгЛ bhs <4£ΟΧ 1 nh2 sabhs
ΝΗ Д η2ν · gua NH о~вл bgua
ΟΎ- 2pmhs 0- dhpyrr
&>Η impy „ Η V γ HV 0 ur
Λ- Ли 0 Η hyd χι, 0 ibhs
0 Ν'ΧΧ'Ά'Μ Η 3pmhs 0 u Η,Ν N Λ η2ν ' agua
02-312-02/ПБ
A - Съкращение A = Съкращение
/—Ν c>s dhthi /-N H dimethpym
O- thazep s JI. h2n '· hts
% mam2py a РРУ
• /—N o thpy H im
V am2py asithiz
oz pippy Η2ΝΎ^^ am4py
H H2N^/N-V- J N—7 amim Оч piraz
• Cr V—N thiz H hn^n\^йЧ H 0 amhyd
H H2N-^/NX^- 2 II N-N amtriz
02-312-02/ПБ
Е = Съкращение е = С ъкращение
X н sdia2 ίΓΓΊ 0 nepipe2 I
Н 0 pyma2 0. H am2 1
0 pipa2 inda2 1
'ir-s'C 25thima2 35thima2 I
me35thima2 me25thima2 I
''Όγ. 0 dibema2 Η penta I
Η edia3 Η aof I
Η buta Η hexa I
Η Η aaf ο Η mea2 I
ΧηΛ- 42thiaz2 0 ι-'γΆ' pipeme2 I
£Γ chex2 me42thiaz2 1
02-312-02/ПБ
Е a С Съкращение E = C Съкращение
0 mepyma2 xA H теаЗ
χ\χ edia4,2thiaz mea42thiaz
ХЕХ edia42- oxaz ^Лсх mea42oxaz
Чх ediapmebz ediammebz
-~Ах meapmebz 'Ά' meammebz
'Χ\χ edia26pyme ^Λχ edia36pyme
Χ\χ mea26pyme Άχ теаЗбруюе
02-312-02/ПБ
G = 1 Съкращение G = Съкращение
Ο ,|
0.. M
'Ή \-- 2mephec 8mephec
Jl J. _-N
0<?ιίι
J
AU A
/ \ o—
N\ X- meophe 'N 23dimephec
w (Ν' ό
0
\ 5 I 1 A /0
Ν Λ 0 II J
9clphec AA 78dimeophec
—-N
ci—\ /
v /
1 Cl
°VF A a
f V
°UUUCH= Q4 1 I A>/
69dimeophec 78diclphec
\ /
/ \
w 4 J -
02-312-02/ПБ
1 G = ' С Съкращение G я C Съкращение
1 °·χ
1 Al 69dimephec / \ 49dimeophec
^N\ s'
1 Ο С/°\
0
ΗΝ—\ θΛ^Λ^/ΝΠ YA
I ___f\j imon (A\_/ dimepy
1 \ -Υ __J M_
1 / \ /Л7
w
s HN-SO2
°Ά?
I O=S\==Z^ dimethio —-N ] sulfo
ΙγΟ''
\=/ V#
Ο o /^s
А/ thioph
pyphc —'N
ш Q
o
0. Z
ΤΎ ~^N/ \—
I \ pheaz ΥγΥοΆ Nyri thiomet
1
02-312-02/ПБ
G = Съкращение G = Съкращение
ΛΑ 9
у?
[
/YVoh 0 N-N phepyra Y A benz
N—-
и 5
phec Y ] N— 0=4/ dimepyaz
V/ А. /
1
(А V U
1 о 8mepyaz / —N ί 0 \ Ύ meoaz
°rQ
phedb N-~~ 5 5claz
ο У a
°γζ^ 0 Ό
^-Ν Ν— ό thiophaz —-N Tyh 3 mephe
02-312-02/ПБ
G = Съкращение G = Съкращение
cl Jk
cl2phec ^N)==\ 27dimeophec
w
—0
deophec - 7~ thioph2
¢5 °u
o
-'N \— deothioph dmaphec
s ΖθΤγΛ ? kJ
02-312-02/ПБ
- η -
L = Съкращение L = Съкращение
Άη BS OH ps
0 /°А-0Н gs 0 /θγΑ ms
\ о pms ο ο ι nes
F f 2es OH as
но mals
Съединенията с обща формула I и изходните материали, използвани за получаването им могат да се получат по методи в органичната химия, познати на специалиста в тази област, описани в стандартната литература, като напр. в Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlag, Stuttgart или в March “Advanced Organic Chemistry”, 4-th Edition, Wiley & Sons. Други методи за получаване са описани също в R. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, Weinheim 1989, и поспециално методи за получаване на алкени, алкини, халогениди, амини, етери, алкохоли, феноли, алдехиди, кетони, нитрили, карбоксилни киселини, естери, амиди и киселинни хлориди.
Общите методи за получаване на съединения с формула I, в която А-Е- означава В са описани в схемите 1-7. Доколкото не е
02-312-02/ПБ
- 73 посочено нещо друго, всички изходни материали и реагенти могат да се купят или да се получат по обичайните методи от изходни съединения, които са достъпни в търговската мрежа.
На Схема 1 е описан общия метод за получаване на съединения с формула I.
Ill
\—(crJrJ^-coosq,
V
Градивните блокове от типа II (Xl е СН) са познати и могат да се получат по познати методи, като се излиза от подходящо заместени или кондензирани 1Н-азепин-2,5-диони, както е описано в примерите напр. в J. Med. Chem. 1986, 29, 1877-1888 или DE 1568217. 1Н-азепин-2,5-дионите използвани за получаване на съединенията от типа I могат да се купят или да се получат както е описано в следващите публикации:
02-312-02/ПБ
- 74 5Н-дибензо[Ь-е]азепин-6,11-диони и заместени производни, съгласно J. Med. Chem. 1965, 8, 74 или Gazz. Chim. Ital. 1953, 83, 533 и 1954, 84, 1135;
5Н-пиридо[3,2-с][ 1 ]бензаепин-5,11 (6Н)-диони, съгласно Liebigs Ann. Chem. 1989, 469-476;
4Н-тиено[3,2-с][1]бензаепин-4,10(5Н)-диони, съгласно Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981, 16, 391-398.
Превръщането до съединения c формула III се провежда чрез хидрогениране на двойната връзка при стандартни условия. Възможно е също за тази цел да се изберат варианти, които са познати сами по себе си, но не са споменати тук. Хидрогенирането се провежда за предпочитане в присъствие на благороден метал като катализатор, като напр. Pd върху активен въглен, Pt, PtO2, Rh върху А120з в инертен разтворител при температура 0-150°С при налягане 1-200 bar. Може да бъде изгодно да се добави киселина, като напр. оцетна киселина или солна киселина. Предпочита се хидрогенирането да се извършва в присъствие на 5-10 % Pd върху активен въглен.
Разтворителите, които могат да се използват са всички обичайни инертни разтворители, като напр. хексан, хептан, петролев етер, толуен, бензен или ксилен; хлорирани въглеводороди, като трихлороетилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ, дихлорметан; алкохоли, като метанол, етанол, изопропанол, ппропанол, n-бутанол или трет. бутанол; етери, като диетилетер, метил трет.бутилетер, диизопропилетер, тетрахидрофуран, диоксан; гликолетери, като етиленгликол, диметилетер; кетони, като ацетон, бутанон; амиди, като диметилформамид (DMF), диметилацетамид или ацетамиди; сулфоксиди, като диметилсулфоксид, сулфолани; пиридини, N-метилпиролидон, 1,3-ди02-312-02/ПБ
- 75 метилтетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (DMPU), 1,3-диметил-2имидазолидинон, вода или смеси от посочените разтворители.
Съединенията от типа IV се получават при взаимодействие с съединения с обща формула A-E-Ue (VI), където радикалът Ue е обичайна напускаща група, напр. халоген, като хлор, бром, йод или в даден случай заместен с халоген, с алкил или с халогеналкил арилов или алкилсулфонилокси радикал, като напр. тулоенсулфонилокси, трифлуорометансулфонилокси и метилсулфонилокси или еквивалент на друга напускаща група.
Реакцията се провежда за предпочитане в инертен разтворител при прибавяне на подходяща база, напр. база, която депротонира междинното съединение III, при температури в граници от -40°С до температурата на кипене на съответния разтворител.
Базата, която може да се използва е хидрид на алкален метал или алкалоземен метал, като натриев хидрид, калиев хидрид или калциев хидрид, карбонат, като карбонат на алкален метал, напр. натриев или калиев карбонат, хидроксид на алкален или алкалоземен метал, като натриев или калиев хидроксид, алкохолат, напр. натриев метанолат, калиев трет. бутанолат, органометално съединение, като бутиллитий или амид на алкален метал, като литиев диизопропиламид, литиев, натриев или калиев бис(триметилсилил)амид.
Чрез отстраняване на защитната група SG1 при стандартни условия (вж. по-долу) се получават съединенията с обща формула
I. Когато SG1 означава С]-С4-алкил или бензил, съединенията с формула IV съответстват директно на съединенията от тип I.
Като алтернатива на тази стратегия за получаване, съединенията от тип I могат да се получат също като се използват съединенията с формула V като изходни продукти. В този случай
02-312-02/ПБ използваните реакционни условия са познати на специалиста в тази област и описани в стандартната литература. Съединенията с формула V се получават при взаимодействие на съединения от типа III със съединения с обща формула De-E-Ue (VII), при реакционни условия вече описани по-горе за получаване на съединения с формула IV. UE е подходяща напускаща група, както е описано по-горе и De е CN група или защитена аминогрупа или киселинната група с обща формула NSG3 или COOSG2. Фрагментите De-E и А-Е се синтезират в зависимост от конкретната структура на Е чрез отстраняване на защитната група и присъединяване на останалите фрагменти по стандартни методи, напр. чрез амидно присъединяване. Въвеждането на А след това става по аналогия с реакциите, описани в схеми 3 до 7.
Съединенията от тип I, в които Xg е N могат да се получат както е показано на Схема 2.
Схема 2
база н 0 «лчстесадм rqx-n_*Lr;
DMF . К a j κα ^•'(CRJrJ^-COOSG, база
A-E-4(VI) DMF
09.·—(cru’ru\-cooh
I
09.-—(CRjRjk-COOSG,
X
За получаването се излиза от съединение от типа VIII, което е познато или може да се получи по методи, известни на специалиста в тази област, както е описано напр. в Pharmazie 45, (8),
02-312-02/ПБ
- 77 1990, 555-559. При алкилиране със съединение с обща формула XI (Uu = обичайна напускаща група, както е описано по-горе за Ue) при реакционните условия, описани за получаване на вещества от типа IV, се получават съединенията с формула IX. Следващото взаимодействие до получаване на съединение с формула I през съединение с формула X се провежда по аналогия на Схема 1.
Присъединяването на конкретните фрагменти и отстраняването на защитните групи може да се проведе по познати методи (вж. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”; за защитните групи: Greene and Wuts, T., “Protective Groups in Organic Synthesis”, New York 1991), и в случай на амидно присъединяване се работи аналогично на методите на пептидния синтез, както е описано в стандартната литература, напр. в Bodanszky “The Practice of Peptide Synthesis”, 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, и Bodanszky “Principles of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag 1984. Общ преглед на обичайните методи на пептидния синтез и списък на подходящи реагенти могат освен това да се намерят в NOVABIOCHEM 1999 “Catalog and Peptide Synthesis Handbook”.
Посоченото амидно присъединяване може да се проведе с помощта на обичайните реагенти за присъединяване, като се използват подходящи производни на карбоксилна киселина, съдържащи защитени амино-групи. Друг метод се състои в използване на предварително активирани производни на карбоксилни киселини, за предпочитане карбонилхалогениди, симетрични и смесени анхидриди или т.н. активни естери, които нормално се използват за ацилиране на амини. Тези активирани производни на карбоксилни киселини могат да се получат също in situ. Присъеди няването се провежда обичайно в инертен разтворител в присъствие на свързващ киселината реагент, за предпочитане органична база, като напр. триетиламин, пиридин, диизопропилетиламин,
02-312-02/ПБ
- 78 '
N-метилморфолин, хинолин. Може също така да е изгодно да се прибави хидроксид, карбонат или бикарбонат на алкален или алкалоземен метал или друга сол на слаба киселина с алкални или алкалоземни метали, за предпочитане калиева, натриева, калциева или цезиева.
Времето за провеждане на реакцията е между няколко минути и 14 дни и реакционната температура е между -40°С и 140°С, за предпочитане между -20°C и 100°C, в зависимост от използваните условия.
Примери за подходящи инертни разтворители са въглеводороди, като хексан, хептан, петралев етер, толуен, бензен или ксилен, хлорирани въглеводороди, като трихлороетилен, 1,2дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ, дихлорметан; алкохоли, като метанол, етанол, изопропанол, п-пропанол, n-бутанол или трет. бутанол; етери, като като диетилетер, метил трет.бутилетер, диизопропилетер, тетрахидрофуран, диоксан; гликолетери, като етиленгликол монометилетер или моноетилетер, етиленгликол диметилетер; кетони, като ацетон, бутанон; амиди, като диметилформамид (DMF), диметилацетамид или ацетамиди; нитрили, като ацетонитрил; сулфоксиди, като диметилсулфоксид, сулфолани; N-метилпиролидон, 1,3-диметилтетрахидро-2(1Н)пиримидинон (DMPU), 1,3-диметил-2-имидазолидинон, нитросъединения, като нитрометан или нитробензен; естери, като етилацетат, вода или смеси от посочените разтворители.
Защитните групи SG, които могат да се използват са всички обичайни защитни групи, познати на специалиста в областта на пептидния синтез, както са описани в посочената по-горе стандартна литература.
Отстраняването на защитните групи от съединения с формули IV, V, VI и VII се извършва също при условия, познати на
02-312-02/ПБ
- 79 специалиста в тази област и описани напр. от Greene and Wuts в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition, Wiley&Sons, 1991.
Защитни групи, като SG3 са тъй-наречените N-крайни аминозащитни групи. Предпочитаните от тях са Вос, Fmoc, бензилоксикарбонил (Z), ацетил или Mtr.
SGi и SG2 са тъй-наречените С-крайни хидроксил-защитни групи и те са за предпочитане С1-С4-алкил, като напр. метил, етил, трет. бутил или също бензил или тритил, или също полимерсвързани защитни групи под формата на търговски достъпните полистиренови смоли, като напр. 2-хлоротритил хлоридни смоли или смоли на Wang (доставяни от Bachem, Novabiochem).
Киселинно-лабилни защитни групи (напр. Вос, трет. бутил, Mtr, тритил) могат да се отстранят, в зависимост от конкретната използвана защитна група, с органични киселини, като трифлуороцетна (TFA), трихлороцетна, перхлорна, трифлуороетанол. Също могат да се използват неорганични киселини, като солна или сярна киселина, сулфонова киселина, като бензен- или р-толуенсулфонова киселина, като киселините обикновено се вземат в излишък. В случай на използване на тритил може да бъде изгодно да се прибави тиол, като напр. тиоанизол или тиофенол. Наличието допълнително и на инертен разтворител е възможно, но не винаги е необходимо. Подходящи и предпочитани инертни разтворители са органични разтворители, напр. карбоксилни киселини, като оцетна киселина; етери, като тетрахидрофуран или диоксан; амиди, като диметилформамид или диметилацетамид; халогенирани въглеводороди, като дихлорметан; алкохоли, като метанол, изопропанол; или вода. Подходящи са също и смеси от тези разтворители.
02-312-02/ПБ
- 80 Температурите за провеждане на тези реакции са между 10°С и 50°С, за предпочитане в граници между 0°С и ЗО°С.
Алкално-лабилни защитни групи, като fmoc се отцепват при третиране с органични амини, като диметиламин, диетиламин, морфолин, пиперидин, като 5-50% разтвори в дихлорметан или диметилформамид. Температурите за провеждане на тези реакции са между 10°С и 50°С, за предпочитане в граници между 0°С и 30°С.
Киселино-защитните групи, като метил или етил се отцепват за предпочитане при алкална хидролиза в инертен разтворител. Базите използвани с предимство са хидроксидите на алкални или алкалоземни метали, за предпочитане натриева основа, калиева основа или литиева основа.
Използваните разтворители са обичайните инертни разтворители, като напр. въглеводороди, като хексан, хептан, петролев етер, толуен, бензен или ксилен, хлорирани въглеводороди, като трихлороетилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ, дихлорметан; алкохоли, като метанол, етанол, изопропанол, ппропанол, n-бутанол или трет. бутанол; етери, като като диетилетер, метил трет.бутилетер, диизопропилетер, тетрахидрофуран, диоксан; гликолетери, като етиленгликол монометилетер или моноетилетер, етиленгликол диметилетер; кетони, като ацетон, бутанон; амиди, като диметилформамид (DMF), диметилацетамид или ацетамиди; нитрили, като ацетонитрил; сулфоксиди, като диметилсулфоксид, сулфолани; N-метилпиролидон, 1,3диметилтетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (DMPU), 1,3-диметил-2имидазолидинон, нитросъединения, като нитрометан или нитробензен; вода или смеси от посочените разтворители.
Може да бъде изгодно да се добавят катализатори на фазовия трансфер, в зависимост от използвания разтворител или смес от
02-312-02/ПБ
- 81 разтворители. Температурата за провеждане на тези реакции е обикновено -10°С до 100°С.
Защитните групи, които могат да бъдат отстранени чрез хидрогенолиза, като бензилоксикарбонил (Z) или бензил, могат да се отстранят например при хидрогенолиза в присъствие на катализатор (напр. благороден метал върху активен въглен). Подходящи разтворители са тези, посочени по-горе, по-специално алкохоли, като метанол, етанол; амиди, като диметилформамид или диметилацетамид; естери, като етилацетат. Хидрогенолизата се провежда обикновено под налягане от 1 до 200 bar и при температура между 0°С и 100°С. Може да бъде изгодно прибавянето на киселина, напр. оцетна киселина или солна киселина. Като катализатор се използва за предпочитане 5 до 10 % Pd.
Синтезът на градивните елементи от типа Е се провежда обикновено по методи, познати на специалиста в тази област. Използваните градивни елементи могат да се купят или се получават по методи, описани в литературата. Получаването на някои от градивните елементи е описано в примерите на експерименталната част.
В случаи, когато фрагментите Qe и Хе, налични в съединенията от типа V и VI са хетарилов радикал, радикалът Е може да се получи през съединения от типа VI-VII, като се излиза от аминохетарилкарбоксилни киселини, аминохетарилкарбоксилни естери или нитрили, по методи, известни на специалиста в тази област. Голям брой от методите за получаване са описани с подробности в Houben-Weyls “Methoden der organischen Chemie” (Vol. E6: фурани, тиофени, пироли, индоли, бензотиофени, фурани, -пироли; Vol. Е7: хинолини, пиридини, Vol. Е8: изоксазоли, оксазоли, тиазоли, пиразоли, имидазоли и бензокондензирани техни представители, и оксадиазоли, тиадиазоли и
02-312-02/ПБ
- 82 триазоли; Vol. Е9: пиридазини, пиримидини, триазини, азепини и техни бензо-кондензирани представители, и пурини).
Присъединяването на тези фрагменти към Е може да стане чрез амино- или киселинната функционални групи, в зависимост от структурата на Е, по методи, познати на специалиста в тази област.
Подходящи хетарилни производни могат или да се купят или да се получат по аналотия със следните публикации: 5-(аминометил)-2-пиридинкарбонитрили, съгласно WO 95/25426,
5-(аминометил)-3-тиофенкарбонитрили, съгласно WO 98/06741,
5-(аминометил)-2-тиофенкарбонитрили, съгласно WO 95/23609,
2- (аминометил)-1,3-тиазол-4-карбонитрили, аналогично на WO 98/06741,
3- оксо-5-изоиндолинкарбоксилна киселина, съгласно WO 97/37655,
З-амино-2-пиролидон, съгласно WO 98/44797,
Спироцикли, като напр.:
8-(аминометил)-2-окса-3-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил ацетат и 7-(аминометил)-2-окса-3-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-ил ацетат, © съгласно WO 97/33887, [5-(2-аминоалкил)-4,5-дихидро-3-изоксазолил]карбоксилна киселина и ацетат, [3-(2-аминоалкил)-4,5-дихидро-5-изоксазолил]карбоксилна киселина и ацетат, съгласно WO 96/37492,
1-(3-аминоалкил)-1Н-индазол-5-карбоксилна киселина, съгласно WO 97/23480, етил 2-амино-1,3-тиазол-5-карбоксилат в Kushner et al., J. Org.
Chem. 1948, 13, 834 и следващи;
метил 2-амино-4-пиридинкарбоксилат в Podany et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2988-2994;
02-312-02/ПБ
- 83 метил 5-амино-З-пйридинкарбоксилат в Hawkins et al., J. Org.
Chem. 1949, 14, 328-332;
метил 4-амино-2-пиримидинкарбоксилат в DE 2848912;
метил 6-амино-4-пиримидйнкарбоксилат в Zh. Org. Khim. 1981, 17, 312-317;
етил 5-амино-1,3-тиазол-2-карбоксилат в Adams et al., J. Chem.
Soc. 1956, 1870-1873;
метил 4-(аминометил)-2-тиофенкарбоксилат в Peschke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1969-1972;
2-амино-1,3-оксазол-4-карбоксилна киселина в Foulis et al., J. Med. ® Chem., 1971, 14, 1075-1077;
метил 4-аминопиридин-2-карбоксилат в Mostier et al., J. Org.
Chem. 1955, 20, 283-285;
метил 2-аминопиримидин-З-карбоксилат в Liebigs Ann. Chem. 1965, 209-211,
5-амино-1,3,4-тиадиазол-5-карбоксилна киселина в Liebigs Ann.
Chem. 1963, 3;
5-амино-1,3,4-триазол-5-карбоксилна киселина в US 3023210;
4-аминопирол-2-карбоксилна киселина в J. Med. Chem. 1983, 26, • 1042;
1-метил-3-аминопиразол-5-карбоксилна киселина в Acta Chem.
Scand. 1990, 44, 74;
1-метил-5-аминопиразол-3-карбоксилна киселина в Lee et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 428.
Превръщане на съединения c обща формула XI и XII
HNRE 3-(CRE4RE5)t-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE(XI)
NC-(CRE 4RE5)f.1-(QE)k-(CRE 6RE7)g-WE(XII) в съединения с обща формула
A-NRE 3-(CRE4RE5)r(QE)k-(CRE6RE7)g-WE (XIII)
A-(CRE 4RE!)f.,-(QE)k-(CRE 6RE7)g-WE(XIV)
02-312-02/ПБ
- 84 където WE е COOSG2 или NSG3, може да се проведе по познати на специалиста в тази област методи, описани напр. в патентно описание WO 97/08145. Тези градивни блокове могат след това да се превърнат или директно в случай на съответно свободни амини и карбоксилни киселини или след отстраняване на защитните групи - в съединения с обща формула I (Схема 1).
Обаче е възможно също така А да бъде въведен в съединение от тип V, както е описано на Схема 1, и при този случай могат да се използват посочените реакционни условия, както и да се използват варианти, неописани тук.
На Схеми 3-7 са описани няколко метода за въвеждане на А във вид на примери, като във всеки от случаите се използват познатите реакционни условия, подходящи за конкретната реакция. Освен това е възможно да се използват варианти, които са познати сами по себе си, но не са споменати тук.
Схема 3
HjN-tcvREVWk-WREV^ ___ + TMS-N=C=O
H2N-(CRe3R84, + R-N=C=O
H^-CCRE’REV^.-tCRE’REVCt_____ + R-N=C=S
HEN-iCRE’REVWk-WRE7),-^-----* + R-NH2
HEN-CCRE’REVWrWREV1* ----* + R-NH2
O
R^nmcReWH^-WReV^ П
AE-1
RNHAN^(CRB3Re4)r(C^)k-(CREeRET)e-4 H
AE-2
S
RNHAN^.(CRE3RE*)r((^)k-(CRE»RE 7)g H AE-3
O
RNHAN^(CRB3n64)r((%)k.(cRe.Rs7)g.^ H
AE-2
S
RNhAn^ (CRE’REVWk-WRE7),02-312-02/ПБ
- 85 Карбамиди и тиокарбамиди (АЕ-1 до АЕ-3) могат да се получат по обичайните методи на органичната химия, напр. при взаимодействие на изоцианати или на изотиоцианати с амини, когато е подходящо в подходящ инертен разтворител при нагряване (Houben-Weyl, Vol. VIII, стр. 157 и следващи) (Схема 3).
На Схема 4 е посочено във вид на пример получаването на съединения от типа АЕ-4, каквито са описани напр. от Blakemoore et al, в Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, или от Mistra et al. в Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4 (18), 2165-2170.
02-312-02/ПБ
02-312-02/ПБ
02-312-02/ПБ
d“ t
9 d“
s 1 » r-
S Q Ш S 1 Ш
1 jt . a <
S' o Q T
•w -I | I ί I
S iu k a
X Q • tt n
2 Г 111 S
O 1 *=<2X * Ϋο 1 4 J*1 z-(
<0 Q
zz
« в αχ s a
B·
tf*
I
CC ”ui
===< o=< zx
3ε i w
X
СЧ
I Ш <
02-312-02/ПЬ s
© чо 40 »4
СЧ © сч *4
CO
О н ω о К
S к о « S ч ω μ> ο к (Г) <υ н св К
СЙ co (D н к s Q
О Я <3 >4
Q к о я о Q о и ω
ω X U <з д
Св
S ω
X и
02-312-02/ПБ
- 90 Съединения с обща формула АЕ-13 могат да се получат по аналогия с Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 283-293, AE-14 по аналогия c Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 №-l, Spec. Issue, 341-344 (Схема 7). Получаването на съответните съединения може да стане също по аналогия с WO 97/36859.
Съединения с обща формула АЕ-15 могат да се получат както е описано в Synthesis 1981, 963-965 или Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707, АЕ-16 по аналогия с описаното в J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262 (Схема 7.),..
Схема 7
Nc-(cvRs 4),-Wi.-(cVRt’),-^
1. ) HjS; триетиламин пиридин /
2. ) СН,|;СН.ОН' Ч
-——X. (CRt’Rt‘)r WriGVIV).-*
HN
1,2-етилендиамин г сн,он
HN rN (CR.’R/HqJHCFVReVCb (CRe 3Rt‘),-<ОДНР WV1*
H,NN 3H
AE2-15
1. ) NaOCH,, CH3OH, -
-----* £ '>— WVW-WVH
2. )” (J
AE2-18
Изобретението се отнася също до използване на структурния елемент с формула Iql
-G-L
Igl за получаване на съединения, които се свързват с интегринрецептори. Изобретението се отнася също до лекарства, които съдържат структурен елемент с формула IglИзобретението се отнася също до фармацевтични състави за орално и парентерално използване, които съдържат най-малко едно съединение с формула I, заедно с обичайните фармацевтични добавки.
02-312-02/ПБ
- 91 Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат орално или парентерално, (субкутанно, интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално или ректално) по обичайните начини. Приложението може да се извърши също чрез пари или спрей през носоглъдката.
Дозирането е в зависимост от възрастта, състоянието и теглото на пациента, както и от начина на приложение. По правило дневната доза от активното съединение на човек е от около 0.5 до 50 mg/kg телесно тегло в случаи на орално приложение и от около 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло при парентерално приложение. Новите съединения могат да се използват като твърди или течни фармацевтични форми за приложение, напр. във вид на таблети, таблети с филм-покритие, капсули, прахове, гранули, супозитории, разтвори, мазила, кремове и спрейове. Те се получават по познатите начини. За целта активното съединение може да се обработи с обичайните фармацевтични добавки, като свързващи таблетите средства, пълнители, консерванти, разпадащи таблетите средства, регулатори на течливостта, пластификатори, омокрящи средства, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, дифузионни покрития, антиоксиданти и/или пропеланти (вж. Н. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Получените по този начин форми за приложение съдържат активното съединение в количество от около 0.1 до 90 тегл. %.
Освен това изобретението се отнася до използване на съединенията с формула I за получаване на лекарства за лечение на заболявания. Съединенията с формула I могат да се използват за лечение на заболявания при човека и при животните. Съединенията с формула I се свързват с интегриновите рецептори. Затова те са подходящи да се използват предимно като интегрин
02-312-02/ПБ рецепторни лиганди и за получаване на лекарства за лечение на заболявания, при които взема участие интегринов рецептор.
Те могат да се използват за предпочитане при производство на лекарства за лечение на заболявания при които има напр. прекомерно взаимодействие между интегрина и неговите природни лиганди.
Съединенията с формула I се свързват за предпочитане с аурз интегрин-рецептори и поради това са особено предпочитани като лиганди за ауРз интегрин-рецептор и за лечение на заболявания, в които участва ανβ3 интегриновия рецептор.
Те могат да се използват да предпочитане за лечение на заболявания, при които напр. има прекомерно взаимодействие между ανβ3 интегрин и неговите природни лиганди.
Съединенията с формула I се използват за предпочитане за въздействие върху метаболитните процеси или регулаторните механизми обясняващи специфични заболявания, като напр. инхибиране на ангиогенезиса или за лечение на следните заболявания:
сърдечносъдови заболявания, като атеросклероза, рестеноза след увреждане на съдовете, ангиопластия (формиране на неоинтима, миграция на гладките мускули и пролиферация), акутна недостатъчност на бъбреците, свързана с ангиогенеза микроангиопатия, като напр. диабетна ретинопатия или ревматоиден артрит, свързана с кръвните тромбоцити васкуларна оклузия, артериална тромбоза, удар, реперфузионни увреждания след инфаркт на миокарда или мозъчен инсулт рак, като напр. в туморни метастази или туморен растеж (тумор-индуциран ангиогенезис),
02-312-02/ПБ остеопороза (костна резорбция след пролиферация, хемотаксис и адхезия на остеокласти към костна матрица), високо кръвно налягане, псориазис, хиперпаратироидизъм, болест на Пейджет, злокачествена хиперкалцемия, метастатични остеолитични увреждания, възпаления, заздравяване на рани, сърдечна недостатъчност, CHF (конгестивно сърдечно увреждане) и за антивирусна, антипаразитна и антибактериална терапия или профилактика (адхезия и интернализация).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението, но не трябва да ограничават обхвата му.
I. Примери за получаване
I.A Междинни съединения
Получаване на градивни елементи
Метил (Ε,Ζ)-[5-(2-τρβτ. бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-5,6дихидро-11Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-илиден]ацетат (елемент 1) Разтвор на метил (Е,2)-(6-оксо-5,6-дихидро-1 \Н• дибензо[Ь,е]азепин-11-илиден)ацетат (27 g, 96.7 mmol) в 100 ml диметилформамид се прибавя на капки към суспензия на NaH (60 %, масло смесено с n-пентан) в 400 ml диметилформамид при 0°С и сместа се бърка около 30 минути до пълно образуване на аниона. Прибавя се трет. бутил бромоацетат (18.9 g, 96.7 mmol) и сместа се бърка при 0°С около час и половина. За разработване на реакционната смес към нея се добавя воден разтвор на амониев хлорид и след концентриране полученият остатък се разтваря в дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене и концентриране на дихлорметановия разтвор се feWfflTi
02-312-02/ПБ
- 94 получава 40.5 g твърдо вещество,.което се разбърква в пентан и се суши при 30°C във вакуум.
31.6 g: ESI-MS [М - tBu + Н+) = 338;
^-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), Е/Z смес: δ (ppm) 7.65-7.1 (m, 8H), 6.3/6.25 (s, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
Метил [5-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]ацетат (елемент 2)
Метил (Ε,Ζ)-[5-(2-τρβτ. бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-5,6дихидро-11Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-илиден]ацетат (елемент 1) (41 g, 104.2 mmol) се разтваря в 1 литър от 1:1 метанол/етилацетат и след прибавяне на 3.1 g катализатор Pd (10 % върху въглен) сместа се хидрогенира при 50°С под налягане 120 bar в продължение на 21 часа. След филтриране през целит, промиване с метанол и изпаряване на обединените фази се получава 41.1 g продукт от хидрогенирането във вид на бяла пяна.
ESI-MS [М - tBu + Н+) = 340.05;
!H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz), диастереомерна смес: δ (ppm) 7.70-7.1 (m, 8H), 4.8-4.6 (m, ЗН), 3.65/3.35 (s, ЗН), 3.05 (m, 2H), ф 1.5/1.45 (s, 9Н).
11-(2-Метокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (елемент 3)
Метил [5-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]ацетат (елемент 2) (30.5 g, 77.5 mmol) се разтваря в 100 ml дихлорметан и при 0°С се прибавя 150 ml тетрахидрофуран, след което сместа се бърка около 1 час при 0°С и след това при стайна температура. След пърно протичане на реакцията сместа се подлага на изпаряване, остатъкът се смесва с толуен двукратно и се изпарява. Получава се 33.6 g жълтеникаво
02-312-02/ПБ масло като суров продукт. След кристализация из ацетон се получава 14.8 g бяло твърдо вещество.
ESI-MS [М + Н+) = 340;
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz), диастереомерна смес: δ (ppm) 7.7-7.05 (m, 8H), 4.85-4.6 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.6/3.45 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.1/3.05 (d, 1H).
Трет. бутил (6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11ил)ацетат (елемент 4)
a) Метил (Е,7)-(6-оксо-5,6-дихидро-11Я-дибензо[Ь,е]азепин-
11-илиден)ацетат (62 g, 279.2 mmol) се хидрогенира в 1.8 1 диоксан с 3.2 g катализатор Pd (10 % върху въглен) при 60°С под налягане 130 bar в продължение на 60 часа. След филтриране през целит и концентриране на филтрата се получава 62.3 g бяло твърдо вещество, което се обработва чрез бъркане в п-пентан.
58.7 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 282;
b) Метил-(6-оксо-5,6-дихидро-11Я-дибензо[Ь,е]азепин-11ил)ацетат (25 g, 88.7 mmol) се разтваря в 145 ml смес от диоксан/ вода 4:1 и след прибавяне на 4.98 g КОН сместа се нагрява при кипене под обратен хладник. След 2 часа се прибавя допълнително количество от 2.5 g калиева основа. След пълно протичане на реакцията реакционната смес се концентрира и след прибавяне на вода сместа се подкислява с 2N HCI до pH = 2. Тогава се провежда двукратна екстракция с метиленхлорид. Обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Полученият суров продукт се бърка с n-пентан и се суши.
21.5 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 268.05;
c) (6-оксо-6,11-дихидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил) оцетна киселина (18.8 g, 70.34 mmol) се суспендира в 80 ml бензен и се
02-312-02/ПБ нагрява до кипене. Към сместа се прибавя на капки за период от 1 час 5.3 еквивалента диметилформамид ди-трет.бутилацетал (75.9 g). След пълно протичане на реакцията сместа се подлга на изпаряване и остатъкът се разтваря в дихлорметан, промива се с натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. Полученото по този начин кафяво твърдо вещество се пречиства чрез бъркане с метил-трет.бутил етер.
26.9 g, ESI-MS [М-трет.бутил + Н+] = 268.05;
^-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ (ppm) 10.55 (s, 1H), 7.8-7.0 (m, 8H), 4.35 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 1.2 (s, 9H).
Етил 3-[l 1-(2-трет.бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил]пропаноат (елемент 5)
Трет. бутил (6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11ил)ацетат (елемент 4) (2 g, 6.18 mmol) се разтварят в 25 ml сух диметилформамид, при 10°С се прибавя 2.1 еквивалента KOtBu (1.5 g) и сместа се бърка около 20 минути. След това при стайна температура се прибавя на капки 2.5 g етилбромопропионат, сместа се бърка при стайна температура още 1 час и се прибавя допълнително KOtBu (0.2 g) и етилбромопропионат (0.8 g). След разбъркване в продължение на 2 часа сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с вода, суши се и се концентрира. След хроматография със силикагел (дихлорметан/метанол 1 до 25 %) се получава 1.2 g от желания продукт и 2.0 g непрореагирал изходен продукт.
ESI-MS [М + Н+] = 424.15;
3-[11-(2-трет.бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил]пропаноена киселина (елемент 6)
02-312-02/ПБ
Етил 3-[11-(2-трет,бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил]пропаноат (елемент 5) (2.55 g, 6.02 mmol) се разтваря в 15 ml смес 2:1 от диоксан/вода и след прибавяне на 0.17 g LiOH се бърка при стайна температура. След пълно протичане на реакцията сместа се подкислява със 2N НС1 и след прибавяне на дихлорметан се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира.
2.35 g, ESI-MS [М-трет.бутил + Н+] = 340.15;
^-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
7.75-7.05 (m, 8H), 4.8-3.8 (m, ЗН), 3.5-3.1 (m, припокрива се с Н2О), 2.75 (m, 2Н), 1.3/1.2 (s, 9Н).
Трет.бутил [6-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-3-пиридинил] метилкарбамат (трифлуороацетат) (елемент 7)
a) трет.бутил (б-цианопиридин-З-ил)метилкарбамат (5.0 g, 21.43 mmol) в 300 ml метанол се смесва с 3.55 g натриев метанолат. След един час при стайна температура се прибавя 2.6 g етилендиамин (хидрохлорид) и сместа се бърка в продължение на една нощ. Реакционната смес се подлага на изпаряване и полученият остатък се обработва при разбъркване със смес от 100 ml дихлорметан и 1 ml метанол. Неразтворените твърди частици се филтрират на вакуумфилтър, филтратът се концентрира, полученият остатък се разтваря във вода и отново се промива с дихлорметан. След изпаряване на водната фаза се получава 5.3 g от бяло твърдо вещество. ESI-MS [М + Н+] = 277.25.
b) 0.9 g от Вос-защитен амин в 20 ml дихлорметан се смесва с 10 ml тетрахидрофуран и сместа се бърка при 0°С в продължение на 2 часа. След изпаряване на реакционната смес се получава 1.75 g от жълтеникаво масло, което се използва незабавно в следващия етап.
02-312-02/ПБ
- 98 Аминът, необходим за следващата реакция се получава чрез отстраняване на Вос-групата при обработване с трифлуороцетна киселина (TFA) (при стандартни условия). Изолираните TFA соли се използват директно при подходяща реакция на присъединяване.
Трет. бутил 1Н-бензимидазол-2-илметилкарбамат (елемент 8) 3.32 g от 30 % разтвор на NaOCH3 се прибавят към трет.
бутил цианометилкарбамат (3 g, 19.21 mmol) в 20 ml метанол и сместа се бърка при стайна температура 1 час. След прибавяне на 3.4 g 1,2-фенилендиамин дихидрохлорид, реакционната смес се бърка допълнително една нощ и тогава се прибавя към 100 ml вода. Полученото твърдо вещество се филтрира и се суши във вакуум.
3.45 g, ESI-MS [М + Н+] = 248.15.
^-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ (ppm) 12.60 (s, ΙΗ), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 1.29 (s, 9H).
Аминът, необходим за следващата реакция се получава чрез отстраняване на Вос-групата при обработване с TFA (при стандартни условия). Изолираните TFA соли се използват директно при подходяща реакция на присъединяване.
Трет. бутил ЗЯ-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илкарбамат (елемент 9)
Смес от трет.бутил цианометилкарбамат (1.61 g, 10 mmol),
2,3-диаминопиридин (0.56 g, 5 mmol) и N-ацетилцистеин (1.68 g, 10 mmol) в 10 ml метанол се загрява при 50°С в продължение на 89 часа. След това сместа се концентрира и остатъкът се разтваря в малко метанол и се филтрира през киселинна йонообменна смола (ацетат върху полимерен носител). След концентриране и
02-312-02/ПБ
- 99 хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 5 %) се получава 1.09 g от желания продукт.
ESI-MS [М + Н+]'= 249.15.
^-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 1H),
7.45 (m, широк, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 1.0 (s, 9H).
Аминът, необходим за следващата реакция се получава чрез отстраняване на Вос-групата при обработване с TFA (при стандартни условия). Изолираните TFA соли се използват директно при подходяща реакция на присъединяване.
[1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]метанамин (елемент 10)
a) 1-трет. бутоксикарбонил-4-(аминометил)пиперидин (14 g,
65.33 mmol, получен както е описано от Prugh et al., Synthetic Communications 22 (16), 2361-2365 (1992)), се разтваря в 50 ml тетрахидрофуран, при 5°C се прибавя N-метилморфолин (6.6 g) и бензилхлороформиат (12.6 g) и сместа се бърка около 2 часа. След това се концентрира и остатъкът се разтваря в дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се филтрира. Остатъкът след концентрирането е 23.5 g жълто масло, което се подлага на кристализация из метил трет.бутил етер.
g, ESI-MS [Μ + Н+] = 293.15.
b) 25 ml трифлуороцетна киселина се прибавя към 1-трет. бутоксикарбонил-4-( {[(бензилокси)карбонил]амино} метил)пиперидин (10а) (15 g, 43.05 mmol) в 125 ml дихлорметан при 0°С и сместа се бърка при 10°С в продължение на 20 минути и след това при стайна температура. След концентриране на сместа и кристализация на получения остатък из диетилетер се получава
14.5 g свободен амин, като TFA сол (ESI-MS [М + Н+] = 249.25; т.т. 109-110°С).
02-312-02/ПБ
- 100 5 g от TFA-солта и 2.79 g етилдиизопропиламин (DIPEA) в 15 ml 2-флуоропиридин се нагрява до кипене под обратен хладник. След приключване на реакцията сместа се концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива четирикратно с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене, филтриране и концентриране се получава 4.49 g светлокафяво масло, което кристализира из п-пентан.
4.02 g, ESI-MS [М + Н+] = 362.15.
с) 3.9 g от съединението получено в етап 10 Ь) в 150 ml метанол се хидрогенира с 0.2 g Pd (10 % върху въглен) при • стандартни условия. След филтриране на реакционната смес през целит и концентриране се получава 2.3 g продукт.
ESI-MS [М + Н+] = 192.15.
^-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ (ppm) 8.1 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.05 (m, 2H).
-Трет. бутоксикарбонил-4-[(2-пиридиниламино)метил]пиперидин (елемент 11) ф 1-трет. бутоксикарбонил-4-(аминометил)пиперидин (3 g, 14 mmol) и 10 ml 2-флуоропиридин се нагряват до кипене в продължение на 4 часа. След концентриране и бъркане на суровия продукт в n-пентан се получават 3 g бяло твърдо вещество с т.т. 126-130°С.
ESI-MS [М + Н+] = 292.15.
Аминът, необходим за следващата реакция се получава чрез отстраняване на Вос-групата при обработване с TFA (при стандартни условия). Изолираните TFA соли се използват директно при подходяща реакция на присъединяване.
101
02-312-02/ПБ
Н-[4-(аминометил)бензил]-2-пиридинамин (елемент 12)
a) 20 g от 2-аминопиридин се разтварят в 100 ml метанол и след подкисляване с изопропанолова солна киселина до pH = 6 се прибавя 36 g р-цианобензалдехид. Прибавя се на порции 9.35 g натриев цианоборохидрид за период от 1 час и сместа се бърка в продължение на една нощ. За разработване, суспензията се концентрира, остатъкът се разтваря в 100 ml вода и с калиева основа се алкализира до pH >10. Водната фаза се насища с натриев хлорид и се екстрахира трикратно с диетилетер. Етерната фаза се филтрира до отстраняване на утайката и след това се • промива три пъти с разтвор на БеБОд, суши се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (хептан/етилацетат 1:1) до получаване на 28.15 g 4-[(2-пиридиниламино)метил]бензонитрил.
b) 10 g 4-[(2-пиридиниламино)метил]бензонитрил се разтварят в 280 ml амонячен метанол и след прибавяне на 10 g реней никел сместа се хидрогенира в продължение на 24 часа. Остатъкът след филтрирането и концентрирането се пречиства чрез хроматография върху силикагел (етилацетат/етанол 1:3).
• 5.18 g, ESI-MS [М + Н+] = 214.
Трет.бутил [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метилкарбамат (елемент 13)
По аналогия с начина на получаване на елемент 8, 1.89 g 30 % разтвор на натриев метилат се прибавя към трет. бутил (4циано-1,3-тиазол-2-ил)метилкарбамат (2.5 g, 10.45 mmol) в 25 ml метанол и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. След прибавяне на 1.9 g 1,2-фенилендиамин дихидрохлорид сместа се бърка в продължение на една нощ и след това
02-312-02/ПБ
- 102 реакционната смес се прибавя към 100 ml вода и полученото след филтрирането твърдо вещество се суши във вакуум.
3.0 g, ESI-MS [М + Н+] = 331.15.
^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.25 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Аминът, необходим за следващата реакция се получава чрез отстраняване на Вос-групата при обработване с TFA (при стандартни условия). Изолираните TFA соли се използват директно при подходяща реакция на присъединяване.
Ди(трет. бутил) 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)бензилимидодикарбонат(елемент 14)
Ди(трет. бутил) 4-цианобензилимидодикарбонат (10 g, 30.1 mmol) се разтваря в 200 ml пиридин и след прибавяне на 45 ml триетиламин при 0°С в продължение на час и половина се пропуска сяроводород и сместа се държи при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се съизпарява двукратно с толуен. След разбъркване на получения остатък в диетилетер се получава 8.5 g бяло твърдо вещество.
Тиоамидът (6 g, 16.37 mmol) се суспендира в 40 ml дихлорметан и след прибавяне на 22.3 g СН31 сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Сместа след това се изпарява, остатъкът се разтваря в 20 ml метанол и след прибавяне на 1,2-фенилендиамин (1.95 g, 18.01 mmol) се бърка отново една нощ при стайна температура. След концентриране на сместа се получава 6.9 g от жълто твърдо вещество.
ESI-MS [М + Н+] = 424.25.
02-312-02/ПБ
- 103 Аминът, необходим за следващата реакция се получава чрез отстраняване на Вос-групата при обработване с TFA (при стандартни условия). Изолираните TFA соли се използват директно при подходяща реакция на присъединяване.
[5-(2-Метокси-2-оксоетил)-11-оксо-5,11-дихидро-10Ядибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил]оцетна киселина (елемент 37)
a) Смес от 5,10-дихидро-11Я-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11он (10 g, 47.6 mmol, получаването е описано в Pharmazie 45, 1990, 555-559), 100 g метилбромоацетат, 0.5 g калиев йодид и 180 ml диметилформамид се нагрява при 60°С в продължение на 110 часа. След концентриране на сместа, хроматография на суровия продукт върху силикагел (дихлорметан/метанол 3 до 5 %) и кристализация на полученото масло из етилацетат се получава 7.1 g сиво твърдо вещество. ESI-MS [М + Н+] = 283.
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ (ppm) 10.3 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.05-7.2 (m, 4H), 4.75 (d, 2H), 3.6 (s, 3H).
b) Разтвор на метил (11-оксо-10,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-5-ил]ацетат (съединение 37а) (7 g, 24.8 mmol) в 40 ml диметилформамид се прибавя на капки към суспензия от 1.3 g натриев хидрид (60 % масло с n-пентан) в 10 ml диметилформамид при 5°C и сместа се бърка около 30 минути до пълно образуване на анион. След това се прибавя сух трет. бутил бромоацетат (5.4 g,
27.7 mol) и сместа се бърка при 10°С около 2 часа. За разработване, сместа се смесва с вода, разрежда се с дихлорметан и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене и концентриране на дихлорметановата фаза се получава черно масло, което се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 2 до 10 %).
7.8 g, ESI-MS [Μ - tBu + H+] = 341.
02-312-02/ПБ -104с)трет.бутил[5-(2-метокси-2-оксоетил)-11-оксо-5,11дихидро-10Я-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил]ацетат (съединение 37b) (7.8 g, 19.67 mmol) в 15 ml дихлорметан се смесва с 10 ml TFA и се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. След концентриране на сместа и сушене се получава 7.4 g кафяво твърдо вещество. ESI-MS [М + Н+] = 341.
М-[4-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]-ЬГ-бензилкарбамид (хидрохлорид)(елемент 38)
а) Разтвор на 123 g пиридиниев бромид пербромид в 600 ml тетрахидрофуран се прибавя бавно на капки към 2-(2-оксопропил)1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (70 g, 0.345 mol) в 600 ml тетрахидрофуран и сместа се бърка около 3 часа. За разработване утаеното твърдо вещество се филтрира и матерната луга се концентрира, остатъкът се разтваря в етилацетат и внимателно се промива с воден разтвор на бисулфит. След сушене и концентриране се получава 150 g жълто масло, което се бърка с метил трет. бутил етер до получаване на 63.4 g, т.т. 142-143°C.
ESI-MS [М + Н+] = 283.95.
• Ь) 2-(3-бромо-2-оксопропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (съединение 38а) (6 g, 21.27 mmol) и тиокарбамид (2g, 26.27 mmol) се бъркат в 70 ml тетрахидрофуран при стайна температура около 2 часа. Получената утайка се филтирира на вакуум филтър и се суши.
g, ESI-MS [Μ + Н+] = 260.05.
с) 2-[(амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион хидробромид (съединение 38b) (4.5 g, 13.23 mmol), бензил изоцианат (1.8 g, 13.52 mmol) и 1.7 g DIPEA се нагряват при кипене под обратен хладник в 50 ml толуен. След приключване на реакцията сместа се подлага на изпаряване и остатъкът се разтваря
02-312-02/ПБ
105 в дихлорметан и се промива с 1N. солна киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене и концентриране се получава 4.7 g оранжево твърдо вещество, което се прекристализира из метанол.
3.0 g, ESI-MS [М + Н+] = 393.05.
^-NMR (DMSO, 360 MHz): δ (ppm) 10.65 (s, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.35 (d, 2H).
d) М-Бензил-№-{4-[(1,3-диоксо-1,3-дихидро-2Н-изоиндол-2ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}карбамид (съединение 38c) (3 g, 7.64 mmol) се суспендира в 50 ml метанол и след добавяне на 2 g хидразинхидрат сместа се бърка при стайна температура в продължание на 2 часа. Полученото твърдо вещество се филтрира и матерната луга се подлага на изпаряване и се обработва с 0.5 N солна киселина. След ново филтриране и изпаряване на матерната луга се постига концентриране на желания продукт и този етап на пречистване се повтаря трикратно.
0.78 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 263.05.
[4-(Аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]гуанидин (дихидрохлорид) (елемент 39)
a) 2-(3-бромо-2-оксопропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (съединение 38а) (10 g, 35.45 mmol) и 2-иминотиобиурет (4.6 g, 38.99 mmol) се бъркат в 150 ml тетрахидрофуран при стайна температура около 2 дни. Получената утайка се филтирира на вакуум филтър и се суши.
11.4 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 302.15.
b) 5 g от съединение 39а) се обработва с хидразин хидрат в метанол по аналогия с получаването на съединение 38d). При бъркане на получения суров продукт с 0.5 N НС1 и след това с етанол се получава 3.16 g от продукта.
02-312-02/ПБ
106 ESI-MS [Μ + Η+] = 172.05. .
1Ч-[4-(аминометил)бензил]-К[’-бензилкарбамид (елемент 40)
340 mg (2.5 mmol) диамино-р-ксилен се въвежда в 15 ml ацетонитрил и сместа се охлажда до 0 до 5°C, за период от 5 минути се прибавя 0.29 ml бензилизоцианат и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Получената суспензия се прибавя към вода и утайката се филтрира на вакуумфилтър, промива се с вода и се суши (402 mg).
ESI-MS [Μ + Н+] = 270.
М-[3-(аминометил)фенил]-№-бензилкарбамид (хидрохлорид) (елемент 41)
a) 4.7 g (25 mmol) m-нитробензиламин се прибавя към 250 ml дихлорметан и след прибавяне на 1.36 ml DIPEA сместа се кипи под обратен хладник до разтваряне на бензиламина. Разтворът се охлажда до 0°С и на капки се прибавя ди-трет. бутил карбонат (1.1 еквивалента). След това сместа се бърка при стайна температура 16 часа и разтворът се екстрахира последавотелно с вода и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши и концентрира и полученият остатък се прекристализира из 30 ml диетилетер (5.07 g).
b) 4.69 g от полученото по-горе нитро-съединение се разтваря в 50 ml етанол и се хидрогенира с 460 mg 5 % Pd върху активен въглен при атмосферно налягане. Реакцията протича за 2 часа. След филтриране на сместа филтратът се концентрира и остатъкът във вид на масло се използва веднага в следващия етап (3.80 g).,
c) маслото се разтваря в 100 ml тетрахидрофуран, прибавя се 3.66 ml DIPEA и след това към разтвора се прибавя на капки 2.60 g
02-312-02/ПБ
107 бензилизоцианат. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа, след това при кипене под обратен хладник още 6 часа и накрая още 16 часа при стайна температура. След концентриране и кристализация из 30 ml етилацетат получената утайка се филтрира на вакуумфилтър и се суши.
4.90 g, ESI-MS [фрагмент от карбаминова киселина + Н+] = 300.
d) Вос-защитеното съединение се разтваря в 20 ml тетрахидрофуран и се прибавя 5 ml HCI в диетилетер (наситен при 0°С). След 1 час се прибавя допълнително 15 ml HCI в диетилетер и сместа се бърка в продължение на 16 часа. Получената утайка се филтрира на вакуумфилтър, промива се с тетрахидрофуран и диетил етер и се суши. (3.72 g), ESI-MS [Μ + Н+] = 256.
3-Амино-К[-(1Н-имидазол-2-ил)пропанамид (елемент 42)
а) Ζ-β-аланин (10 g, 44.8 mmol) се разтваря в 200 ml диметилформамид и се прибавя 15.86 g (3.5 еквив.) N-метилморфолин и 5.9 g (0.5 еквив.) 2-аминоимидазол сулфат. При -10°С се прибавя 7.87 g (1.3 еквив.) HOBt и 11.16 g (1.3 еквив.) N’(диметиламинопропил)-М-етилкарбодиимид и сместа се бърка 1 час при затопляне до стайна температура и след това 18 часа при стайна температура. Прибавя се 150 ml диетилетер, при което се утаява бяло твърдо вещество, което се филтрира на вакуумфилтър. Остатъкът се промива със студен диетилетер, суспендира се в етилацетат и се прибавя 1 N НС1 до кисела реакция на средата. Водният разтвор се екстрахира еднократно с етилацетат и след това водната фаза се алкализира до алкални стойности на pH с 10 % разтвор на натриева основа при 4°C. Получената утайка се филтрира на вакуумфилтър и се промива с вода. 5.4 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 289.05.
02-312-02/ПБ
- 108 -
b) 5.3 g от Z-формата на съединение 42а се суспендират в 250 ml етанол и се прибавя 530 mg 10 % Pd върху активен въглен. Сместа се хидрогенира с водород при стайна температура в продължение на 18 часа и тогава се разрежда с метанол. Получената суспензия се кипи до разтваряне на утайката от продукта. След филтриране и концентриране на разтвора се получава 1.5 g продукт. ESI-MS [М + Н+] = 155.05.
4-(Аминометил)-М-бензилпиперидин-1 -карбоксамид (елемент 43)
a) бензил 4-(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат (трифлуороацетат) (4 g, 11.04 mmol, получен както е описано за съединение 10Ь) се суспендира в 60 ml толуен и се нагрява с 1.43 g DIPEA и бензилизоцианат (1.62 g, 12.14 mmol) при кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа. След изпаряване на реакционната смес остатъкът се разтваря в дихлорметан и се екстрахира двукратно с 1 N НС1 и с наситен разтвор на натриев хлорид и органичната фаза се суши и концентрира.
4.2 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 382.25.
b) 4 g бензилкарбамид от пример 43а се разтваря в 3:1 етилацетат/метанол и сместа се нагрява и след прибавяне на 0.2 g 10 % Pd върху активен въглен се хидрогенира при стандартни условия при 35 до 40°С. След пълно протичане на реакцията сместа се филтрира през целит и се подлага на изпаряване.
2.8 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 248.15.
^-NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 7.4-7.15 (m, 11H), 7.05 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.8 и 2.65 (всеки m, 2H), 1.6 (m, 3H), 0.95 (m, 2H).
02-312-02/ПБ
- 109 [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)тиен-2-ил]метанамин (трифлуорацетат) (елемент 44)
Трет. бутил-(4-цианотиен-2-ил)метилкарбамат, използван като изходен продукт се получава по стандартните методи от 5-(аминометил)-3-тиофенкарбонитрил (WO 98/06741).
a) 3.6 g 30 % разтвор на NaOCH3 се прибавя към трет. бутил (4-цианотиен-2-ил)метилкарбамат (5 g, 20.98 mmol) в 70 ml метанол и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. След прибавяне на 3.6 g 1,2-фенилендиамин дихидрохлорид сместа се бърка една нощ и след това към реакционната смес се прибавя 50 ml вода и се екстрахира с дихлорметан. При сушене и концентриране на органичната фаза се получава 4.3 g жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 1 - 10%).
1.6 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 333.15.
b) 1.5 g от Вос-защитеното съединение 44а се разтварят в 10 ml дихлорметан и след прибавяне на 15 ml TFA при 0°С се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. След изпаряване на реакционната смес и обработване с n-пентан се получава 1.5 g от амина във вид на трифлуороацетат.
[5-(1Н-бензимидазол-2-ил)тиен-2-ил]метанамин (елемент 45) Получаването се провежда по аналогия със съединение 44, като се излиза от 5-(аминометил)тиофен-2-карбонитрил (получаването му е описано в WO 95/23609). Суровият продукт, получен след отцепване на защитната група с TFA, се разтваря във вода и се екстрахира двукратно с диетилетер, pH на водната фаза се нагласява на стойност 10-11 и се провежда двукратна екстракция с етилацетат. Водната фаза се насища с натриев хлорид и отново се
02-312-02/ПБ
110 екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се сушат и концентрират (6.3 g).
ESI-MS [М + Н+] = 230.1.
2-(Пиперидин-4-иламино)пиридин (елемент 46)
a) етил 4-амино-пиперидинкарбоксилат (6 g, 34.8 mmol) и 25 g 2-флуоропиридин се кипят под обратен хладник 48 часа. Образуваното твърдо вещество след охлаждане се филтрира на вакуум филтър, разбърква се с n-пентан и се суши. Получава се 6.26 g жълто прахообразно вещество.
ESI-MS [М + Н+] = 250.15.
b) 6 g етил 4-(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат от 46а) се кипи под обратен хладник в 30 ml 47 % НВг в продължение на 6 часа. След изпаряване на сместа полученият суров продукт се бърка с етилацетат/метанол (9:1) и след сушене се получава 7.1 g бяло твърдо вещество.
ESI-MS [М + Н+] = 178.15.
1Ч-[4-(аминометил)фенил]-1Н-бензимидазол-2-амин (хидрохлорид)(елемент 47)
а) 20 g трет. бутил 4-аминобензилкарбамат (89.97 mmol), разтворени в 100 ml CH3CN се прибавя на капки към разтвор на
24.5 g тиокарбонилдиимидазол и 1.56 g имидазол в 600 ml CH3CN при 0°С и сместа се бърка при стайна температура една нощ. След това се прибавя 19.5 g 1,2-фенилендиамин и сместа се бърка отново при стайна температура за 2 часа. За разработване, реакционната смес се изпарява във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорметан, промива се 7 х с 10 % разтвор на лимонена киселина и 2 х с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Полученият суров
02-312-02/ПБ
- in продукт (31.78 g, като кафява пяна) се използва веднага в следващата реакция без пречистване.
ESI-MS [М + Н+] = 373.15.
^-NMR (DMSO, 360 MHz): δ (ppm) 9.5 и 9.05 (всеки s, 1Н),
7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15, 6.95, 6.75, 6.60 (всеки m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.35 (s, 9H).
b) суровият продукт 47a се разтваря заедно с 36.7 g HgO (жълт) и 0.4 g сяра в 750 ml етанол и сместа се кипи под обратен хладник 2 часа. Реакционната смес след това се филтрира двукратно през целит и се изпарява до сухо.
® 20.7 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 339.15.
c) 7 g от суровия продукт 47Ь се прибавя към 70 ml дихлорметан и след прибавяне на 35 ml НС1 в диетилетер (наситен при 0°С) се бърка при стайна температура 2 часа. Получената утайка се филтрира на вакуумфилтър, промива се с дихлорметан и се суши.
6.7 g бяло аморфно вещество. ESI-MS [М + Н+] = 239.15. ’Н-NMR (DMSO, 360 MHz): δ (ppm) 11.6 (s, широк, 1H), 8.4 (s, широк, ЗН), 8.25 (s, широк, 1H), 7.65 и 7.55 (всеки d, 2Н), 7.45 ф и 7.3 (всеки m, 2Н), 4.19 (m, 2Н).
Н1-(1Н-бензимидазол-2-ил)пентан-1,5-диамин (хидрохлорид) (елемент 48)
Получаването става по аналогия със синтеза на съединение 47, като се излиза от 7 g 1М-Вос-1,5-диаминопентан хидрохлорид (29.3 mmol). След взаимодействие по аналогия на 47а се получава 10.3 g Н-Вос-5-{[(2-аминоанилино)карботиоил]амино}пентан-1амин, ESI-MS [М + Н+] = 353.25. След циклодесулфуризация и следващо отстраняване на Вос-защитната група с TFA се получава маслен суров продукт, който се разтваря в метанол и се превръща
02-312-02/ПБ
- 112 в съответния хидрохлорид с 250 ml етерна НС1 (наситена при 0°С). След бъркане на полученото твърдо вещество със смес от метанол/метил трет. бутилетер се получава 1.8 g червеникаво аморфно вещество.
^-NMR (DMSO, 360 MHz): δ (ppm) 9.30 (t, 1H), 8.15 (s, широк, ЗН), 7.4 и 7.25 (всеки m, 2Н), 3.35 (m, 2Н, припокрит от пика на Н2О), 2.80 (m, 2Н), 1.65 (т, 4Н), 1.45 (т, 2Н).
N*-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)бутан-1,4-диамин (трифлуорацетат) (елемент 49)
Получаването става по аналогия със синтеза на съединение 47, като се излиза от 9.87 g 1Ч-Вос-1,5-диаминобутан (52.3 mmol). След взаимодействие по аналогия на 49а се получава 17.08 g NВос-4-{[(2-аминоанилино)карботиоил]амино}бутан-1 -амин, ESIMS [М + Н+] = 338.99.
След циклодесулфуризация и следващо отстраняване на Восзащитната група с TFA се получава кафяво твърдо вещество, което се обработва чрез разбъркване с n-пентан няколкократно и се прекристализира из смес от метанол/метил трет. бутилетер.
14.35 g, ESI-MS [М + Н+] = 205.15.
^-NMR (DMSO, 360 MHz): δ (ppm) 9.20 (t, 1H), 7.80 (s, широк, ЗН), 7.35 и 7.20 (всеки m, 2Н), 3.40 (m, 2Н, припокрит от пика на Н2О), 2.80 (m, 2Н), 1.65 (т, 4Н).
М-(пиперидин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол-2-амин (трифлуорацетат) (елемент 50)
а) Разтвор на трет. бутилоксикарбонил-4-(аминометил)-1пиперидин (5.39 g, 25 mmol) в 25 ml CH3CN се прибавя на капки към 6.75 g тиокарбонилдиимидазол и 0.5 g имидазол в 100 ml CH3CN при 0°С, и сместа се бърка при стайна температура за 3
02-312-02/ПБ
- 113 часа. След това се прибавя 1,2-фенилендиамин (5.5 g, 50.86 mmol) и сместа се нагрява при 60°С около 1 час. Полученото след охлаждане твърдо вещество се филтрира на вакуумфилтър и се суши. 6.79 g, ESI-MS [Μ + H+-tBu] = 309.15.
b) трет. бутоксикарбонил-4-({[(2-аминоанилино)карботиоил]амино}метил)-1-пиперидин (50а) (5 g, 13.72 mmol), 5.94 g HgO (жълт) и 0.6 g сяра в 150 ml етанол се кипят под обратен хладник 1 час. Сместа се филтрира 2 х през целит и се изпарява. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 5 до 25 %).
• 2.65 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 331.25.
^-NMR (DMSO, 360 MHz): δ (ppm) 7.15 и 6.9 (всеки m, 2H),
3.95 (d, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.7 (br m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 2H),
1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).
c) трет. бутилоксикарбонил-4-[(1Н-бензимидазол-2-иламино)метил]-l-пиперидин 50b (2.65 g, 8.02 mmol) се обработва c 10 ml TFA при стандартни условия. След концентриране и обработване на суровия продукт с n-пентан се получава 2.3 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 231.15.
Ф ^-NMR (DMSO, 360 MHz): δ (ppm) 13.25 (s, 1H), 9.35 (m,
1H), 8.8 и 8.5 (всеки br s, 1H) 7.4 и 7.20 (всеки m, 2H), 3.3 (m, 4H),
2.85 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.35 (m, 2H).
Ь[-[4-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]пиридин-2-амин (дихидрохлорид)(елемент 51)
а) 2-аминопиридин (11 g, 116.9 mmol) и бензил изотиоцианат (21 g, 128.7 mmol) се кипят под обратен хладник в 250 ml ацетон в продължение на 3 часа. След това сместа се подлага на изпаряване и полученият остатък се бърка първоначално с ацетон/п-пентан и след това само с п-пентан.
02-312-02/ПБ
- 114 21.4 g, ESI-MS [Μ+ H+] = 258.05.
b) Х-бензоил-Х’-пиридин-2-илтиокарбамид (съединение 51а) (5 g, 19.43 mmol) се въвежда в 100 ml смес от ацетон/метанол. Прибавя се 1.34 g калиев карбонат в 5 ml вода и сместа се кипи в продължение на 2 часа. За разработване получената утайка се филтрира, матерната луга се изпарява и полученият остатък се прибавя към вода. Провежда се екстракция с дихлорметан, органичната фаза се суши и изпарява до получаване на 5.4 g продукт. ESI-MS [М + Н+] = 154.05.
^-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ (ppm) 10.65 (s, Ш), 10.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H) 8.25, 7.75, 7.20 и 7.10 (всеки m, 1H).
c) М-пиридин-2-илтиокарбамид 51b (5g, 35.9 mmol) и 2-(3бромо-2-оксопропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (9.1 g, 32.26 mmol) се бърка в 500 ml тетрахидрофуран при стайна температура в продължение на 2 часа. Получената утайка се филтрира и се суши. Получава се 12.3 g бяло твърдо вещество.
ESI-MS [М + Н+] = 337.05.
d) отстраняването на фталоилната група се провежда аналогично, като се излиза от 2-{[2-(пиридин-2-иламино)-1,3тиазол-4-ил]метил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (съединение 51с) (10 g, 23.96 mmol) с 7 g хидразинхидрат в 250 ml метанол. След разработване се получава 4.15 g жълто твърдо вещество.
ESI-MS [М + Н+] = 207.05.
1М-[5-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]пиридин-2-амин (дихидрохлорид) (елемент 52)
Получаването се провежда по аналогия със съединение 51, при използване на 2-хлоро-3-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-2Низоиндол-2-ил)пропанал (получаването е описано в THL, 39 (1998), 8085-8088). След отстраняване на фталоилната група с
02-312-02/ПБ
- 115 хидразинхидрат прй стандартни условия и бъркане на суровия продукт с дихлорметан се получава 1.12 g жълто твърдо вещество.
ESI-MS [М + Н+] = 207.05.
1Ч-[5-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]гуанидин (дихидрохлорид)(елемент 53)
a) 31 g (130 mmol) 2-хлоро-3-(1,3-диоксо-1,3-дихидро-2Низоиндол-2-ил)пропанал (получаването е описано в THL, 39 (1998), 8085-8088) и 15.4 g амидинотиокарбамид се нагряват в 200 ml n-бутанол при 110°С в продължение на 75 минути и след това сместа се изпарява и остатъкът се смесва с дихлорметан и с концентриран амоняк. След изпаряване на органичната фаза остатъкът се пречиства чрез хроманография върху силикагел (дихлорметан/метанол 0 до 5 %) и след кристализация из ацетон се получава 12.3 g Х-{5-[(1,3-диоксо-1,3-дихидро-2Н-изоиндол-2ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил} гуанидин.
b) 1 g от съединението 53а в 20 ml метанол се смесва с 0.81 ml хидразинхидрат и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. След това сместа се охлажда до 0°С и се филтрира, филтратът се концентрира и се бърка с разредена солна киселина. Тази процедура се повтаря няколко пъти и полученият суров продукт след това се бърка с етанол. Получава се 0.92 g бяло твърдо вещество, ESI-MS [М + Н+] = 172.05.
Трет. бутил 2-[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]етилкарбамат (елемент 54)
Получаването се извършва по аналогия с синтеза на градивен елемент 14, като се излиза от трет. бутил 2-(4-цианофенил)етилкарбамат. След реакцията със сяроводород, алкилиране с метилйодид и взаимодействие с 1,2-фенилендиамин се получава
02-312-02/ПБ
- 116 суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 4 до 50 %) (4.8) g. ESI-MS [Μ + Н+] = 338.15.
Аминът, необходим за следващата реакция се получава чрез отстраняване на Вос-защитната група с трифлуороцетна киселина (TFA) (при стандартни условия). Изолираната трифлуорацетатна сол се използва директно за подходящо присъединяване.
М-{[5-(аминометил)тиен-3-ил]метил}пиридин-2-амин (трифлуорацетат) (елемент 55)
a) разтвор на трет. бутил (4-цианотиен-2-ил)метил карбамат (7 g, 29.4 mmol) в 120 ml етанол се насища с амоняк и след това се хидрогенира в присъствие на Ra-Ni (9 g водна суспензия, декантирана с етанол) при стандартни условия. След филтриране на реакционната смес, изпаряване и хроматография на получения остатък върху силикагел (дихлорметан/метанол плюс воден амоняк) се получава 4.4 g от амина във вид на жълтеникаво масло.
b) 1.2 g от амина 55а (4.3 mmol), 0.6 g етилдиизопропиламин и 15 g 2-флуоропиридин се кипят под обратен хладник в продължение на 20 часа. Полученият след изпарение на сместа остатък се разтваря в дихлорметан, промива се с 0.1N НС1 и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и отново се подлага на изпаряване.
g, ESI-MS [Μ + Н+] = 320.15.
c) 0.9 g от Вос-защитения амин 55Ь се разтварят в 10 ml дихлорметан и след прибавяне на 5 ml TFA при 0°С сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. След изпаряване на реакционната смес се получава 1.65 g кафеникаво масло, което взаимодейства директно без допълнително пречистване (ESI-MS [М + Н+] = 220.05)
02-312-02/ПБ
-117N 1-Метил-Х2-пиридин-2-илетан-1,2-диамин (ацетат) (елемент
56)
a) трет. бутил 2-аминоетил(метил)карбамат (2.8 g, 16.1 mmol) и 19 ml 2-флуоропиридин се кипят под обратен хладник около 23 часа. След изпаряване на реакционната смес се получават 4 g от кафяво масло (ESI-MS [М + Н+] = 252.15), което реагира директно по-нататък.
b) 2 g от суровия продукт 56а се бърка в 30 ml TFA при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се подлага на изпаряване и се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху RP силикагел (CH3CN/H2O плюс 0.1 % оцетна киселина)
2.2 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 152.1.
М-[4-(аминометил)фенил]-2-пиридинамин (елемент 57) Получаването се провежда аналогично на съединение 56, при излизане от трет. бутил 4-аминобензилкарбамат. Изолира се 38 mg от съединението, посочено в заглавието.
ESI-MS [М+Н+] = 200.15.
1М-[4-(аминометил)фенил]-М’-бензилкарбамид (трифлуорацетат) (елемент 58)
а) триетиламин (6.8 g, 67.12 mmol) и след това при 0°С ди-трет.бутил дикарбонат (18.6 g, 85.0 mmol) се прибавят към
4-амино-бензиламин (10.0 g, 81.85 mmol) в 150 ml дихлорметан. Сместа се бърка при 0°С в продължение на 1 час и при стайна температура - 2 часа. За разработване на сместа се прибавя 150 ml 1 % воден разтвор на лимонена киселина и получените фази се разделят. Водната фаза се ексрахира отново 2 х с дихлорметан (150 ml). Обединените органични фази се промиват с вода, сушат
02-312-02/ПБ
- 118 се над натриев сулфат и се подлагат на изпаряване до получаване на твърдо вещество, което се бърка с малко диизопропилетер, филтрира се на вакуумфилтър и се суши.
13.0 g, ESI-MS [M+H+-tBu] = 167.05.
JH-NMR (CDCI3, 360 MHz): δ (ppm) 7.04 (2H, d), 6.61 (2H, d), 4.78 (1H, s br), 4.17 (2H, d), 3.67 (2H, s br), 1.46 (9H, s).
b) бензилизоцианат (2.40 g, 18.0 mmol) се прибавя към разтвор на защитения амин 58а (4.0 g, 17.99 mmol) и триетиламин (1.82 g, 18.00 mmol) в 220 ml смес 10:1 от толуен/диметилформамид при охлаждане в лед. Реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура. Възможно е част от карбамида, който се образува като утайка да бъде отделен директно чрез филтриране и да се изсуши. Филтратът се промива двукратно с вода, с разреден разтвор на винена киселина до pH 3 и отново двукратно с вода до получаване на pH 5 и органичната фаза след това се суши и подлага на изпаряване. По този начин се получава общо 6.0 g продукт. ESI-MS [M+H+-tBu] = 300.15.
c) карбамидът 58Ь, получен по този начин се въвежда в 90 ml дихлорметан и при 0°С се въвежда на капки трифлуороцетна киселина (2.24 g, 196.25 mmol), разтворена в 90 ml метиленхлорид. След 3 часа се прибавя допълнително количество 1 ml TFA и сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Прибавя се отново 1 ml TFA и сместа се бърка 5 часа, след което се излива върху лед/вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Водната фаза се алкализира с 2N разтвор на натриева основа и се екстрахира с дихлорметан (2 х 50 ml). Неразтворимата част между фазите се отделя чрез филтлилане и суши.
g, ESI-MS [2М + Н+] = 511.35.
JH-NMR (DMSO, 200 MHz): δ (ppm) 8.52 (1Η, s), 7.39-7.07 (9H, m), 6.62 (1H, t), 4.27 (2H, d), 3.61 (2H, s).
02-312-02/ПБ
- 119 [4-(Аминометил)фенил]гуанйдин (дихидрохлорид) (елемент 59) р-Аминобензиламин (6.7 g, 54.84 mmol) се суспендира в 20 ml 6N НС1 и при кипене под обратен хладник бавно се прибавя на капки 5.3 g цианамид, разтворен в 5 ml вода. След протичане на реакцията се прибавя 50 % разтвор на натриева основа при 0°С и получената утайка се филтрира на вакуумфилтър, кипи се в 50 ml етанол и се филтрира. След концентриране на матерната луга и бъркане на остатъка с диетилетер се получава 1.4 g жълто твърдо вещество с т.т. 255°С.
[4-(5-Хлоро-1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]метанамин (трифлуороацетат) (елемент 60)
Получаването се провежда аналогично на градивен елемент 14 при взаимодействие с 4-хлоро-1,2-диаминобензен (104 mg), ESI-MS [Μ + Н+] = 258.05, 129.6.
[4-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]метанамин (трифлуороацетат) (елемент 61)
Получаването се провежда аналогично на градивен елемент 14 при взаимодействие с 4,5-диамино-о-ксилен (230 mg), ESI-MS [Μ + Н+] = 253.1, 252.1, 147.1, 126.6.
М-[2-(4-пиперидинил)етил]-2-пиридинамин (тристрифлуороацетат) (елемент 62)
Получаването се провежда аналогично на градивен елемент 56, като се излиза от 2-(4-пиперидинил)етанамин, който предварително се превръща при стандартни условия в съответния трет.бутил 2-(4-пиперидинил)етилкарбамат. Изолират се 251 mg от съединението, посочено в заглавието.
02-312-02/ПБ
- 120 ESI-MS [М-ЗСБзСОО- + Н+] = 206.1, 103.7.
К-[2-(3-пиролидинил)етил]-2-пиридинамин (тристрифлуороацетат) (елемент 63)
Получаването се провежда аналогично на градивен елемент 56, като се излиза от 2-(3-пиролидинил)етанамин, който предварително се превръща при стандартни условия в съответния трет.бутил 2-(3-пиролидинил)етилкарбамат. Изолират се 500 mg от съединението, посочено в заглавието.
ESI-MS [M-3CF3COO· + Н+] = 192.15.
{4-[(3-фенилпропаноил)амино]фенил}метанамин (хидрохлорид) (елемент 64)
a) 350 mg (1.66 mmol) 3-фенилпропионова киселина се разтварят в 20 ml тетрахидрофуран при 0°С и се прибавя 1.24 g DIPEA и 2.3 ml 50 % разтвор на пропанфосфониев анхидрид в тетрахидрофуран. След 15 минути на капки се прибавя 350 mg (1.57 mmol) трет. бутил 4-аминобензилкарбамат в 5 ml тетрахидрофуран и сместа се затопля до стайна температура и се бърка в продължение на 16 часа. Сместа се концентрира, остатъкът се разтваря в 70 ml смес от вода/етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с 1 % лимонена киселина и вода, суши се и се концентрира (500 mg).
ESI-MS [Μ + Н+4-бутил] = 299.
b) 880 mg (2.48 mmol) от горното съединение се разтварят в 20 ml тетрахидрофуран и се прибавят около 20 ml НС1 в диетилетер (наситена при 0°С). Разтворът се бърка след това при стайна температура в продължение на 2 дни и получената утайка се филтрира и суши (700 mg).
ESI-MS [Μ + H+-NH4 +] = 234.
02-312-02/ПБ
- 121 (4-{[(бензилокси)карбонил]амино}фенил)метанамин (хидрохлорид) (елемент 65)
a) 730 mg (3.28 mmol) трет. бутил 4-аминобензилкарбамат се разтваря в 20 ml тетрахидрофуран и след прибавяне на разтвор на 1.18 g натриев бикарбонат в 10 ml вода сместа се охлажда до 0°С. На капки се прибавя 590 mg бензилоксикарбонилхлорид и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 нощ. След концентриране полученият остатък се разтваря в 70 ml вода/етил ацетат и органичната фаза се отделя и промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с 1 % лимонена киселина и с вода. След сушене и концентриране се получава 1.08 g продукт.
ESI-MS [М + Na+] = 379.
b) Продуктът от предишния етап се разтваря в 10 ml тетрахидрофуран и се прибавя към 20 ml разтвор на HCI в диетилетер (наситен при 0°С). Разтворът се бърка една нощ и получените кристали се филтрират на вакуумфилтър (800 mg).
ESI-MS [Μ + H+-NH3] = 240.
[ 11 -(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11 -дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил]оцетна киселина (елемент 66)
При алкилиране на трет. бутил (6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-Г1-ил)ацетат (4) с метилбромоацетат по аналогия с синтеза на градивния елемент 1 се получава 13.8 g от бледожълтеникаво масло, което се хидролизира директно с КОН в диоксан/вода (11.2 g).
ESI-MS [Μ + Н+-'Ви] = 326.15.
^-NMR (DMSO-de, 360 MHz), диастереомерна смес: δ (ppm) 7.80-7.0 (m, 8H), 4.8-4.6 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.6/3.1 (широк m, припокрит от H2O, 2H), 3.05 (m, 2Н), 3.1/1.15 (s, 9Н).
02-312-02/ПБ
- 122 [6-(1Н-бензимидазол-2-ил)пиридин-3-ил]метанамин (дитрифлуороацетат) (елемент 67)
a) получаването се провежда аналогично на 13, като се излиза от трет.бутил (б-цианопиридин-З-ил)метилкарбамат (6.0 g, 25.72 mmol). След кристализация на суровия продукт из метанол се получава 5.15 g от продукта.
ESI-MS [М + Н+] = 325.
b) 0.55 g от Вос-защитения амин 67а в 10 ml дихлорметан се смесват с 5 ml TFA и сместа се бърка при стайна температура за 2 часа. След изпаряване на реакционната смес се получава 0.95 g от ® бяло твърдо вещество.
ESI-MS [М + Н+] = 225.25.
Ф^-пиридин^-илпропан-ЬЗ-диамин (елемент 68)
2-Бромопиридин (100 g, 0.633 mol) и 1,3-диаминопропан (234.5 g, 3.16 mol) се кипят под обратен хладник в продължение на 7 часа. След приключване на реакцията сместа се подлага на изпаряване и след дестилация на остатъка на маслена помпа под вакуум се получава 43 g от желания продукт.
• ESI-MS [М + Н+] = 152.15.
^-NMR (CDCI3, 360 MHz): δ (ppm) 8.05 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.32(s, 2H).
(11E/Z)-11-(3-метокси-2-оксопропилиден)-6-оксо-6,11дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (елемент 69)
а) суспензия на 100 g (448 mmol) 5Я-дибензо[Ь,е]азепин-6,11дион в 2000 ml толуен се прибавя на капки към 448 ml 1.5 моларен винил-Гринярдов разтвор при охлаждане в лед. Сместа се бърка при стайна температура една нощ и тогава се прибавя 70 ml
02-312-02/ПБ
- 123 лед/вода и получената сол се филтрира на вакуумфилтър, суши се и се концентрира до половината от обема. След филтриране и сушене на получената утайка се получава общо 64.2 g продукт.
Ь) Смес от 39 g от съединение 69а, 3 g трифенилфосфин, 1 g PdCl2 и 40 ml етанол се обработва с CO (550 до 650 bar) в автоклав от 300 ml при 80 до 100°С в продължение на 20 часа. Получената утайка се филтрира на вакуумфилтър, прекристализира се из ледена оцетна киселина и тогава се бърка с дихлорметан (33 g, т.т. > 250°С).
11-(3-метокси-3-оксопропил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (елемент 70)
При хидрогениране на съединение (елемент) 69 по аналогия с получаването на съединение 2 се получава 100 mg метил 3-[5-(2трет. бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]пропионат, който реагира след това с TFA до получаване на съединението, посочено в заглавието (90 mg). ESIMS [Μ + Н+] = 354.25.
(10Е/2)-10-(2-метокси-2-оксоетилиден)-4-оксо-4Н-тиено[3,4-с][1]-бензазепин-5(10Я)-ил ацетат (елемент 71)
4Н-тиено-[3,4-с][1]-бензазепин-4,10(5Н)-дион (получаването е описано в ЕР 0209022, 0.9 g, 4.33 mmol) реагира по стандартния метод с метилдиетилфосфоноацетат и като база натриев метанолат в 100 ml, суровият продукт се хроматографира на силикагел (дихлорметан/метанол 0 до 2 %) и след бъркане в диетилетер се получава 1.1 g продукт. При алкилиране с трет. бутил бромоацетат по аналогия с получаването на съединение 2 и следващо естерно отцепване с TFA се получава 85 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М + Н+] = 344.
02-312-02/ПБ
124 -
10-(2-метокси-2-оксоетил)-4-оксо-4Н-тиено-[3,4-с][1]бензазепин-5(1 ОЯ)-ил ацетат (елемент 72)
При хидрогениране на съединение 71 по аналогия с получаването на съединение 2 и след това отцепване с TFA до получаване на съединението, посочено в заглавието (45 mg). ESIMS [Μ + Н+] = 346.
(9Е/2)-9-(2-метокси-2-оксоетилиден)-5-оксо-9Н-дитиено[3,4-Ь:3,4-е]азепин-4(5Я)-ил ацетат (елемент 73)
Получаването се провежда аналогично на съединение (градивен елемент) 71, като се излиза от 9Н-дитиено-[3,4-Ь:3,4е]азепин-5,9(4Н)-дион (получаването е описано в ЕР 0209773). Изолират се 62 mg от съединението, посочено в заглавието.
ESI-MS [М + Н+] = 350.
9-(2-метокси-2-оксоетил)-5-оксо-9Н-дитиено[3,4-Ь:3,4-е]азепин-4(5Н)-ил ацетат (елемент 74)
При хидрогениране на съединение 73 по аналогия с получаването на съединение 2 и следващо отцепване с TFA се получава съединението, посочено в заглавието (20 mg).
ESI-MS [Μ + Н+] = 352.
2- {[ 11 -(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11 -дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилна киселина (елемент 75)
а) При алкилиране на 5 g (15.46 mmol) трет. бутил 6-оксо-
6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (4) с бромоацетонитрил по аналогия с 1 се получава 5.5 g кафеникаво масло (ESI-MS [М + Н+] = 363.15), което реагира директно с сяроводород в пиридин с добавяне на триетиламин до получаване на тиоамид.
02-312-02/ПБ
- 125 Суровият продукт, получен след разработването се бърка с ппентан (7 g).
b) при реакция на тиоамида (4 g, 10.1 mmol) с етилестер на бромпирогроздена киселина в 30 ml и добавяне на 0.83 g калиев бикарбонат се получава етил 2-{[11-(2-трет. бутокси-2-хидроксипропил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил]метил}-
1,3-тиазол-4-карбоксилат (4.1 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 493.15), 3 g от който се хидролизират с КОН в диоксан/вода (2 g, ESI-MS [М+Н+] = 465.15).
Примери I.B
Примери за получаване на съединения с формула I (B-G-L): Пример I.B.1
6-Оксо-5-(2-оксо-2-{[2-(2-пиридиниламино)етил]амино}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (съединение 15)
a) 11-(2-метокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (елемент 3) (0.45 g, 1.33 mmol) се разтваря в 25 ml дихлорметан и при 0°С се прибавя 1Л еквивалента 1Ч’-(диметиламинопропил)-М-етилкарбодиимид (0.28 g) и 1.03 еквивалента N-метилморфолин (0.15 ml). След около 40 мин. се прибавя 1М-(2-пиридинил)-1,2-етандиамин (0.18 g, 1.33 mmol) и сместа се бърка при стайна температура. След като реакцията протече напълно (около 2 часа), сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. Полученият остатък (0.49 g) се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 3 до 10 %).
0.36 g, ESI-MS [М+Н+] = 459.
b) метил [6-оксо-5-(2-оксо-2-{[2-(2-пиридиниламино)етил]амино}-етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]ацетат
02-312-02/ПБ
126 (0.34 g, 0.74 mmol) се разтваря в 15 ml метанол и 2 ml вода и след прибавяне на общо 2 еквивалента КОН (0.085 g) сместа се нагрява до кипене под обратен хладник. След приключване на реакцията сместа се изпарява и суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане (силикагел, Bischoff Prontoprep 60-2540-С18Е, 32 pm, елуент: CH3CN/H2O + 0.1 % оцетна киселина) и тогава се лиофилизира.
0.11 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 445.1.
^H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
8.3 (m, ΙΗ), 7.95 (m, 1H), 7.65-7.1 (m, 9H), 6.65-6.30 (m, 3H), 4.8-
4.2 (m, 4H), 3.55-3.1 (m, 4H), 3.85 (1H).
Пример I.B.2
6-Оксо-5-{2-оксо-2-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]етил}-
6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (съединение 16)
a) 11-(2-метокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ндибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (елемент 3) (1.2 g, 3.54 mmol) се разтваря в 25 ml дихлорметан и при 0°С се прибавя 1.1 еквивалента №-(диметиламинопропил)-№-етилкарбодиимид (0.8 g) и 1.0 еквивалента DIPEA (етилдиизопропиламин) (0.45 g). След около 2 часа се прибавя Х-(2-пиридинил)пиперазин (0.57 g, 3.54 mmol) и сместа се бърка при стайна температура. След като реакцията протече напълно (около 2 часа), сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. Полученият остатък (2.03 g) се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 2 до 8 %).
0.57 g, ESI-MS [М+Н+] = 485.25.
b) метил (6-оксо-5-{2-оксо-2-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]етил}-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]ацетат (0.485 g, 1.18 mmol) се разтваря в 30 ml 5:1 диоксан/вода и след
02-312-02/ПБ
- 127 прибавяне на общо 1.5 еквивалента КОН (0.1 g) сместа се нагрява до кипене под обратен хладник. След приключване на реакцията сместа се изпарява и суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане (силикагел, Bischoff Prontoprep 60-2540-С18Е, 32 pm, елуент: CH3CN/H2O + 0.1 % оцетна киселина) и тогава се лиофилизира.
0.21 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 471.15.
^-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
12.2-11.8 (широк, 1Н), 8.15 (m, 1H), 7.7-7.05 (m, 9H), 6.85 (m, 1H),
6.7 (m, 1H), 5.25-4.25 (4H), 3.75-3 (m, припорива се от H2O), 2.85 (m, 1Н).
Пример I.B.3
5-(2-({[6-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-пиридинил]метил}амино)-2-оксоетил]-6-оксо-6,11-дихидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-
11-ил ацетат (съединение 17)
11-(2-метокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (елемент 3) (0.56 g, 1.66 mmol) се разтваря в 15 ml дихлорметан и при 0°С се прибавя 1.2 еквивалента №-(диметиламинопропил)-14-етилкарбодиимид (0.37 g) и 4.4 еквивалента DIPEA (0.95 g). След около 50 мин. се прибавя [6-(1Нбензимидазол-2-ил)-3-пиридинил]метанамин х 2TFA (6) (0.94 g, 1.66 mmol), разтворен в 15 ml диметилформамид и сместа се бърка при стайна температура. След като реакцията протече напълно (около 2 часа), сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. Полученият суров продукт (1.4 g) се използва директно без да се пречиства допълнително.
ESI-MS [М+Н+] = 546.25.
Метил {5-(2-( {[6-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-пиридинил]метил} амино)-2-оксоетил]-6-оксо-6,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]02-312-02/ПБ
-128азепин-11-ил]ацетат (1.4 g) се разтваря в 30 ml 5:1 диоксан/вода и след прибавяне на 2.15 еквивалента КОН (0.2 g) сместа се нагрява до кипене под обратен хладник. След приключване на реакцията (12 h) сместа се изпарява й суровият продукт се пречиства чрез течна Хроматография при средно налягане (силикагел, Bischoff Prontoprep 60-2540-С18Е, 32 pm, елуент: CH3CN/H2O + 0.1 % оцетна киселина) и тогава се лиофилизира.
0.45 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 532.15.
^-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
12.9 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.8-7.05 (m, 12H), 4.85-4.25 (m, 4H), 3.75-3.0 (m, припокрит от H2O), 2.90 (m, 1H).
По аналогичен начин се получават следните съединения: Пример I.B.4
Ю-Оксо-11-{2-оксо-2-({4-[(2-пиридиниламино)метил]бензил}амино)етил]-10,11-дихидро-5Я-дибензо[а,б]циклохептен-5ил ацетат (съединение 18)
След присъединяване на Ь1-[4-(аминометил)бензил]-2-пиридинамин (12) и следваща хидролизй. на метилестера се получава 0.3 g продукт.
ESI-MS [М + Н+] = 521.25.
^-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
8.7 (m, Ш), 7.95 (m, 1H), 7.70-6.95 (m, 15H), 6.45 (m, 2H), 4.85-4.2 (m, 8H), 2.8 (m, 1H).
Пример I.B.5 5-(2-{[2-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)етил]амино}2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]-азепин-11-ил ацетат (19)
02-312-02/ПБ
129
След присъединяване на Х1-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-
1,2-етандиамин и следваща хидролиза на метилестера се получава 0.42 g продукт.
ESI-MS [М + Н+] = 436.1.
Пример I.B.6
2- { 5-[( {[ 11 -(карбоксиметил)-б-оксо-б, 11 -дихидро-5Ядибензо[Ь,е]-азепин-5-ил]ацетил}амино)метил]-2-пиридинил}-4,5дихидро-1Н-имидазол-1-иев ацетат (20)
След присъединяване на 2-[5-(аминометил)-2-пиридинил]4,5-дихидро-1Н-имидазол и следваща хидролиза на метилестера се получава 0.3 g продукт във вид на ацетат.
ESI-MS [М + Н+] = 502.15.
^-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 9.15-8.80 (m, 2H), 8.65 (m, Ш), 8.1-7.05 (m, 10H), 4.8-3.75 (m, припокрива се c H2O), 3.4 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
Пример I.B.7
6-Оксо-5-[2-оксо-2-( {[ 1 -(2-пиридинил)-4-пиперидинил]метил} амино)етил]-6,11 -дихидро-5Я-дибензо[а^]азепин-11 -ил ацетат (21)
След присъединяване на [1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]метанамин и следваща хидролиза на метилестера се получава 0.4 g продукт.
ESI-MS [М + Н+] = 499.25.
^-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
12.15 (широк), 8.2 (m, 1Н), 8.15 (m, 1H), 7.75-7.05 (m, 9H), 6.85 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.8-4.2 (m, 4-5H), 3.65-2.7 (m, припокрива се c пика на H2O), 1.70 (m, ЗН), 1.2 (m, 2H).
02-312-02/ПБ
- 130 Пример I.B.8 2-[({[11-(карбоксиметил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ндибензо[Ь,е]азепин-5-ил]ацетил}амино)метил]-1Н-бензимидазол-1иев ацетат (22)
След присъединяване на 1Н-бензимидазол-2-илметанамин и следваща хидролиза на метилестера се получава 0.48 g продукт във вид на ацетат.
ESI-MS [М + Н+] = 455.15.
^-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) _ 12.1 (широк), 8.95 (m, 1Н), 7.75-7.05 (m, 12H), 4.85-4.30 (m, 6H),
2.85 (m, 1H), 1.95 (s, 3H).
Пример I.B.9
2-[( {[ 11 -(карбоксиметил)-б-оксо-б, 11 -дихидро-5Ндибензо[Ь,е]азепин-5-ил]ацетил}амино)метил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-иев ацетат (23)
След присъединяване на 2-(аминометил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин и следваща хидролиза на метилестера се получава 0.24 g продукт във вид на ацетат.
• ESI-MS [М + Н+] = 456.15.
^-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 9.8/9.25 (широк), 8.25 (m, 1Н), 7.95 (m, 1H), 7.65-6.8 (m, 8-9H),
4.75-4.40 (m, 4H), 4.0-2.9 (m, припокрива се c пика на H2O), 1.80 (s, ЗН).
Пример I.B.10
6-оксо-5-(3-оксо-3-{[2-(2-пиридиниламино)етил]-амино}пропил)-6,11-дихидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (24)
След присъединяване на 3-[11-(2-трет.бутокси-2-оксоетил)-6 оксо-6,11 -дихидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил]пропаноена
02-312-02/ПБ
- 131 киселина (6), следващо отцепване на трет. бутил естера с трифлуороцетна киселина и пречистване чрез течна хроматография при средно налягане се получава 40 mg продукт.
ESI-MS [М + Н+] = 459.15.
^-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
8.15 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70-7.15 (m, UH), 6.65 (широк, 1H),
6.45 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.25-2.6 (m, припокрива се c пика на H2O).
Пример I.B.11
6-Оксо-5-{3-оксо-3-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]пропил}-6,11-дихидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (25) mg продукт се получава като се работи аналогично на Пример 10.
ESI-MS [М + Н+] = 485.25.
^-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
8.15 (m, 1H), 7.5-7.05 (m, 9H), 6.85 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.85-3.85 (m, 4H), 3.65-3.15 (m, припокрива се c пика на H2O), 3.05-2.7 (m, ЗН).
Пример I.B.12 {5-[3-({[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-тиенил]метил}амино)-3оксопропил-6-оксо-6,11-дихидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил}оцетна киселина (26) mg продукт се получава като се работи аналогично на Пример 10.
ESI-MS [М + Н+] = 551.15.
^-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
12.2 (широк), 8.70 (m, 1Н), 8.10 (m, 1H), 7.80-6.95 (m, 13H), 4.70
02-312-02/ПБ
- 132 (m, 1Н), 4.60-3.90 (m, 5H), 3.55-2.85 (m, припокрива се c пика на H2O).
Пример I.В. 14
2-{[(1-{[11-(карбоксиметил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ндибензо[Ь,е]азепин-5-ил]ацетил}-4-пиперидинил)метил]амино}пиридиниев ацетат (28)
След присъединяване на 15Г-(4-пиперидинилметил)-2пиридинамин и следваща хидролиза на метилестера се получава 65 mg продукт.
ESI-MS [М + Н+] = 499.25.
^-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 8.05 (m, Ш), 7.80-7.15 (m, 9H), 6.7 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.35-4.80 (m, ЗН), 4.7-4.0 (m, ЗН), 3.75-2.80 (m, припокрива се с пика на Н2О), 2.05 (s, ЗН), 2.80 (т, ЗН), 1.25 (т, 2Н).
Пример I.B.15
5-(2-{4-[(бензиламино)карбонил]-1-пиперазинил}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Н-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (29)
а) 11-(2-метокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (3) (2.5 g, 7.37 mmol) се разтваря в 40 ml дихлорметан и се “активира”- както е описано по-горе чрез прибавяне на 1.2 еквивалента №-(диметиламинопропил)-М-етилкарбодиимид (1.15 g) и 1.2 еквивалента DIPEA (1.15 g). След 1 час се прибавя Вос-пиперазин (1.37 g) и сместа се бърка при 0°С в продължение на 1 час и след това при стайна температура. За разработване, сместа се разрежда с дихлорметан, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. Полученият суров продукт (3.2 g) се пречиства чрез хроматогра-
02-312-02/ПБ
- 133 фия върху силикагел (дихлорметан/метанол 1 до 3 % + 0.1 % оцетна киселина).
1.7 g, ESI-MS [М+Н+] = 508.2.
b) 5-{2-[4-(трет. бутбксикарбонил)-1-пиперазинил]-2оксоетил } -6-оксо-б, 11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11 -ил ацетат (1.7 g) се разтваря в 20 ml дихлорметан и при 0°С се прибавя 10 ml TFA. След приключване на реакцията, сместа се концентрира и се съизпарява двукратно с толуен (1.75 g, ESI-MS [М+Н+] = 408.15)
Трифлуорацетатната сол след това се разтваря в 30 ml смес 1:1 от толуен/диоксан и след прибавяне на 2 еквивалента DIPEA (0.4 g) и 1 еквивалент бензилизоцианат (0.2 g) сместа се нагрява до кипене под обратен хладник. След приключване на реакцията, сместа се концентрира, остатъкът се разтваря в дихлорметан, промива се с IN HCI разтвор и след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява (0.81 g, ESI-MS [М+Н+] = 541.25). Хидролизата се провежда при разтваряне в 25 ml от смес 2:1 диоксан/вода, прибавяне на 1.5 еквиваленто КОН (0.13 g) и нагряване до кипене под обратен хладник. След това сместа се концентрира, подкислява се с 2N HCI и се екстрахира двукратно с дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се и отново се концентрират, до получаване на остатък, който се бърка с метил трет. бутилетер.
0.36 g, ESI-MS [Μ + Н+] = 527.15.
1 H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 7.7-7.1 (m, 14H), 5.25-4.1 (4H), 3.7-3.1 (m, припокрит от пика на Н2О), 2.95 (m, 1Н).
02-312-02/ПБ
- 134 Пример I.B.16
5-[2-({[5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-тиенил]метил}амино)-2оксоетил]-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (съединение 30)
а) 11-(2-метокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (3) (4 g, 11.8 mmol) се разтваря в ml дихлорметан и се “преактивира”- както е описано по-горе чрез прибавяне на 1.15 еквивалента №-(диметиламинопропил)-1Четилкарбодиимид (2.6 g) и 1.6 еквивалента DIPEA (2.5 g). След 1 час се прибавя 5-(аминометил)-3-тиофенкарбонитрил (1.92 g), разтворен в 35 ml диметилформамид и още 1 ml DIPEA и сместа се
бърка при 0°С в продължение на 1 час и след това при стайна температура. След обичайното разработване се получава 6.6 g жълто масло, което се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 1 до 3 %).
4.1 g, ESI-MS [М+Н+] = 460.15.
b) метил [10-(2-{[(5-циано-2-тиенил)метил]амино}-2оксоетил} -11 -оксо-10,11 -дихидро-5Я-дибензо[а,с1]циклохептен-5 ил]ацетат (0.85 g, 1.85 mmol)) се разтваря в 15 ml пиридин и при 0°С се прибавя 1.76 g триетиламин, след което в продължение на 90 минути през сместа се пропуска сяроводород. След престой от 1 час при стайна температура реакционната смес се концентрира, прибавя се дихлорметан и се изпарява отново два пъти. (Получава се 0.9 g жълт пянообразен продукт).
Тиоамидът след това се разтваря в 20 ml дихлорметан и след прибавяне на 5 еквивалента метилйодид (1.3 g) сместа се бърка една нощ. След изпаряване остътъкът се разтваря в 25 ml метанол, смесва се с 1,2-фенилендиамин (0.197 g) и се бърка при стайна температура за 3 часа. Полученият след концентриране на сместа
02-312-02/ПБ
135
1.35 g суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел (дихлорметан/метанол).
0.46 g, ESI-MS [М+Н+] = 551.15.
Хидролизана се провежда по аналогия с вече описаните примери в 20 ml диоксан/вода с 80 mg КОН при стайна температура. След разработване и пречистване на суровия продукт с течна хроматография при средни налягания (силикагел, Bischoff Prontoprep 60-2540-С18Е, 32 pm, елуент: CH3CN/H2O + 0.1 % оцетна киселина) се получава 0.22 g от желания продукт.
ESI-MS [М + Н+] = 537.15.
^-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
8.85 (m, 1H), 7.75-7.2 (m, 14H), 4.85-4.3 (m, 6H), 3.5-3.1 (m, припокрит от пика на Н2О), 2.95 (m, 1Н).
Пример I.B.17 (5-{2-[({4-[амино(имино)метил]-2-тиенил}метил)амино]-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил) оцетна киселина (съединение 31)
Метил [5-(2-{[(4-циано-2-тиенил)метил]амино}-2-оксоетил)б-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил)ацетат и съответният тиоамид се получава аналогично на Пример 16.
Метил {5-[2-({[4-(тиокарбамоил)-2-тиенил]метил}амино)-2оксоетил]-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11ил)ацетат (2.3 g, 4.66 mmol) в 30 ml дихлорметан се бърка с 5 еквивалента метилйодид (3.3 g) при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се подлага на изпаряване и остатъкът се разтваря в 20 ml метанол, смесва се с 0.27 g амониев ацетат и отново се бърка една нощ. След концентриране на сместа се получава 1.44 g суров продукт (ESI-MS [М+Н+] = 477.15).
02-312-02/ПБ
- 136 Метиловият естер се разтваря в 10 ml диоксан и след прибавяне на 15 ml 2N НС1 сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 6 часа. След това се подлага на изпаряване и полученият остатък се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане (силикагел: Bischoff Prontoprep 60-2540-С18Е, 32 pm, елуент CH3CN/H2O + 0.1 % оцетна киселина).
0.12 g, ESI-MS [М+Н+] = 463.05.
JH-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 10.5-9.1 (широк), 9.05/8.8 (m, 1Н), 8.35 (m, 1H), 7.7-7.0 (m, 10H),
4.95-4.15 (m, 6H), 3.6-2.9 (m, припокрит от пика на Н2О), 2.70 (m, 1Н).
Пример I.B.18 (5-{2-[({4-[1Н-бензимидазол-2-ил]-2-тиенил}метил)амино]-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-1 Пил) оцетна киселина (съединение 32)
Метил [5-(2-{[(4-циано-2-тиенил)метил]амино}-2-оксоетил)-
6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил)ацетат (0.5 g, 1.09 mmol) в 30 ml метанол се кипи под обратен хладник с 0.2 ml разтвор на натриев метоксид (30 % в метанол) в продължение на 7 часа. След това се прибавя 0.2 g 1,2-фенилендиамин дихидрохлорид и сместа се кипи отново около 8 часа. След приключване на реакцията сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/метанол 1 до 3 %).
0.13 g, ESI-MS [М+Н+] = 551.15.
Провежда се хидролиза в 15 ml 3:1 диоксан/вода с 1.5 еквивалента калиева основа (0.02 g) и суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане (силикагел: Bischoff Prontoprep 60-2540-С18Е, 32 pm, елуент CH3CN/H2O + 0.1 % оцетна киселина).
0.03 g, ESI-MS [М+Н+] = 537.15.
02-312-02/ПБ
- 137 ^H-NMR (DMS0-d6, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 9.0/8.8 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.75-7.0 (m, 14H), 4.85-4.20 (m, 6H),
3.75-2.8 (m, припокрит от пика на Н2О).
Пример I.В. 19 {5-[2-({[4-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2-тиенил]метил}амино)-2-оксоетил]-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил) оцетна киселина (съединение 33)
Работи се аналогично, като се използва 2,3-пиридинамин.
mg, ESI-MS [М+Н+] = 538.4.
^-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
8.95-8.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8-7.05 (m, 13H), 4.75-4.1 (m, 6H),
2.95 (m, 1H).
Пример I.B.20 {5-(2-{[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)бензил]амино}-2-оксоетил]-
6-оксо-б, 11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11 -ил)оцетна киселина хидрохлорид (съединение 34)
Работи се аналогично, при взаимодействие на 4-(1Нбензимидазол-2-ил)бензилметиламин от градивен елемент 14.
mg, ESI-MS [М+Н+] = 531.15.
^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm)
8.95-8.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8-7.05 (m, 13H), 4.75-4.1 (m, 6H),
2.95 (m, 1H).
Пример I.B.21 {5-(2-( {[4-( 1Н-бензимидазол-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метил} амино)-2-оксоетил]-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин11-ил) оцетна киселина (съединение 35)
Работи се аналогично, при реакция с [4-(1Н-бензимидазол-2ил)-1,3 -тиазол-2-ил]метиламин
430 mg, ESI-MS [М+Н+] = 538.15.
02-312-02/ПБ
- 138 'H-NMR (DMSO-de, 200 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 9.4/9.3 (m, 1H), 8.9 (m, lH), 7.8-7.15 (m, 13H), 4.95-4.35 (m, 5H),
3.2 (m, припокрит c пика на H2O), 2.95 (m, 1H).
Пример I.В.22 (5-(2-(4-(1Н-бензимидазол-2-ил)анилино)-2-оксоетил)-6-оксо-
6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил) оцетна киселина (съединение 36)
Работи се аналогично, при реакция с 4-(1Н-бензимидазол-2ил)анилин.
100 mg, ESI-MS [М+Н+] = 517.15.
^-NMR (DMSO-de, 360 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 12.75 (широк), 10.6 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.9-7.1 (m, 14H), 4.8-4.75 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.75-3.0 (m, припокрит от H2O), 2.8 (m, 1H).
Пример I.В.23
Метил [10-(2-(4-( 1Н-бензимидазол-2-ил)бензил]амино)-2оксоетил)-11 -оксо-10,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диазепин-5ил)-ацетат [5-(2-метокси-2-оксоетил)-11-оксо-5,11-дихидро-10Ядибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил] оцетна киселина (съединение 37с) (0.8 g, 2.35 mmol) се разтваря в 50 ml диметилформамид и при 0°С се прибавя 1.05 g HATU и 0.3 g DIPEA, след което сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. Прибавя се [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]метанамин бистрифлуороацетат от градивен елемент 14 (1.06 g, 2.35 mmol) и 0.6 g DIPEA и сместа се бърка при 5°C за 2 часа. След разреждане с дихлорметан сместа се промива с вода, суши се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез чрез хроматография със силикагел (дихлорметан/метанол 1 до 8 %) и се получава 1.3 g бледо кафеникаво масло.
ESI-MS [М+Н+] = 546.
02-312-02/ПБ
- 139 ^H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.45 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.05-7.7 (m, 16H), 4.75 и 4.65 (всеки d, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 3.55 (s, 3H).
Пример I.B.24 [10-(2-{(4-( 1Н-бензимидазол-2-ил)бензил]амино}-2оксоетил)-11 -оксо-10,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е] [ 1,4] диазепин-5ил]-оцетна киселина (ацетат)
Метил [ 10-(2- {(4-( 1Н-бензимидазол-2-ил)бензил]амино} -2оксоетил)-11 -оксо-10,11 -дихидро-5Я-дибензо [b, е] [ 1,4] диазепин-5ил]-ацетат (1 g, 1.56 mmol) и 0.15 g КОН се кипят под обратен хладник в 30 ml смес 2:1 диоксан/вода в продължение на 3 часа. След това сместа се подлага на изпаряване и полученият остатък се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане (силикагел: Bischoff Prontoprep 60-2540-С18Е, 32 pm, елуент CH3CN/H2O + 0.1 % оцетна киселина). Получават се 0.22 g от желания продукт като ацетат, ESI-MS [М+Н+] = 532.
^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 12.75 (s, br, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.15-7.7 (m, 16H), 4.75 и 4.60 (всеки d, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).
ф Пример I.B.25
Метил [ 10-(2- {[(2-{[бензиламино)карбонил]амино}-l,3тиазол-4-ил)метил]амино}-2-оксоетил)-11-оксо-10,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е][1,4]диазепин-5-ил]ацетат
Получаването се провежда аналогично на пример I.B.23 при взаимодействие на [5-(2-метокси-2-оксоетил)-11-оксо-5,11дихидро-10Я-дибензо[Ь,е][ 1,4]диазепин-10-ил]оцетна киселина ( 37с) с [4-(аминометил)1,3-тиазол-2-ил]-М’-бензилкарбамид (хидрохлорид) (38). След хроматография със силикагел (дихлорметан/метанол 2 до 10 %) се получава 0.45 g продукт. ESIMS [М+Н+] = 585.25.
02-312-02/ПБ
- 140 Пример I.В.26 [ 10-(2-{[(2-{[бензиламино)карбонил]амино) -1,3-тиазол-4ил)метил]амино} -2-оксоетил)-11 -оксо-10,11 -дихидро-5Ядибензо[Ь,е][1,4]диазепии-5-ил]оцетна киселина
Хидролизата на метиловия естер се провежда аналогично на пример I.B.24 и продуктът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане до получаване на 0.11 g продукт. ESI-MS [М+Н+] = 571.25.
Пример I.B.27 [ 10-(2- {[(2- {[амино(имино)метил] амино} -1,3 -тиазол-5ил)метил]амино } -2-оксоетил)-11 -оксо-10,11 -дихидро-5Ядибензо[Ь,е][1,4]диазепин-5-ил]оцетна киселина
Реакцията се провежда аналогично на пример I.B.23 при използване на [4-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]гуанидин (бисхидрохлорид) (39) до получаване на 0.09 g продукт. ESI-MS [М+Н+] = 535.15.
Пример I.B.28 [5-(2-{[3-(1Н-имидазол-2-иламино)-3-оксопропил]амино}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
а) 440 mg (1.3 mmol) от 11-(2-метокси-2-оксоетил)-6-оксо-
6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (3) се разтварят в ml диметилформамид и се прибавят 0.3 ml DIPEA и 543 mg HATU. След престой от 30 минути при стайна температура се прибавя бавно на капки 3-амино-И-(1Н-имидазол-2-ил)пропанамид (42) (200 mg, 1.3 mmol), разтворен в диметилформамид и сместа се бърка в продължение на 6 часа. Сместа се прибавя към етилацетат и вода и се разклаща трикратно с вода и трикратно с разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши и концентрира и полученият остатък се разтваря в смес от дихлорметан/метанол
02-312-02/ПБ
- 141 19:1 и се утаява с диетилетер. Утайката се филтрира на вакуумфилтър, промива се и се суши (220 mg). ESI-MS [М+Н+] = 476.
b) Продуктът от Пример 1.В.28а се разтваря в 5 ml
тетрахидрофуран и се прибавя воден разтвор на 45 mg LiOH (1.89 mmol). Сместа се бърка при стайна температура до приключване на реакцията и сместа се подкислява с 10 % лимонена киселина, след което се концентрира. Получената бяла утайка се филтрира на вакуумфилтър, промива се 4 х с вода и се суши във вакуум. (120 mg). ESI-MS [М+Н+] = 462.
Пример I.B.29 (5-{2-[4-({[(бензиламино)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]-2-оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11ил)оцетна киселина
a) 11-(2-метокси-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (3) се присъединява към N-бензил№-(пиперидин-4-илметил)карбамат (THL 31, 47, 1990, 6903) по аналогия на Пример I.B.1 и след пречистване се получава 1.65 g продукт, който се хидрогенира при стандартни условия с 5 % Pd върху активен въглен в 20 ml метанол и след това се прибавя 1.35 ml 2N HCI (1.04 g).
b) при взаимодействие на свободен амин (0.21 g) с 0.06 g бензилизоцианат и 0.046 g N-метилморфолин в 15 ml дихлорметан при кипене под обратен хладник, промиване на сместа с воден 1N разтвор на солна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид и концентриране се получава 0.17 g жълтеникаво масло. ESI-MS [М+Н+] = 569.25.
c) чрез хидролиза на метилестера при стандартни условия аналогично на Пример I.B.1 и обичайното разработване на сместа се получава 0.16 g бяло твързо пянообразно вещество. ESI-MS [М+Н+] = 555.25.
02-312-02/ПБ
142 Аналогично на Пример I.B.10 се получават следните съединения:
Пример I.B.30
6-Оксо-5-(3-оксо-3-{[(1-пиридин-2-илпиперидин-4-ил)метил]амино}пропил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на 3-[11-(2-трет.бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил]пропаноена киселина (елемент 6) към [1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]метанамин, следващо отцепване на трет.бутилестерната група с трифлуорацетат и пречистване чрез течна хроматография при средно налягане се получава 106 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] =
513.25.
Пример I.B.31
5-{3-[({1 - [(бензиламино)карбонил] пиперидин-4-ил} метил)амино]-3-оксопропил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Ндибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на 4-(аминометил)-М-бензилпиперидин1-карбоксамид (43), следващо отцепване на трет.бутилестерната група с трифлуорацетат и пречистване чрез течна хроматография при средно налягане се получава 0.46 g продукт. ESI-MS [М+Н+] =
569.25.
Пример I.B.32
5-{3-[({5-(1Н-бензимидазол-2-ил)-тиен-2-ил]метил}амино]-3оксопропил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на [5-(1Н-бензимидазол-2-ил)тиен-2ил]метанамид (45), следващо отцепване на трет.бутилестерната група с трифлуорацетат и пречистване чрез течна хроматография
02-312-02/ПБ
- 143 при средно налягане се получава 70 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 551.15.
Пример I.B.33
5-{3-[({4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-тиен-2-ил]метил}амино]-3оксопропил} -6-оксо-6,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11 -ил ацетат
При присъединяване на [4-(1Н-бензимидазол-2-ил)тиен-2ил]метанамин (44), следващо отцепване на трет.бутилестерната група с трифлуорацетат и пречистване чрез течна хроматография при средно налягане се получава 20 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 551.15.
Аналогично на Пример I.B.1 се получават следните съединения:
Пример I.B.34
5-{2-[({1-[(бензиламино)карбонил]пиперидин-4-ил)метил)амино]-2-оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на 11-(2-метокси-2-оксоетил)-6-оксо-
6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (3) към 4(аминометил)-1Ч-бензилпиперидин-1-карбоксамид (43), следващо отцепване на естерната група и пречистване се получава 0.42 g продукт във вид на твърдо пянообразно вещество. ESI-MS [М+Н+] = 555.25.
Пример I.B.35
5-(2-{[4-({[(бензиламино)карбонил]амино}метил)бензил]амино}-2-оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]-азепин11 -ил ацетат
При присъединяване на градивен елемент 3 с Ь1-[4-(аминометил)бензил]-1Ч’-бензилкарбамид (40), следващо отцепване на
02-312-02/ПБ
- 144 естерната група и пречистване се получава 0.62 g продукт във вид на твърдо пянообразно вещество.
^H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) диастереомерна смес: δ (ppm) 7.70-7.10 (m, 13H), 6.65-6.5 (m, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.5-4.2 (m, 5H), 3.55-3.25 (всеки dd, 1H), 2.0-1.85 (m, 2H).
Пример I.B.36
6-оксо-5-{2-оксо-2-[4-(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-ил]етил}-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на градивен елемент 3 с 2-(пиперидин-4иламино)пиридин (46), следващо отцепване на естерната група и пречистване се получава 0.3 g продукт във вид на твърдо пянообразно вещество. ESI-MS [М+Н+] = 485.15.
Пример I.B.37
-(2- {[4-( 1 Н-бензимидазол-2-иламино)бензил] амино}-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил] ацетат (66) към М-[4-(аминометил)фенил]-1Н-бензимидазол-2-амин (хидрохлорид) (47) с използване на HATU като реагент, следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат и пречистване чрез течна хроматография при средно налягане се получава 0.4 g продукт. ESI-MS [М+Н+] = 546.25.
Пример I.B.38
Метил-[5-(2-([4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)бензил]амино}-2-оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин11-ил ацетат
5-(2-{[4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)бензил]-амино}-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат (I.B.37) (0.9 g, 0.16 mmol) се суспендира в 5 ml метанол и
02-312-02/ПБ
- 145 след прибавяне на 0.02 ml SOC12 на капки при стайна температура в продължение на 48 часа. За разработване реакционната смес се изпарява и остатъкът се бърка с п-пентан (40 mg). ESI-MS [М+Н+] = 560.25.
Пример I.B.39
5-(2-{[5-(1Н-бензимидазол-2-иламино)пентил]амино}-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на (3) към №-(1Н-бензимидазол-2ил)пентан-1,5-диамин (хидрохлорид) (48) с използване на HATU като реагент на присъединяването, следващо отцепване на метилестерната група по аналогия с Пример I.B.1 и филтриране и пречистване на получения суров продукт през колони Chromabond Cis се получава 0.24 g продукт. ESI-MS [М+Н+] = 525.6.
Пример I.B.40
5-(2-{[4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)бутил]амино}-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към Х1-(1Н-бензимидазол-2-ил)бутан-1,4-диамин (трифлуорацетат) (49) с използване на HATU като реагент за присъединяването, следващо отцепване на трет. бутил-естерната група с трифлуорацетат и пречистване чрез течна хроматография при средно налягане (RP-MPLC) се получава 94 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] =
512.25.
Пример I.B.41
5-(2-[(3-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
02-312-02/ПБ
- 146 При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибенз0[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към [3-{[(бензиламино)карбонил]амино}фенил)метанамин (хидрохлорид) (41), следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат и пречистване на суровия продукт чрез разбъркване със смес от метил трет.бутилетер/метанол 19:1 се получава 0.61 g бледокафеникаво твърдо вещество. ESI-MS [М+Н+] = 563.25.
Пример I.B.42
5- (2-{4-[(1Н-бензимидазол-2-иламино)метил]пиперидин-1ил} -2-оксоетил} -6-оксо-6,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11 -ил ацетат
При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към М-(пиперидин-4-илметил)-1Н-бензимидазол-2-амин (трифлуорацетат) (50), следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат и пречистване чрез течна хроматография при средно налягане (RP-MPLC) се получава 60 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 538.25.
Пример I.B.43
6- Оксо-5-[2-оксо-2-(([2-(пиридин-2-иламино)-1,3-тиазол-4ил]метил}амино)етил]-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил] ацетат (66) към М-[4-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]пиридин-2-амин (дихидрохлорид) (51), следващо отцепване на естерната група с трифлуррацетат и пречистване чрез RP-MPLC се получава 65 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 514.15.
02-312-02/ПБ
147
Пример I.B.44
6-Оксо-5-[2-оксо-2-({[2-(пиридин-2-иламино)-1,3-тиазол-5ил]метил}амино)етил]-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към М-[5-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]пиридин-2-амин (дихидрохлорид) (52), следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат и пречистване чрез RP-MPLC се получава 170 mg продукт.
• ESI-MS [М+Н+] = 514.15.
Пример I.B.45
5-(2- {[(2- {[амино(имино)метил]амино} -1,3 -тиазол-4ил)метил]амино}-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацет|ат (трифлуорацетат)
При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензр[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към [4-(аминометил)-1,3-тиазол-24ил]гуанидин (дихидрохлорид) (39), следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат и хроматография чрез RP-MPL0 се получава 25 mg продукт. ESI-MS • [М+Н+] = 479.15.
Пример I.B.46
5-(2- {[(2- {[амино(имино)метил]амино} -1,3-тиазол-5ил)метил]амино}-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към Н-[5-(аминометил)-1,3-тиазол-2-ил]гуанидин (дихидрохлорид) (53) и следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат се получава 70 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 479.15.
02-312-02/ПБ
- 169 -
- нанасяне върху микротитърни плочи на 10 pg/ml фибриноген (Calbiochem 341578) в 0.05 М натриев бикарбонат, pH 9.2, 0.1 ml/гнездо;
- насищане с 1% BSA/PBS; 0.3 ml/гнездо 0.5 h при стайна температура (RT);
- трикратно промиване с 0.05 % Tween 20/PBS;
- поставяне на изследваното вещество в 0.1 % BSA/PBS, 50 μΙ/гнездо + 200 pg/ml интегрин ацьРз (Kordia) в 0.1 % BSA/PBS, 50 μΙ/гнездо, 2 до 4 h/RT;
- трикратно промиване както е описано по-горе;
- поставяне на биотинирани анти-интегрин ацьРз антитела (Dianova CLB 130 В), разтвор 1:1000 в 0.1 % BSA/PBS, 0.1 ml/гнездо, 2 до 4 h/RT;
- трикратно промиване както е описано по-горе;
- прибавяне на 0.1 ml/гнездо стрептавидин-пероксидазен комплекс (В.М. 1089153), разтвор 1:10,000 в 0.1 % BSA/PBS; 30 min/RT.
- трикратно промиване както е описано по-горе;
- прибавяне на 0.1 ml/гнездо пероксидазен субстрат;
- прекъсване на реакцията с прибавяне на 0.1 ml/гнездо от 2М сярна киселина;
- измерване на абсорбцията при 450 nm.
Пероксидазен субстрат: смес 0.1 ml ТМВ разтвор (42 тМ ТМВ в DMSO) и 10 ml субстратен буфер (0.1 М натриев ацетат, pH 4.9) и след това се прибавя 14.7 μΐ 3 % Н2О2.
При опита се използват различни разреждания на изследваните вещества и се определят Юбо-стойностите (концентрацията на антагониста при която 50 % от лигандата е изместена).
02-312-02/ПБ
- 170 Селективността на веществата може да се определи, чрез сравняване на ICso-стойностите при опитите с интегрин ацьРз и интегрин ανβ3·
Пример 3
САМ - тест
САМ (хориоалантоидна мембрана) е общоприет модел за оценяване in vivo активността на антагонисти на интегрин ανβ3· Той се базира на инхибиране на ангиогенезиса и неоваскуларизацията на туморна тъкан (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Процедурата е аналогична на описаната в литературата. Следи се и се оценява растежа на кръвоносните съдове на пилешки ембрион и на трансплантирана туморна тъкан.
Пример 4
Опит с око на заек
При този опит е възможно да се следи и оценява в модел in vivo инхибирането на ангиогенезиса и неоваскуларизацията в присъствие на антагонисти на интегрин аурз по аналогия с Пример
3. Моделът е общоприет и се базира на растежа на кръвоносни съдове, като се стартира от точка в роговицата на око на заек. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72). Процедурата се провежда аналогично на описаното в литературата.

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ ί
    1. Съединение с формула I j
    B-G-L I в която В, G и L имат следните значения:
    L е структурен елемент с формула IL
    - U - Т II ® в която
    Т е групата СООН или радикал, който може да се хидролизира до СООН и
    -U- е остатък НХОа-ССВъ^Ль-, -CRL l=CRL2-, етинилен или =CRl‘където а е 0 или 1, b е 0, 1 или 2,
    XL е CRl 3 Rl\ NRl5, кислород или сяра, ф Rl1, Rl2, Rl3, Rl4, са независимо един от друг водород, Т, -OH, -NRl6Rl ,
    -CO-NH2, халогенов радикал, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Ce-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, Сз-С7-циклоалкил, -СО-МН(С1-Сб-алкил), -СО-М(С1-Сб-алкил)2, или С1-С4-алкокси радикал, в даден случай заместен Ci-C2, алкилен-Т, С2-алкенилен-Т или С2-алкинилен-Т радикал, в даден
    I случай заместен арил- или арилалкилов радикал или във всеки | случай независимо един от друг два радикала Rl1 и Rl2 или Rl3 и ·' я Rl4, или ако е подходящо Rl1 и Rl3 заедно означават в даден ί случай заместена 3- до 7-членна наситена или ненаситена j
    02-312-02/ПБ карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S,
    R5 D 6 D 7
    L > KL , Kl , са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен СрСб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, СО-О-СрСб-алкил, БОг-СХ-Сб-алкил или СО-С1-Сб-алкилов радикал или в даден случай заместен СО-О-алкилен-арил, БОг-арил, СО-арил, БОг-алкилен-арил или СО-алкилен-арилов радикал,
    G е структурен елемент с формула IG в която структурният елемент G може да бъде вграден в двете ориентации и
    Хо е азот или CRG’, в случай, когато структурният елемент G е свързан към структурният елемент L или В през Хо чрез проста връзка, или е въглерод в случай, когато структурният елемент G е свързан към структурният елемент L през Хо чрез двойна връзка,
    YG е CO, CS, C=NRc 2 или CRG3RG4, където
    Rg1 е водород, халоген, хидроксилна група или в даден случай заместен, разклонен или неразклонен Cj-Сб-алкил или С1-С4алкокси радикал,
    02-312-02/ПБ
    Ro2 е водород, хидроксилна група, в даден случай заместен, разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкил, С^-Сд-алкокси, С3-С7циклоалкил или -О-Сз-С7-циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен арил, -О-арил, арилалкил или -О-алкилен-арилов радикал и
    Ro3, Ro4, са независимо един от друг водород или в даден случай заместен, разклонен или неразклонен СрСб-алкил, С2-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил или С]-С4-алкокси радикал, или двата радикала Rg3 и Rg4, заедно означават цикличен ацетал -О-СН2-СН2-О- или л -О-СН2-О-, или двата радикала RG и Rg , заедно означават в даден случай заместен С3-С7-циклоалкилов радикал,
    R5 D 6 η 7 р 8
    G , R-G , R-G , R-G j са независимо Ъдин от друг водород, амино или хидроксилна група, HN-CO-Rq9 радикал, в даден случай заместен разклонен или неразклонен Ci-Ce-алкил или СрСд-алкокси радикал, или в даден случай заместен, арил или арилалкилов радикал, или във всеки случай независимо един от друг два радикала Rq5 и Rq6 или Rq7 и Rg8, заедно означават в даден случай заместена, кондензирана, ненаситена или ароматна 3- до 6-членна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и
    Rg 9 е разклонен или неразклонен, в даден случай заместен
    СрСб-алкил или СрСд-алкокси радикал, или в даден случай заместен арил, хетарил, арилалкил или хетарилалкилов радикал,
    I
    В е структурен елемент, съдържащ най-малко един атом, който j при физиологични условия може като водороден акцептор да i
    ] образува водородни връзки, като дистанцията между атома,
    Ц акцептиращ най-малко един водород и структурния елемент G по
    02-312-02/ПБ
    - 4 най-краткия възможен път по продължение на основната верига на структурния елемент е 4 до 13 атомни връзки, и техните физиологично приемливи соли, пролекарства и енантиомерно чистите или диастереомерно чистите и тафтомерни форми.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което структурният елемент В представлява структурен елемент с формула 1в
    А-Е - 1в в която А и Е имат следните значения:
    А е структурен елемент, избран от групата:
    5- до 7-членен моноциклен наситен, ненаситен или ароматен пръстен с 0 до 4 хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, като е възможно във всеки от случаите независимо от другите, когато е подходящо наличният в пръстена азот или всички въглеродни атоми да бъдат заместени, при условие, че най-малко един хетероатом, избран от групата на Ο, N или S е наличен в структурния елемент А, или
    9- до 14-членен полициклен наситен, ненаситен или ароматен пръстен с до 6 хетероатома, избрани от групата на Ν, О или S, като е възможно във всеки от случаите независимо от другите, когато е подходящо наличният в пръстена азот или всички въглеродни атоми да бъдат заместени, при условие, че най-малко един хетероатом, избран от групата на Ν, О или S е наличен в структурния елемент А, или радикал с формула
    02-312-02/ПБ
    - 5 в която
    Za1 е кислород, сяра или в даден случай заместен азот и ZA 2 е в даден случай заместен азот, кислород или сяра, и Е е раздалечаващ структурен елемент, който свързва ковалентно структурния елемент А със структурния елемент G, като броят на атомните връзки по най-краткия възможен път по продължение на основната верига на структурния елемент Е е от 4 до 12.
  3. 3. Съединение съгласно претенции 1 или 2, в което използваният структурен елемент е структурен елемент А, избран 1 18 от групата на структурните елементи с формули 1А до 1А ,
    Ra6 Ra13 R*13*
    Ra9
    Ια15
    02-312-02/ПБ в които т, р, q са независимо един от друг 1, 2 или 3,
    Ra1 и Ra 2 са независими един от друг и означават водород, циано, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил или СО-С1-Сб-алкилов радикал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил, хетарилалкил или С3-С7циклоалкилов радикал, или радикал CO-O-Ra14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16, CO-NRa15Ra16 или SO2-NRa15Ra16 или двата радикала Ra1 и Ra2 заедно са кондензирани до образуване на в даден случай заместена 5- или 6-членна ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, са независими един от друг и означават водород, циано, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил, С3-С7-циклоалкилов радикал, или радикал СО-0-Ra14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16, или CO-NRa15Ra16, където
    Ra14 е водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, алкилен-С1-С4-алкокси, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил или алкилен-циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил, или хетарилалкилов радикал, са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, CO-Ci-Ceалкил, БОг-С^Сб-алкил, COO-Ci-Сб-алкил, арилалкил, СОО1
    02-312-02/ПБ алкилен-арил, БОг-алкилен-арил или хетарилалкилов радикал, или в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкил, арил, СО-арил, БОг-арил, хетарил или СО-хетарилов радикал,
    Ra 3 и Ra 4 са независимо един от друг водород, -(CH2)n-(XA)j-RA12 или двата радикала заедно образуват в даден случай заместена 3- до 8членна наситена, ненаситена или ароматна N-хетероциклена система, която може да съдържа допълнително два други еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, като е възможно пръстенът в даден случай да бъде заместен, или към
    Ф него да бъде кондензиран друг, в даден случай заместен, наситен, ненаситен или ароматен пръстен, където η може да означава 0, 1, 2 или 3, j може да означава 0 или 1,
    Ха може да означава -SO2-, -S-, -Ο-, -СО-, -О-СО-, -СО-О-, -CO-N(Ra 12)-, -N(Ra12)-CO-, -N(Ra12)-SO2- или -SO2-N(Ra 12)- и
    Ra12 може да означава водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен СрСб-алкил, СрСд-алкокси, -О-алкиленф арил или -О-арилов радикал, амино радикал, който е първичен или когато е подходящо е вторично или третично-заместен, в даден случай СрСд-алкил- или арил-заместен С2-Сб-алкинил или С2-Сбалкенил или 3- до 6-членна наситена или ненаситена хетероциклена система, която е заместена с до три еднакви или различни радикали и която може да съдържа допълнително до три еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, Сз-С7-циклоалкил, арил или хетарил, като е възможно два от радиj калите заедно да образуват кондензирана, наситена, ненаситена j или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която t може да съдържа допълнително до три еднакви или различни
    02-312-02/ПБ хетероатома, избрани от Ο, N или S, и пръстенът може в даден случай да бъде заместен, или към него да бъде кондензиран друг, в даден случай заместен, наситен, ненаситен или ароматен пръстен,
    Ra5 е разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С6-алкил, арилалкил, Сз-С7-циклоалкил или С1-С6-алкил-Сз-С7циклоалкилов радикал, или един в даден случай заместен арилов радикал, η 6 р 6*
    Ка , Ка са водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил, СО-О-С1-С4-алкил, арилалкил, СО-Оалкилен-арил, СО-О-алил, СО-С1-С4-алкил, СО-алкилен-арил, Сз-С7-циклоалкил, или -СО-алилов радикал или двата радикала Ra6 и Ra6* в структурния елемент 1А7 заедно образуват в даден случай заместена наситена, ненаситена или ароматна хетероциклена система, която може да съдържа освен азота на пръстена допълнително до два други еднакви или различни хетероатома, избрани от групата Ο, N или S,
    Ra7 е водород, хидрокси, циано, -CONH2, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, Сз-С7-циклоалкил или -О-СО-С1-С4-алкил, или в даден случай заместен арилалкил, -О-алкилен-арил, -О-СО-арил, -О-СОалкилен-арил или -О-СО-алилов радикал, или двата радикала Ra6 и Ra7 заедно образуват в даден случай заместена ненаситена или ароматна хетероциклена система, която може да съдържа освен азота на пръстена допълнително до два други еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S,
    Ra8 е водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С1-С4-алкил, СО-С1-С4-алкил, БО2-С1-С4-алкил или СОО-С1-С4-алкилов радикал, или в даден случай заместен арил,
    02-312-02/ПБ
    СО-арил, БОг-арил, СО-О-арил, СО-алкилен-арил, БОг-алкиленарил, СО-О-алкилен-арил или алкилен-арилов радикал,
    Ra9 и Ra 10 независимо един от друг означават водород, циано, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-C6алкилов радцкал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил, Сз-С7-циклоалкилов радикал, или радикалите CO-O-RA 14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16 или CO-NRa15Ra16, или двата Ra9 и Ra 10 радикала в структурния елемент с формула 1а14 заедно образуват в даден случай заместена 5- до 7-членна наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от групата на Ο, N или S, и в даден случай е заместена с до три еднакви или разлйчни радикали,
    Ra11 е водород, циано, халоген, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкилов радикал, или в даден случай заместен арил, арилалкил, хетарил, Сз-С7-циклоалкилов радикал, или радикалите CO-O-Ra14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16 или CO-NRa15Ra16 радикал,
    Ra17 участва в структурния елемент с формула Ц16, като двата радикала Ra9 и Ra17 заедно образуват в даден случай заместена 5- до 7-членна наситена, ненаситена или ароматна хетероциклена система, която може освен азотния атом на пръстена да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от Ο, N или S, и в даден случай е заместена с до три еднакви или различни радикали,
    Z1, Z2, Z3, Z4, са независимо един от друг азот, С-Н, С-халоген или разклонен или неразклонен, в даден случай заместен С-С1-С4алкилов радикал или С-С1-С4-алкокси радикал,
    02-312-02/ПБ
    Z5 е NRa8, кислород или сяра.
  4. 4. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 3, в което раздалечителният структурен елемент Е е съставен от два до четири частични структурни елементи, избрани от групата на Е1 и Е2, като частичният структурен елемент е свързан във всяка последователност и Е1 и Е2 имат следните значения:
    Е1 е частичен структурен елемент с формула Iei •1
    J
    -(XE)i-(CH2)c-CRE1RE2-(CH2)d-(YE)i- Iei и
    Е2 е частичен структурен елемент с формула 1е2
    -(NRE 3)e-(CRE4RE5)r(QE)k-(CRE6RE7)g-(NRE 8)h- 1е2 където с, d, f, g са независимо един от друг 0, 1 или 2, е, h, I, k, 1, са независимо един от друг 0 или 1,
    Хе, Qe са независимо един от друг радикалите CO, CO-NRe9, S,
    SO, SO2, SO2NRe 9, CS, CS-NRe9, CS-O, CO-O, O-CO, O, етинил, CRei0-O-CRe, CRe^Re, C(=CRe'°Re), CRe'^CRe, CRe10(ORe12)-CReh, CRe10-CReh(ORe12) или един в даден случай заместен 4- до 11-членен моно- или полициклен алифатен или ароматен въглеводород, който може да съдържа до 6 двойни връзки и до 6 хетероатома, избрани от Ν, О, S,
    YE е -CO-, -NRE 9-CO-, -SO-, -SO2-, -NRE9-SO2-, -CS-, -NRe 9-CS, -O-CS- или -O-CO-,
    02-312-02/ПБ
    D 1 d2tj4q5t>6t>7
    Ke 5 Ke , Ke , Kg , Kg , Ke са независимо един от друг водород, халоген, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Ceалкил, СгСд-алкокси, Сг-Сб-алкенил, Сг-Св-алкинил или алкиленциклоалкилов радикал, -(CH2)w-Re13 радикал, в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил, хетарилалкил, О-арил или О-алкилен-арилов радикал, или независимо един от
    10 л <
    друг във всеки случай два радикала Re и Re или Re и Re или Re6 и Re7 заедно образуват 3- до 7-членна, в даден случай заместена, наситена или ненаситена карбоциклена система, • където w е 0, 1, 2, 3 или 4, р 3 р 8 р 9 са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, CO-Ci-C6алкил, CO-O-Ci-Сб-алкил или БОг-СгСб-алкилов радикал или в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкил, СО-О-алкилен-арил, СО-алкилен-арил, СО-арил, БОг-арил, СО-хетарил или SO2алкилен-арилов радикал, • р 10 р 11
    Ке > Kg са независимо един от друг водород, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен СрСб-алкил, С1-С4-алкокси, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил или алкиленциклоалкилов радикал, или в даден случай заместен С3-С7циклоалкил, арил, арилалкил,хетарил или хетарилалкилов радикал, < Re12 ;
    ’ е водород, разклонен или неразклонен в даден случай ί заместен Ci-Сб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил или алкиленί ; циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен С3-С712
    02-312-02/ПБ циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил или хетарилалкилов радикал,
    Re13 е водород, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, СгСд-алкокси, арилалкил, -О-алкилен-арил или -О-арилов радикал, първичен аминорадикал, а когато е подходящо заместване вторичен или третичен аминорадикал, в даден случай заместени с С^Сд-алкилов или арилов остатък Сг-Сб-алкинилов или С2-Сб-алкенилов радикал, С5-С12-бициклоалкил или Сб-С18-трициклоалкилов радикал или • 3- до 6-членна, наситена или ненаситена хетероциклена система, която е заместена с до три еднакви или различни радикали, и която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от Ο, N, S,
    Сз-С7-циклоалкилов, арилов или хетарилов радикал, като е възможно два радикала заедно да бъдат кондензирани до наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и пръстенът може в даден случай Ф да бъде заместен, или друг в даден случай заместен наситен или ненаситен или ароматен пръстен може да бъде кондензиран към към него.
  5. 5. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 4, в което използваният раздалечителният структурен елемент Е има формула Ieie2 ί
    i j
    j - Ег - Ei - Ieie2 и Е1 и Е2 имат следните значения:
    02-312-02/ПБ
    Е1 е частичен структурен елемент с формула ΙΕι
    -(Хе)1-(СН2)с-СИе1Яе2-(СН2)<1-(Уе)1 - Iei
    И
    Е2 е частичен структурен елемент с формула 1Е2
    -(NRE 3)e-(CRE*RE5)r(QE)k-(CRE 6RE7)g-(NRE 8)h- lE2 където с, d, f, g са независимо един от друг 0, 1 или 2, е, h, I, k, 1, са независимо един от друг 0 или 1,
    Хе, Qe са независимо един от друг радикалите CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRe9, CS, CS-NRe9, CS-O, CO-O, O-CO, O, етинил, CRA-O-CRe11, CRE10REn, C(=CRe10Re11), CRe10=CReh, CRe10(ORe12)-CRe11, CRe,0-CRe!’(ORe12) или един в даден случай заместен 4- до 11-членен моно- или полициклен алифатен или ароматен въглеводород, който може да съдържа до 6 двойни връзки и до 6 хетероатома, избрани от Ν, О, S,
    YE е -CO-, -NRE 9-CO-, -SO-, -SO2-, -NRe9-SO2-, -CS-, -NRe 9-CS, -O-CS- или -O-CO-,
    Re1, Re2, Re4, Re5, Re6, Re7 са независимо един от друг водород, халоген, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен С]-Сбалкил, С1-С4-алкокси, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил или алкиленциклоалкилов радикал, -(CH2)W-RE 13 радикал, в даден случай заме стен С3-С7-циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил, хетарилалкил, О-арил или О-алкилен-арилов радикал, или независимо един от
    02-312-02/ПБ
    1 *7 A <
    друг във всеки случай два радикала Re и Re или Re и Re или Re 6 и Re7 заедно образуват 3- до 7-членна, в даден случай заместена, наситена или ненаситена карбоциклена система, където w е 0, 1, 2, 3 или 4, са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен в даден случай заместен СрСб-алкил, CO-Ci-Ceалкил, CO-O-Ci-Сб-алкил или БОг-СгСб-алкилов радикал или в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкил, СО-О-алкилен-арил, СО-алкилен-арил, СО-арил, БОг-арил, СО-хетарил или SO2алкилен-арилов радикал, са независимо един от друг водород, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, СгСд-алкокси, Сг-Св-алкенил, Сг-Сб-алкинил или алкиленциклоалкилов радикал, или в даден случай заместен С3-С7циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил или хетарилалкилов радикал, е водород, разклонен или неразклонен в даден случай заместен СрСб-алкил, Сг-Св-алкенил, Сг-Сб-алкинил или алкилен циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен С3-С7циклоалкил, арил, арилалкил, хетарил или хетарилалкилов радикал, е водород, хидрокси група, разклонен или неразклонен в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкокси, арилалкил, -О-алкилен-арил или -О-арилов радикал, първичен аминорадикал, а когато е подходящо заместване вторичен или третичен
    02-312-02/ПБ аминорадикал, в даден случай заместени с С1-С4-алкилов или арилов остатък С2-Сб-алкинилов или С2-Сб-алкенилов радикал, С5-С12-бициклоалкил или Сб-С18-трициклоалкилов радикал или
    3- до 6-членна, наситена или ненаситена хетероциклена система, която е заместена с до три еднакви или различни радикали, и която може да съдържа до три еднакви или различни хетероатома, избрани от Ο, N, S, С3-С7-циклоалкилов, арилов или хетарилов радикал, като е възможно два радикала заедно да бъдат кондензирани до наситена, ненаситена или ароматна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и пръстенът може в даден случай да бъде заместен, или друг в даден случай заместен наситен или ненаситен или ароматен пръстен може да бъде кондензиран към към него.
  6. 6. Използване на структурен елемент с формула Iql
    - G - L IGL за получаване на съединения, които се свързват с интегринови рецептори, в която G и L имат следните значения:
    L е структурен елемент с формула II
    - U - Т IL в която
    Т е групата СООН или радикал, който може да се хидролизира до СООН и
    -U- е остатък -(XL)a-(CRL1RL2)b-» -CRl'=CRl2-, етинилен или =CRl’-,
    02-312-02/ПБ където а е 0 или 1, b е 0, 1 или 2,
    XL е CRl3 Rl4> NRl 5, кислород или сяра,
    Rl1, Rl2, Rl3, Rl4, са независимо един от друг водород, Т, -OH, -NRl6Ri7, -CO-NH2, халогенов радикал, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил, Сз-С7-циклоалкил, -СО-1ЧН(С1-Сб-алкил), -СО-Ь1(С1-Сб-алкил)2, или Ci-Сд-алкокси радикал, в даден случай заместен С1-С2алкилен-Т, Сг-алкенилен-Т или Сг-алкинилен-Т радикал, в даден случай заместен арил- или арилалкилов радикал или във всеки случай независимо един от друг два радикала Rl1 и Rl2 или Rl3 и Rl4, или ако е подходящо Rl1 и Rl3 заедно означават в даден случай заместена 3- до 7-членна наситена или ненаситена карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, р 5 р 6 р 7 &L » K-L 9 K-L >
    са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, CO-O-Ci-Св-алкил, БОг-СрСб-алкил или СО-Сц-Сб-алкилов радикал или в даден случай заместен СО-О-алкилен-арил, SCh-apnn, СО-арил, БОг-алкилен-арил или СО-алкилен-арилов радикал,
    G е структурен елемент с формула Iq
    02-312-02/ПБ в която структурният елемент G може да бъде вграден в двете ориентации и
    XG е азот или CRq1, в случай, когато структурният елемент G е свързан към структурният елемент L или В през XG чрез проста с връзка, или е въглерод в случай, когато структурният елемент G е свързан към структурният елемент L през XG чрез двойна връзка,
    YG е CO, CS, O=NRg 2 или CRg3Rg4, където
    Rc1 е водород, халоген, хидроксилна група или в даден случай заместен, разклонен или неразклонен СрСб-алкил или С1-С4алкокси радикал,
    Rg 2 е водород, хидроксилна група, в даден случай заместен, ф разклонен или неразклонен СрСб-алкил, С1-С4-алкокси, С3-С7циклоалкил или -О-Сз-С7-циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен арил, -О-арил, арилалкил или -О-алкилен-арилов радикал и
    Rg3, Rg4, са независимо един от друг водород или в даден случай заместен, разклонен или неразклонен Cj-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил или С1-С4-алкокси радикал, или двата радикала RG 3 и Rg4, заедно означават цикличен ацетал -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-О-, или двата радикала RG3 и RG 4, заедно означават в даден случай заместен Сз-С7-циклоалкилов радикал,
    02-312-02/ПБ
    Rg5, Rg6, Rg7, Rg8, са независимо един от друг водород, амино или хидроксилна група, HN-CO-Rg9 радикал, в даден случай заместен разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкил или СгСд-алкокси радикал, или в даден случай заместен, арил или арилалкилов радикал, или във всеки случай независимо един от друг два радикала Rq5 и Rg6 или Rg7 и Rg 8, заедно означават в даден случай заместена, кондензирана, ненаситена или ароматна 3- до 6-членна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и
    Rg 9 е разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил или СрСд-алкокси радикал, или в даден случай заместен арил, хетарил, арилалкил или хетарилалкилов радикал.
  7. 7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа структурен елемент с формула IGl
    - G - L IGL в която G и L имат следните значения:
    L е структурен елемент с формула II
    - U - Т IL в която
    Т е групата СООН или радикал, който може да се хидролизира до СООН и
    -U- е остатък -(XL)a-(CRL1RL2)b~, -CRl1=CRl2-, етинилен или =CRl'-, където а е 0 или 1, b е 0, 1 или 2,
    02-312-02/ПБ •J Λ g
    Xl e CRl Rl , NRl , кислород или сяра, pl р 2 р 3 р 4 Kb , Kl , Kl , Kl , са независимо един от друг водород, Т, -OH, -NRl Rl »
    -CO-NH2, халогенов радикал, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Cj-Сб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил, Сз-С7-циклоалкил, -СО-МН(С1-Сб-алкил), -СО-М(С1-Сб-алкил)2, или С^Сд-алкокси радикал, в даден случай заместен С1-С2алкилен-Т, Сг-алкенилен-Т или Сг-алкинилен-Т радикал, в даден случай заместен арил- или арилалкилов радикал или във всеки случай независимо един от друг два радикала Rl1 и Rl 2 или Rl3 и Rl4, или ако е подходящо Rl1 и Rl3 заедно означават в даден случай заместена 3- до 7-членна наситена или ненаситена карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни йли еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, г> 5 d 6 и 7 Kl , Kl , Kl , са независимо един от друг водород, разклонен или неразклонен, в даден случай заместен Ci-Сб-алкил, С3-С7-циклоалкил, CO-O-Ci-Сб-алкил, БОг-СрСб-алкил или СО-СрСб-алкилов радикал или в даден случай заместен СО-О-алкилен-арил, БОг-арил, СО-арил, БОг-алкилен-арил или СО-алкилен-арилов радикал,
    G е структурен елемент с формула IG
    Ig
    02-312-02/ПБ в която структурният елемент G може да бъде вграден в двете ориентации и
    XG е азот или CRg1, в случай, когато структурният елемент G е свързан към структурният елемент L или В през Xq чрез проста връзка, или е въглерод в случай, когато структурният елемент G е свързан към структурният елемент L през Xg чрез двойна връзка,
    YG е CO, CS, C=NRg 2 или CRg3Rg4, където
    Rg1 е водород, халоген, хидроксилна група или в даден случай заместен, разклонен или неразклонен СрСб-алкил или С1-С4алкокси радикал,
    Rg2 е водород, хидроксилна група, в даден случай заместен, разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкокси, С3-С7циклоалкил или -О-Сз-С7-циклоалкилов радикал, или в даден случай заместен арил, -О-арил, арилалкил или -О-алкилен-арилов радикал и
    Rg3, Rg4, са независимо един от друг водород или в даден случай заместен, разклонен или неразклонен СрСб-алкил, Сг-Сб-алкенил, Сг-Сб-алкинил или С1-С4-алкокси радикал, или двата радикала Rq3 и Rg4, заедно означават цикличен ацетал -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-О-, или двата радикала Rq3 и Rq4, заедно означават в даден случай заместен С3-С7-циклоалкилов радикал,
    K-G , -К-G , -*мЗ , i'-G >
    са независимо един от друг водород, амино или хидроксилна група, HN-CO-Rq9 радикал, в даден случай заместен разклонен или неразклонен Ci-Сб-алкил или С1-С4-алкокси радикал, или в даден случай заместен, арил или арилалкилов радикал, или във всеки случай независимо един от друг два радикала Rq5 и Rq6 или Rg7 и
    02-312-02/ПБ ο
    Rg , заедно означават в даден случай заместена, кондензирана, ненаситена или ароматна 3- до 6-членна карбоциклена или хетероциклена система, която може да съдържа до три различни или еднакви хетероатома, избрани от Ο, N, S, и
    Rg9 е разклонен или неразклонен, в даден случай заместен
    Ci-Сб-алкил или С1-С4-алкокси радикал, или в даден случай заместен арил, хетарил, арилалкил или хетарилалкилов радикал.
  8. 8. Фармацевтичен състав за орално или парентерално приложение, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно съединение, съгласно всяка една от претенции 1 до 5, заедно с обичайните фармацевтични добавки.
  9. 9. Използване на съединения, съгласно всяка една от претенции от 1 до 5 за получаване на лекарства за лечение на заболявания.
  10. 10. Използване на съединения, съгласно всяка една от претенции от 1 до 5 като лиганди за интегринови рецептори.
  11. 11. Използване, съгласно претенция 10 на съединения съгласно всяка една от претенции 1 до 5, като лиганди за ανβ3 интегринов рецептор.
  12. 12. Използване, съгласно претенция 9 на съединения съгласно всяка една от претенции 1 до 5, за получаване на лекарства за лечение на заболявания, в които взаимодействието между интегрини и техните природни лиганди е прекомерно.
  13. 13. Използване, съгласно претенция 12 на съединения съгласно всяка една от претенции 1 до 5, за лечение на заболявания, в които взаимодействието между ανββ интегрин и неговите природни лиганди е прекомерно.
    02-312-02/ПБ
  14. 14. Използване, съгласно претенция 13 на съединения съгласно всяка една от претенции 1 до 5, за лечение на атеросклероза, рестеноза след увреждане на съдовете, ангиопластия, акутна недостатъчност на бъбреците, свързана с ангиогенеза микроангиопатия, артериална тромбоза, удар, ангиогенеза, туморен растеж и метастази, рак, остеопороза, високо кръвно налягане, псориазис или вирусни, паразитни и бактериални заболявания, възпаления, хиперпаратироидизъм, болест на Пейджет, злокачествена хиперкалцемия или метастатични остеолитични увреждания.
    02-312-02/ПБ
    - 148 -
    Пример I.B.47
    5- [2-({2-[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]етил}амино}-2оксоетил]-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
    При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към 2-[4-(1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]етанамин от градивен елемент 54 и следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат се получава 35 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 545.25.
    Пример I.B.48
    6- Оксо-5-{2-оксо-2-[((4-[(пиридин-2-иламино)метил]-тиен-2ил}метил)амино]етил}-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
    При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към Н-{[5-(аминометил)тиен-3-ил]метил}пйридин-2-амин (трифлуорацетат) (55) и следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат се получава 170 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 527.25.
    Пример I.B.49
    5-(2-{метил-[2-(пиридин-2-иламино)етил]амино}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
    При присъединяване на 11-(2-трет. бутоксй-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към Хр-метил-Хр-пиридин^-илетан-ЛАдиамин (ацетат) (56), следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат и хроматография със RP-MPLC се получава 130 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] =
    459.25.
    02-312-02/ПБ
    - 149 -
    Пример I.B.50
    6-Оксо-5-(2-оксо-2-{[4-(2-пиридиниламино)бензил]амино}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
    При присъединяване на градивен елемент 3 към N-[4-(aMHH0метил)фенил]-2-пиридинамин (57), следващо отцепване на метилестерната група по аналогия с Пример I.B.1 и филтриране през Chromabond Cis се получава 3 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 545.3, [М+Н+] = 507.2, 326.0, 254.1.
    Пример I.B.51
    Метил (5-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2-оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин11-ил) ацетат
    При присъединяване на градивен елемент 3 към Ь1-[4-(аминометил)фенил]-ЬГ-бензилкарбамид (трифлуорацетат) (58), и следващо хроматографско пречистване със силикагел се получава 550 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 615.2, [М+Н+] = 577.35.
    Пример I.B.52 (5-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил) оцетна киселина
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.51 по аналогия с Пример I.B.1, и следващо хроматографско пречистване с RP-MPLC се получава 174 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 601.25, [М+Н+] = 563.35.
    Пример I.B.53 (4-[( {[ 11 -(карбоксиметил)-б-оксо-б, 11 -дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-5-ил]ацетил}амино)метил]анилино}(имино)метанамин (трифлуорацетат)
    При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към
    02-312-02/ПБ
    - 150 [4-(аминометил)фейил]гуанйдин (дихидрохлорид) (59), следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат и хроматография със RP-MPLC се получава 7.8 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 510.1, [М+Н+] = 472.15.
    Пример I.B.54 (5-{2-[(4-(5-хлоро-1Н-бензимидазол-2-ил)бензил]амино}-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил) оцетна киселина
    При присъединяване на градивен елемент 3 към [4-(5-хлоро1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]метанамин (трифлуороацетат) (60) и следващо отцепване на метил-естерната група аналогично на Пример I.B.1 се получава 25 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 565.25.
    Пример I.B.55 (5-{2-[(4-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-ил)бензил]амино}2-оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил) оцетна киселина
    При присъединяване на градивен елемент 3 към [4-(5,6диметил-1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]метанамин (трифлуороацетат) (61) и следващо отцепване на метил-естерната група аналогично на Пример I.B.1 се получава 100 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 559.25.
    Пример I.B.56 [6-оксо-5-(2-оксо-2-{[3-(2-пиридиниламино)пропил]амино}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил] оцетна киселина
    При присъединяване на градивен елемент 3 към N1-(2пиридинил)-1,3-пропандиамин (68) и следващо отцепване на метил-естерната група аналогично на Пример I.B.1 се получава 8 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 459.25.
    02-312-02/ПБ
    - 151 Пример I.B.57
    Метил [6-оксо-5-(2-оксо-2-{4-[2-(2-пиридиниламино)етил]-1пиперидинил}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил] ацетат
    При присъединяване на градивен елемент 3 към N-[2-(4пиперидинил)етил]-2-пиридинамин (трифлуороацетат) (62) се получава 140 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 527.25.
    Пример I.B.58 [6-оксо-5-(2-оксо-2-{4-[2-(2-пиридиниламино)етил]-1пиперидинил}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил] оцетна киселина
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.57 с LiOH в етанол/вода се получава 90 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 551.2, [М+Н+] = 513.25.
    Пример I.B.59
    Метил [6-оксо-5-(2-оксо-2-{3-[2-(2-пиридиниламино)етил]-1пиролидинил}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил] ацетат
    При присъединяване на градивен елемент 3 към N-[2-(3пиролидинил)етил]-2-пиридинамин (трифлуороацетат) (63) се получава 150 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 551.2, [М+Н+] =
    513.25.
    Пример I.B.60 [6-Оксо-5-(2-оксо-2-{3-[2-(2-пиридиниламино)етил]-1пиролидинил}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил] оцетна киселина
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.59 се получава 150 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 537.2, [М+Н+] =
    499.25.
    02-312-02/ПБ
    - 152 -
    Пример LB.61 [6-Оксо-5-(2-оксо-2-({4-[(3-фенилпропаноил)амино]бензил}амино)етил]-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил] оцетна киселина
    При присъединяване на градивен елемент 3 към (4-[(3фенилпропаноил)амино]фенил}метанамин (хидрохлорид) (64) и следващо отцепване на метил-естерната група аналогично на Пример I.B.1 се получава 100 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 600.2, [М+Н+] = 562.2.
    А Пример I.B.62 (5-{2-[(4-{[(бензилокси)карбонил]амино}бензил)амино]-2оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил] оцетна киселина
    При присъединяване на 11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (66) към (4-{[(бензилокси)карбонил]амино}фенил)метанамин (хидрохлорид) (65), следващо отцепване на естерната група с трифлуорацетат се получава 72 mg продукт. ESI-MS [М+К+] =
    602.2, [М+Н+] = 564.2, 308.0, 102.2.
    Ф Пример I.B.63 (5-{2-[({5-[амино(имино)метил]-2-тиенил}метил)амино]-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил) оцетна киселина (ацетат)
    а) при присъединяване на градивен елемент 3 към 5-(аминометил)тиофен-2-карбонитрил се получава 1.35 g жълтеникаво масло (ESI-MS [М+Н+] = 460.15). 1.25 g от този амид в 15 ml етанол се смесва с 3 еквивалента DIPEA и 2.5 еквивалента хидроксиламониев хлорид и първоначално се бърка при стайна температура и след това при 70°С в продължение на 7 часа. След прибавяне на по още 1 еквивалент от DIPEA и от хидроксил02-312-02/ПБ
    - 153 амониев хлорид сместа се бърка при 50°С за 4 часа. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с метил-трет. бутилетер и се промива с вода. Получената утайка се филтрира на вакуумфилтър, разтваря се в дихлорметан, отново се промива с вода и се подлага на изпаряване. При бъркане на остатъка с етанол/петролев етер се получава 1 g бяло аморфно вещество.
    b) метил (5-{2-[({5-[хидроксиамино(имино)метил]-3-тиенил}метил)-амино]-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил)ацетат от 1.В.63а се въвежда в 10 ml ледена оцетна киселина и след прибавяне на 0.69 g Zn на прах се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрира през целит и се изпарява до сухо (1.3 g), ESI-MS [М+Н+] = 477.15.
    c) метилестерът I.B.63b (0.54 g) се смесва с 50 ml 2N НС1 и се кипи под обратен хладник в продължение на 4 часа. След това сместа се подлага на изпаряване и полученият суров продукт се пречиства хроматографски чрез RP-MPLC (60 mg) ESI-MS [М+Н+] = 463.18.
    Пример I.B.64 [5-(5-{[(бензил амино)карбонил] амино} пентил)-6-оксо-6,11дихидро-5Я-дибензо[Ъ,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    а) 3 g (10.13 mmol) (6-оксо-5,6-дихидро-11Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил) ацетат (4а) в 100 ml диметилформамид се смесва с 1.12 g калиев трет.бутоксид и се бърка при стайна температура 30 минути. След това се прибавя 2.95 g 2-(5-бромопентил)-1Низоиндол-1,3(2Н)дион и сместа се бърка в продължение на 14 часа. След пълно протичане на реакцията сместа се излива върху смес от лед и вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива петкратно с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши. Полученият суров продукт след изпаряване на разтворителя се
    02-312-02/ПБ
    - 154 пречиства чрез хроматография със силикагел (елуент дихлорметан) (3.5 g).
    b) при хидролиза с хидразинхидрат и обичайно разработване на сместа се получава свободен амин, който също се приготвя чрез хроматография със силикагел (дихлорметан/метанол 0 до 10 %). След взаимодействие с бензилизоцианат в 55 ml толуен/диметилформамид 10:1 и обичайно разработване се получава 260 mg продукт.
    ESI-MS [М+Н+] = 500.25.
    c) след хидролиза на метилестера при стандартни условия се получава 10 g от съединението, посочено в заглавието.
    ESI-MS [М+К+] = 524.3, [М+Н+] = 486.2, 243.6.
    Пример I.B.65
    Метил (5-{2-[(4-аминобензил)окси]етил}-6-оксо-6,11дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]ацетат (хидрохлорид)
    а) метил (6-оксо-5,6-дихидро-11Я-дибензо[Ь,е]-азепин-11-ил) ацетат (4а) (10 g, 35.55 mmol) разтворен в 200 ml тетрахидрофуран се прибавя бавно на капки към 36 mmol литиев диизопропиламин в 200 ml тетрахидрофуран при 0°С и след това се бърка при 0°С за 1 час. Тогава се прибавя около 100 ml етиленоксид и реакционната смес се съхранява при около 10°С в продължение на една нощ. На следващия ден се прибавя допълнително около 50 ml етиленоксид и сместа се бърка под автогенно налягане при стайна температура в продължение на 48 часа. За разработване сместа се излива в наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с IN НС1 и след това с вода. Суровият продукт, получен след концентриране и пречистване чрез хроматография със силикагел (п-хептан/етилацетат 0 - 30 %) е 4 g. ESI-MS [М+Н+] = 326.
    02-312-02/ПБ
    - 155 -
    b) разтвор на алкохола от Пример 1.В.65а (3.2 g, 9.84 mmol) в 50 ml диметилформамид се прибавя на капки към суспензия от 0.4 g натриев хидроксид (60 %, масло с n-пентан) в 100 ml диметилформамид при 0°С и сместа се бърка около 1 час до пълно образуване на аниона. След това се прибавя 9.5 g 4-нитробензил бромид - разтворен в 50 ml диметилформамид - и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. За разработване, сместа се излива в разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива 5 х с наситен разтвор на натриев хлорид. Полученият след сушене и концентриране суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел (пхептан/етилацетат 0 до 30 %) (0.8 g).
    c) при редукция на нитро съединението от I.B.65b (0.65 g, 1.41 mmol) с Н2 и 10 % Pd върху активен въглен в 100 ml метанол и разработване се получава 650 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+К+] = 469.1, [M+Na+] = 453.15, [М+Н+] =
    431.25, 236.6, 216.15.
    Пример I.B.66
    Метил (5-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)окси]етил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]ацетат
    0.65 g (1.51 mmol) от метилестера от Пример I.B.65 взаимодейства с 0.23 g бензилизоцианат и 0.17 g триетиламин в 100 ml дихлорметан до получаване на съответния бензилкарбамид (суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорметан/етанол)).
    След хидролиза на естера по аналогия с Пример I.B.1 се получава 22 mg от съединението, посочено в заглавието.
    ESI-MS [М+К+] = 588.3, [М+Н+] = 550.25
    02-312-02/ПБ
    - 156 Пример LB.67
    Метил (5-[4-(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}фенил)бутил]-6-оксо-6,11 -диХидро-5Я-дибензо[Ь,е] азепин-11 -ил} ацетат
    a) разтвор на метил (6-оксо-5,6-дихидро-11Я-дибензо[Ь,elазепин-! 1-ил)-ацетат (4а) (0.2 g, 0.72 mmol) в 10 ml диметилформамид се прибавя бавно на капки към суспензия на 0.3 g NaH (60 %, масло с n-пентан) в 30 ml диметилформамид при 0°С и сместа се бърка 1 час до пълно образуване на анион. След това сместа се загрява до 75°C и се прибавя разтвор на 4-(4-нитрофенил)бутил метансулфонат (0.2 g) в диметилформамид. Сместа се бърка при 75°C в продължение на 3 часа и се разработва чрез изливане в наситен разтвор на амониев хлорид и екстракция с етилацетат. Органичната фаза се промива 4 х с наситен разтвор на натриев хлорид и се концентрира. След алкална екстракция на получения суров продукт се получава 130 mg метил {5-[4-(4(нитрофенил)бутил]-6-оксо-6,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-
    11-ил}ацетат; ESI-MS [М+Н+] = 445.
    b) при редукция на нитросъединението по аналогия с Пример
    I.B.65 се получава съответния амин (56 mg, ESI-MS [М+Н+] = 415), който се превръща по аналогия с Пример I.B.66 при взаимодействие с 0.02 g бензилизоцианат и 0.015 g триетиламин в бензилкарбамид. След пречистване на суровия продукт чрез хроматография върху силикагел се получава 5 mg продукт.
    ESI-MS [М+К+] = 586.2, [М+Н+] = 548.3, 274.6.
    Пример I.B.68 Х-{4-[({[-5-(карбоксиметил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е] азепин-11 -ил] ацетил} амино)метил] фенил} -1Нбензимидазол-2-амин (хидрохлорид)
    а) 0.5 g (1.26 mmol) метил [5-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]ацетат (2) се
    02-312-02/ПБ 157 хидролизира по стандартен метод с литиев хидроксид в етанол/вода до получаване на [5-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил] оцетна киселина. При присъединяване на ЬН[4-(аминометил)фенил]-1Н-бензимидазол-2-амин (хидрохлорид)(47), като се използва HATU като реагент и след хроматография на получения суров продукт върху силикагел (дихлорметан/метанол 0 до 2 %) се получава 170 mg трет. бутил [11-(2-{[4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)бензил]амино}-2-оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин1 Пил]-ацетат, ESI-MS [М+Н+] = 602.
    Ь) след отцепване с TFA, разтваряне на суровия продукт в дихлорметан и превръщане в съответния хидрохлорид (НС1 в диетилетер, насищане при 0°С) се получава 25 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+Н+] = 546.2.
    Следващите съединения се получават по аналогичен начин: Пример I.B.69 [5-(2-{[3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 447.
    Пример I.B.70 [5-(2-{[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]амино}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    4 mg, ESI-MS [М+Н+] = 465.
    Пример I.B.71 (6-Оксо-5-{2-оксо-2-[(3-пиридинилметил)амино]етил}-6,11дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    3 mg, ESI-MS [М+Н+] = 416.
    02-312-02/ПБ
    - 158 -
    Пример I.B.72 [5-(2-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    3 mg, ESI-MS [М+Н+] = 433.
    Пример I.B.73 [5-(2-{[1-метил-2-(4-морфолинил)етил]амино}-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 452.
    Пример I.B.74 [5-(2-{[1-етил-2-пиролидинил)метил]амино}-2-оксоетил)-6оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 436.
    Пример I.B.75 (6-Оксо-5-{2-оксо-2-[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил]етил}-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    4 mg, ESI-MS [М+Н+] = 485.
    Пример I.B.76 [6-Оксо-5-(2-оксо-2-{4-(2-(1 -пиролидинил)етил]-1пиперазинил}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 491.
    Пример I.B.77 [5-(2-{4-[2-(диетиламино)етил]-1-пиперазинил }-2-оксоетил)-
    6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 493.
    Пример I.B.78 [5-(2- {4-[2-(4-морфолинил)етил]-1 -пиперазинил } -2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    02-312-02/ПБ
    - 159 -
    4 mg, ESI-MS [M+H+] = 507.
    Пример I.В.79 (6-Оксо-5-{2-оксо-2-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]етил}-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    3 mg, ESI-MS [М+Н+] = 472.
    Пример I.B.80 (б-Оксо-5- {2-оксо-2-[(2-пиридинилметил)амино]етил} -6,11дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 416.
    Пример I.B.81 [5-(2-{[2-(4-морфолинил)етил]амино}-2-оксоетил)-6-оксо6,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11 -ил]-оцетна киселина
    3 mg, ESI-MS [М+Н+] = 438.
    Пример I.B.82 [5-(2-{[3-(дибутиламино)пропил]амино}-2-оксоетил)-6-оксо-
    6.11- дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 494.
    Пример I.B.83 (6-Оксо-5-{2-оксо-2-[4-(4-пиридинил)-1-пиперазинил]етил}-
    6.11- дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 471.
    Пример I.B.84 [5-(2-{4-[3-(4-морфолинил)пропил]-1-пиперазинил}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    3 mg, ESI-MS [М+Н+] = 521.
    Пример I.B.85 [5-(2-{[3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}-2оксоетил)-6-оксо-6,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11 -ил]оцетна киселина
    02-312-02/ПБ
    - 160 1 mg, ESI-MS [M+H+] = 447.
    Пример I.В.86 (6-Оксо-5-{2-оксо-2-[(4-пиридинилметил)амино]етил}-6,11дихидро-577-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 416.
    Пример I.B.87 (5-{2-[(1-метил-4-пиперидинил)амино]-2-оксоетил)-6-оксо-
    6.11- дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 422.
    Пример I.B.88 [6-Оксо-5-(2-оксо-2-{[2-(1-пиперидинил)етил]амино}етил)-
    6.11- дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 436.
    Пример I.B.89 [6-Оксо-5-(2-оксо-2-{4-[3-(1-пиролидинил)пропил]-1пиперазинил}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11ил]оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 505.
    Пример I.B.90 [5-(2- {4-[2-(диметиламино)етил]-1 -пиперазинил} -2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 465.
    Пример I.B.91 [5-(2-{4-[3-(диметиламино)пропил]-1-пиперазинил}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 479.
    02-312-02/ПБ
    - 161 Пример I.B.92 [5-(2-{4-[2-(дипропиламино)етил]-1-пиперазинил}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 521.
    Пример I.B.93 [6-оксо-5-(2-оксо-2-{4-[2-(1-пиперидинил)етил]-1пиперазинил}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]- оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 505.
    Пример I.B.94 [5-(2-{4-[3-(дипропиламино)пропил]-1-пиперазинил}-2оксоетил)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 535.
    Пример I.B.95 [5-(2- {[4-(дибутиламино)бутил] амино}-2-оксоетил)-6-оксо-
    6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    2 mg, ESI-MS [М+Н+] = 508.
    Пример I.B.96 [6-оксо-5-(2-оксо-2-{4-[2-оксо-2-(1-пиролидинил)етил]-1пиперазинил}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]оцетна киселина
    3 mg, ESI-MS [М+Н+] = 505.
    Пример I.B.97 [5-(2-{[3-(диетиламино)пропил]амино}-2-оксоетил)-6-оксо-
    6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 438.
    02-312-02/ПБ
    - 162 Пример I.В.98 [5-(2-{[2-(диметиламино)етил]амино}-2-оксоетил)-6-оксо-
    6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 396.
    Пример I.B.99 [ 5 - (2 - {[4-(диметиламино)бутил]амино } -2-оксоетил)-6-оксо-
    6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил]-оцетна киселина
    1 mg, ESI-MS [М+Н+] = 424.
    Пример I.B.100
    Метил (ЗЕ/2)-3-(5-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2-оксоетил}-6-оксо-5,6-дихидро-11Ядибензо[Ь,е]азепин-11 -илиден)пропаноат
    При присъединяване на (112/Е)-11-(3-метокси-3-оксопропилиден)-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (69) към М-[4-(аминометил)фенил]-№-бензилкарбамид (трифлуорацетат) (58), и използване на HATU като реагент за присъединяването се получава 65 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 627.5, [М+Н+] = 589.3.
    Пример I.B.101 (ЗЕ/2)-3-(5-{2-[(4-([(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2-оксоетил}-6-оксо-5,6-дихидро-11Я-дибензо[Ь,е]азепин11-илиден) пропионова киселина
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.100 и следващо хроматографско пречистване на суровия продукт със силикагел (дихлорметан/метанол 0 до 20 %) се получава 21 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 613.2, [M+Na+] = 597.2, [М+Н+] = 575.2.
    Пример I.B.102
    Метил 3-(5-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2-оксоетил} -6-оксо-б, 11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин11-ил)пропаноат
    02-312-02/ПБ
    - 163 При присъединяване на 11-(3-метокси-3-оксопропил)-6-оксо-
    6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (70) към N-[4(аминометил)фенил]-М’-бензилкарбамид (трифлуорацетат) (58), и използване на HATU като реагент за присъединяването се получава 140 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 629.2, [М+Н+] =
    591.25,296.1.
    Пример I.B.103
    3-(5-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]2-оксоетил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11илиден) пропионова киселина
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.102 се получава 83 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+К+] = 615.2, [М+Н+] = 577.25, 289.1.
    Пример I.B.104
    Метил 3-(6-оксо-5-{2-оксо-2-[(2-(2-пиридиниламино)етил]амино}етил)-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил)пропаноат
    При присъединяване на 11-(3-метокси-3-оксопропил)-6-оксо-
    6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил ацетат (70) към N!-(2пиридинил)-1,2-етандиамин и следващо хроматографско пречистване на суровия продукт със силикагел (дихлорметан/метанол 0 до 5 %) се получава 3 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 473.
    Пример I.B.105
    3-(6-оксо-5-{2-оксо-2-[(2-(2-пиридиниламино)етил]-амино}етил)-6,11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е] азепин-11 -ил) пропионова киселина (Na сол)
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.104 се получава 3 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+К+] = 497.1, [М+Н+] = 459.15.
    02-312-02/ПБ
    - 164 Пример LB. 106
    Метил (2Е/2)-(5-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2-оксоетил}-4-оксо-4,5-дихидро-10Я-тиено[3,4с] [ 1 ] бензазепин-10-илиден)етаноат
    При присъединяване на (10Е/2)-10-(2-метокси-2-оксоетилиден)-4-оксо-4Я-тиено[3,4-с][ 1 ]бензазепин-5( 10Н)-ил ацетат (71) към 1М-[4-(аминометил)фенил]-№-бензилкарбамид (трифлуорацетат) (58), се получава 98 mg продукт. ESI-MS [М+К+] = 619.2, [М+Н+] = 581.15, 291.1.
    Пример I.B.107 (2Е)-(5-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2-оксоетил}-4-оксо-4,5-дихидро-10Я-тиено[3,4-с][1]бензазепин-10-илиден)етаноена киселина
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.106 се получава 24 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+К+] = 605.15, [М+Н+] = 567.15, 284.2.
    Пример I.B.108
    Метил [5-(2-{[4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)бензил]амино} -2-оксоетил)-4-оксо-5,10-дихидро-4Я-тиено[3,4-с] [ 1 ](В бензазепин-10-ил)ацетат
    При присъединяване на 10-(2-метокси-2-оксоетил)-4-оксо4Я-тиено[3,4-с][1]бензазепин-5(10Н)-ил ацетат (72) към N-[4(аминометил)фенил]-1Н-бензимидазол-2-амин (хидрохлорид) (47) и следващо хроматографско пречистване на суровия продукт със силикагел (дихлорметан/метанол 0 до 2 %) се получава 47 mg продукт. ESI-MS [М+Н+] = 566.2.
    Пример I.B.109 [5-(2-{[4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)бензил]амино}-2оксоетил)-4-оксо-5,10-дихидро-4Я-тиено[3,4-с][1]-бензазепин-10ил)ацетат
    02-312-02/ПБ
    - 165 При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.108 се получава 9 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+Н+] = 552.22.
    Пример I.В. 110
    Метил (2Е/2)-(4-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2-оксоетил}-5-оксо-4,5-дихидро-9Я-дитиено[3,4-Ь:
    3.4- е]азепин-9-илиден)етаноат
    При присъединяване на (9Е/2)-9-(2-метокси-2-оксоетилиден)5-оксо-9Я-дитиено[3,4-Ь:3,4-е]азепин-4(5Н)-ил ацетат (73) към N[4-(аминометил)фенил]-№-бензилкарбамид (трифлуорацетат) (58) се получава 55 mg от съединението, посочено в заглавието. ESIMS [М+К+] = 625.05, [М+Н+] = 587.15.
    Пример I.B.111 (2Е/7)-(4-{2-[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]-2-оксоетил}-5-оксо-4,5-дихидро-9Я-дитиено[3,4-Ь:
    3.4- е]азепин-9-илиден)етаноена киселина
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.110 се получава 10 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+К+] = 611.0, [М+Н+] = 573.2, 129.15, 100.2.
    Ф Пример I.В. 112
    Метил [4-(2-{[4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)бензил]амино}-2-оксоетил)-5-оксо-4,5-дихидро-9Я-дитиено[3,4-Ь;3,4-е]азепин-9-ил)ацетат
    При присъединяване на (9-(2-метокси-2-оксоетил)-5-оксо-9Ядитиено[3,4-Ь;3,4-е]азепин-4(5Н)-ил ацетат (74) към N-[4-(aMHHOметил)фенил]-1Н-бензимидазол-2-амино (хидрохлорид) (47) се получава 21 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+Н+] = 573.
    166
    02-312-02/ПБ
    Пример I.В. 113
    Натриев [4-(2-{[4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)бензил]амино}-2-оксоетил)-5-оксо-4,5-дихидро-9Я-дитиено[3,4-Ь;3,4-е]азепин-9-ил)ацетат
    При хидролиза на метиловия естер от Пример I.B.112 се получават 10 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+Н+] = 558.05, 502.1.
    Пример I.B.114
    5- {[4-( {[4-( 1Н-бензимидазол-2-ил)бензил]амино} карбонил)-
    1,3-тиазол-2-ил]метил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
    При присъединяване на 2-{[11-(2-трет. бутокси-2-оксоетил)-
    6-оксо-б, 11 -дихидро-5Я-дибензо[Ь,е]азепин-5-ил]метил} -1,3тиазол-4-карбоксилна киселина (75) към [4-(1Н-бензимидазол-2ил)бензил]метиламин от градивен елемент 14 се получава 15 mg от съединението, посочено в заглавието. ESI-MS [М+Н+] = 614.25.
    Следващите съединения се получават по аналогия с Пример
    I.B.114:
    ф Пример I.B.115
    6- Оксо-5- {[4-( {4-[(2-пиридиниламино)метил]-1 -пиперидинил} карбонил)- 1,3 -тиазол-2-ил]метил } -6,11 -дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
    60 mg, ESI-MS [М+Н+] = 528.25.
    Пример I.B.116
    5-[(4-{[(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)амино]карбонил}-1,3-тиазол-2-ил]метил}-6-оксо-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
    25 mg, ESI-MS [М+Н+] = 646.25.
    02-312-02/ПБ
    - 167 Пример LB.117
    6-Оксо-5-({4-[({4-[(2-пиридиниламино)метил]-бензил}амино)карбонил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
  15. 15 mg, ESI-MS [М+Н+] = 604.15.
    Пример I.B.118
    6-Оксо-5-[(4- {[({4-[(2-пиридиниламино)метил]-2-тиенил}метил)амино]карбонил}-1,3-тиазол-2-ил)метил]-6,11-дихидро-5Ядибензо[Ь,е]азепин-11-ил ацетат
    70 mg, ESI-MS [М+Н+] = 610.15.
    II. Биологични примери
    Пример 1
    Опит с интегрин ау₽з
    Антагонисти на интегрин ανβ3 се идентифицират и определят при използване на система на базата на конкуренцията между природната интегрин ауРз лиганда витронектин и на изследваните вещества за свързване към свързан с твърда фаза интегрин ανβ3.
    Процедура
    - нанасяне върху микротитърни плочи на 250 ng/ml интегрин ανβ3 в 0.05 М натриев бикарбонат, pH 9.2, 0.1 ml/гнездо;
    - насищане с 1% разтвор на мляко на прах/буфер; 0.3 ml/гнездо 0.5 h при стайна температура (RT);
    - трикратно промиване с 0.05 % Tween 20/буфер;
    - поставяне на изследваното вещество в 0.1 % разтвор на мляко на прах/буфер, 50 μΐ/гнездо + 0 pg/ml или 2 gg/ml човешки витронектин (Boehringer Ingelheim Т007) в 0.1 % разтвор на мляко на прах/буфер, 50 μΐ/гнездо, 1 h/RT;
    - трикратно промиване с 0.05 % Tween 20/буфер;
    02-312-02/ПБ
    - 168 -
    - поставяне на l pg/ml анти-човешки витронектин антитела, свързани към пероксидаза (Kordia SAVN-APHRP) в 0.1 % разтвор на мляко на прах/буфер, 0.1 ml/гнездо, 1 h/RT;
    - трикратно промиване с 0.05 % Tween 20/буфер;
    - прибавяне на 0.1 ml/гнездо пероксидазен субстрат;
    - прекъсване на реакцията с прибавяне на 0.1 ml/гнездо от 2М сярна киселина
    - измерване на абсорбцията при 450 nm.
    Интегрин ανβ3: човешка плацента се разтваря с Nonidet и интегрин ανβ3 се пречиства афинитетно върху матрица GRGDSPK (елуиране с EDTA). Замърсяванията от интегрин ацьрз и човешки серумен албумин, детергента и EDTA се отстраняват чрез анионобменна хроматография.
    Буфер използван при опита: 50 mM Tris pH 7.5; 100 тМ NaCI; 1 тМ СаС12; 1 тМ MgCl2; 10 μΜ MnCl2.
    Пероксидазен субстрат: смес 0.1 ml ТМВ разтвор (42 тМ ТМВ в DMSO) и 10 ml от горепосочения буфер (0.1 М натриев ацетат, pH 4.9) и след това се прибавя 14.7 μΐ 3 % Н2О2.
    При опита се използват различни разреждания на изследваните вещества и се определят 1С5о-стойностите (концентрацията на антагониста при която 50 % от лигандата е изместена). При този опит съединенията от примери Ι.Β.37, Ι.Β.46, Ι.Β.52 и Ι.Β.118 показват най-добри резултати.
    Пример 2
    Опит с интегрин ащфз
    Опитът е на базата на конкуренцията между природната интегрин ащфз лиганда фибриноген и изследваните вещества за свързване към интегрин ащфз-
BG106395A 1999-08-09 2002-02-06 Нови интегрин-рецепторни антагонисти BG106395A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19936780A DE19936780A1 (de) 1999-08-09 1999-08-09 Neue Antagonisten von Integrinrezeptoren
PCT/EP2000/007440 WO2001010847A2 (de) 1999-08-09 2000-08-01 Neue antagonisten von integrinrezeptoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106395A true BG106395A (bg) 2002-12-29

Family

ID=7917208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106395A BG106395A (bg) 1999-08-09 2002-02-06 Нови интегрин-рецепторни антагонисти

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7105508B1 (bg)
EP (1) EP1202988A2 (bg)
JP (1) JP2003506441A (bg)
KR (1) KR20020019974A (bg)
CN (1) CN1374960A (bg)
AU (1) AU6990000A (bg)
BG (1) BG106395A (bg)
BR (1) BR0013265A (bg)
CA (1) CA2379977A1 (bg)
CZ (1) CZ2002439A3 (bg)
DE (1) DE19936780A1 (bg)
HK (1) HK1049001A1 (bg)
HU (1) HUP0204113A3 (bg)
IL (1) IL148043A0 (bg)
MX (1) MXPA02001379A (bg)
NO (1) NO20020644L (bg)
PL (1) PL354193A1 (bg)
SK (1) SK2002002A3 (bg)
TR (1) TR200200357T2 (bg)
WO (1) WO2001010847A2 (bg)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
DE10039998A1 (de) * 2000-08-11 2002-02-21 Basf Ag Neue substituierte Diareno-azepin-Derivate als Integrin Liganden
JP4441537B2 (ja) * 2003-11-29 2010-03-31 プロテオゲン インコーポレイテッド インテグリン拮抗物質の超高速大量探索方法及びそれによる新規ペプチド
ATE433999T1 (de) * 2004-04-23 2009-07-15 Conjuchem Biotechnologies Inc Verfahren zur aufreinigung von albumin-konjugaten
WO2007053946A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
WO2008011191A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Replidyne, Inc. Antibacterial heterocyclic ureas
WO2009015193A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Replidyne, Inc. Antibacterial sulfone and sulfoxide substituted heterocyclic urea compounds
EP2200440B1 (en) * 2007-07-23 2017-07-19 Crestone, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
WO2011075375A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Schering Corporation Fused tricyclic compounds for the treatment of inflammatory disorders
CN110234630B (zh) * 2017-03-31 2023-02-03 三菱瓦斯化学株式会社 具有氨基甲基的苯基咪唑啉化合物或其盐及其制造方法
JP2022528562A (ja) 2019-04-05 2022-06-14 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0665664B2 (ja) 1985-01-18 1994-08-24 大塚製薬株式会社 モルフアントリジン誘導体
EP0910563B1 (en) 1995-06-29 2003-05-02 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
CO4920232A1 (es) 1997-01-08 2000-05-29 Smithkline Beecham Corp Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin
JP2002510328A (ja) 1997-07-25 2002-04-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
WO1999011626A1 (en) 1997-09-04 1999-03-11 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
PE122699A1 (es) 1997-09-19 2000-02-12 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de vitronectina
EA003095B1 (ru) * 1997-12-17 2002-12-26 Мерк Энд Ко., Инк. Антагонисты рецепторов интегринов
ATE309249T1 (de) 1998-01-21 2005-11-15 Millennium Pharm Inc Chemokin rezeptor antagonisten und verwndung

Also Published As

Publication number Publication date
TR200200357T2 (tr) 2002-09-23
HK1049001A1 (zh) 2003-04-25
PL354193A1 (en) 2003-12-29
CZ2002439A3 (cs) 2002-11-13
US7105508B1 (en) 2006-09-12
SK2002002A3 (en) 2002-11-06
CA2379977A1 (en) 2001-02-15
HUP0204113A2 (hu) 2003-04-28
NO20020644D0 (no) 2002-02-08
WO2001010847A3 (de) 2001-11-01
MXPA02001379A (es) 2002-07-30
BR0013265A (pt) 2002-05-14
JP2003506441A (ja) 2003-02-18
WO2001010847A2 (de) 2001-02-15
IL148043A0 (en) 2002-09-12
CN1374960A (zh) 2002-10-16
WO2001010847A8 (de) 2001-12-06
DE19936780A1 (de) 2001-02-15
EP1202988A2 (de) 2002-05-08
AU6990000A (en) 2001-03-05
KR20020019974A (ko) 2002-03-13
NO20020644L (no) 2002-03-18
HUP0204113A3 (en) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100048536A1 (en) Novel Substituted Diaryl Azepine Derivatives as Integrin Ligands
US20100273781A1 (en) Cxcr3 receptor antagonists
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US7105508B1 (en) Integrin receptors antagonists
PT1899330E (pt) Glicinamidas substituídas com efeito antitrombótico e inibidor do factor xa
TW200811164A (en) New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
US7915267B2 (en) Heterocyclic amide compound and use thereof
US7125883B1 (en) Integrin receptor ligands
US20040259864A1 (en) Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors
US20080221082A1 (en) Ligands of Integrin Receptors
AU4551500A (en) Integrin receptor antagonists
US20030171368A1 (en) Pyrimidinonesulfamoylureas`
JP2004506637A (ja) インテグリンリガンドとしての新規の置換されたジアリールアゼピン誘導体