BG104961A - Заместен с хетероцикли амиди - Google Patents

Заместен с хетероцикли амиди Download PDF

Info

Publication number
BG104961A
BG104961A BG104961A BG10496100A BG104961A BG 104961 A BG104961 A BG 104961A BG 104961 A BG104961 A BG 104961A BG 10496100 A BG10496100 A BG 10496100A BG 104961 A BG104961 A BG 104961A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
heterocycle
substituted
Prior art date
Application number
BG104961A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Moeller
Hans-Joerg Treiber
Monika Knopp
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG104961A publication Critical patent/BG104961A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до заместени с хетероцикли амиди с обща формула@@до техните тавтомерни и изомерни форми, до техните енантиомерни и диастереомерни форми и до техните физиологично приемливи соли. Във формулата заместителите имат значенията, посочени в описанието. Съединенията са инхибитори наензими, по-специално на цистеин-протеази, като калпаин и катепсин.

Description

ЗАМЕСТЕНИ С ХЕТЕРОЦИКЛИ АМИДИ ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ КАТО ИНХИБИТОРИ НА КАЛПАИН
Област на техниката
Изобретението се отнася до заместени с хетероцикъл амиди от нов вид, които представляват инхибитори на ензими, поспециално на цистеин-протеази, като калпаин (= калций зависими цистеин-протеази) и неговите изоензими и катепсини, напр. В и L.
Предшествуващо състояние на техниката
Калпаините представляват интрацелуларни протеолитични ензими от групата на така наречените цистеин-протеази и са намерени в много клетки. Калпаините се активират от повишена калциева концентрация, при което има разлика между калпаин I или μ-калпаин, който се активира от μ-моларни концентрации на калциеви йони, и калпаин II или m-калпаин, който се активира от m-моларни концентрации на калциеви йони (Р. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Понастоящем се приема, че съществуват и други калпаинови изоензими (К. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9).
Предполага се, че калпаинът играе важна роля в различни физиологични процеси. Към тях спадат отцепване на регулаторни протеини, като протеин-киназа С, цитоскелетни протеини, като MAP 2 и спектрин, мускулни протеини, протеиново разграждане при ревматоиден артрит, протеини при активиране на кръвни плочици, невропептиден метаболизъм, протеини в митоза и други, които са изброени в публикациите на M.J. Barrett et al. Life Sci.
00/1 75/0 2 - П Б
1991, 48, 1659-69 и К.К. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
При различни патофизиологични процеси е измерена повишена калпаинова активност, напр. при исхемия на сърцето (напр. при инфаркт на сърцето), на бъбреците или на централната нервна система (напр. удар), настинки, дистрофия на мускулите, катаракта на очите, наранявания на централната нервна система (напр. травми), болест на Алцхаймер и тъй нататък (виж К.К. Wang по-горе). Предполага се, че има връзка между тези заболявания и повишени или запазващи се нива на интрацелуларен калций. По този начин зависещите от калций процеси се преактивират и не подлежат повече на физиологично регулиране. Съответно на това едно преактивиране с калпаини може да предизвика също патофизиологични процеси. При това се приема, че инхибитори на калпаинови ензими могат да бъдат полезни за лечение на такива заболявания. Различни изследвания потвърждават това. Така напр. Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), 663-9 и R.T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 показват, че калпаинови инхибитори притежават невропротективно действие при акутни невродегенеративни смущения или исхемии, като тези, които се проявяват след мозъчен удар. Също така след експериментални увреждания на мозъка калпаинови инхибитори подобряват настъпилите нарушения във възможностите на паметта и невромоторните нарушения (К.Е. Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433). C.L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6 установяват протективно действие на калпаиновите инхибитори върху бъбреци, увредени от хипоксия. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8 са успели да покажат благоприятното въздействие на калпаино• · · · • ·
00/1 75/02-ПБ
вите инхибитори след сърдечни увреждания предизвикани от исхемия или реперфузия. Тъй като калпаиновите инхибитори инхибират освобождаването на р-АР4-протеин, то е предложено потенциалното им използване като терапевтици на болестта на Алцхаймер (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Освобождаването на интерлевкин-1а също така се инхибира от калпаинови инхибитори (Ν. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Освен това е установено, че калпаиновите инхибитори проявяват цитотоксични ефекти върху туморни клетки (Е. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp. 1994, 25.28 септ. Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Други възможности за използване на калпаиновите инхибитори са изложени от К. К. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8. Калпаинови инхибитори са описани вече в литературата. Това са предимно или нереверсивни или пептидни инхибитори. Нереверсивните инхибитори са обикновено алкилиращи вещества, които имат недостатъка, че реагират в организма неселективно и са нестабилни. Така напр. тези инхибитори проявяват нежелателни странични ефекти, като токсичност, освен това приложението им е ограничено или са неприложими в конкретен случай. Към нереверсивните инхибитори могат да се причислят напр. епоксиди Е 64 (Е.В. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), α-халогенкетони (H.Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) или дисулфиди (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194).
Много познати реверсивни инхибитори на цистеин-протеази, като калпаин представляват пептидни алдехиди, по-специално дипептидни и трипептидни алдехиди, като напр. Z-Val-Phe-H (MDL
00/1 75/02-ПБ
28170) (S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3), както и съединенията, описани в патентно описание ЕР 520336.
Също така са намерени пептидни кетонни производни като инхибитори на цистеин-протеази и по-специално на калпаин. Действително са намерени като действащи инхибитори само кетони, при които има от една страна а-разположени отцепващи се групи, предизвикващи нереверсивно инхибиране и от друга страна производно на карбоксилна киселина, което активира кето-групите (виж по-горе М. R. Angelastro et al., WO 92/11850; WO 92/12140; WO 94/00095 и WO 95/00535). Все пак от тези кетоамиди и кетоестери досега са описани като активни само пептидни производни (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 и виж по-горе M.R. Angelastro et al.).
Досега никога не е показвано, че непептидни кетони също представляват силни реверсивни калпаин-инхибитори. Цел на изобретението е да се получат непептидни инхибитори, които да не са карбонилни съединения и които да подобряват общите недостатъци на пептидите (метаболнитна стабилност, лошо преодоляване на клетъчните мембрани и т.н.).
Кетобензамиди са описани в литературата. Така напр. в WO 91/09801, WO 94/00095 и 92/11850 е описан кетоестерът PhCOАЬи-СООСН2СНз. Също така от M.R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13 е описано аналогичното фенилно производно Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3, обаче като слаб инхибитор на калпаин. Това производно е описано също от J. Р. Burkhardt, в Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. Значението на заместени с хетероцикъл амиди досега никога не е било изследвано.
00/175/02-ПБ
От друга страна има опити да се създадат реверсивни непептидни калпаин-инхибитори. Така в JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 и ЕР 520336 са описани алдехиди, произхождащи от дипептиди, при което в тези пептидни инхибитори са вградени наситени карбоциклени пръстени, напр. циклохексан, или наситени хетероциклени пръстени, напр. пиперидини, на мястото на една аминокиселина и се получават нови алдехиди като калпаининхибитори.
В настоящето изобретение са описани заместени непептидни заместени с хетероцикъл амидни производни. Тези съединения са нови и по изненадващ начин показват възможности за получаване на мощни непептидни инхибитори на цистеин-протеази, като напр калпаин, чрез вграждане на устойчиви структурни фрагменти.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до заместени с хетероцикли амиди с обща формула I
(I) и техни тавтомерни и изомерни форми, възможните енантиомерни и диастереомерни форми, както и възможните физиологичноприемливи соли, в която заместителите имат следните значения:
А пиперазин, хомопиперазин, хексахидроазепин, пиперидин и пиролидин, които могат да имат като заместител остатъка R5,
В е фенилов, пиридинов, пиримидинов, пиразинов или пиридазинов пръстен,
00/1 75/02-ПБ • ···· · ··· ·· ·· · ·· · ····· • · · ····· • · · · ······ • · · ····· • · · · ······ ·· ··
R1 и R2 независимо един от друг са водород, С-|-Сб-алкил с права или разклонена въглеродна верига, О-С^-Сб-алкил с права или разклонена въглеродна верига, OH, Cl, F, Br, J, CF3, ΝΟ2, NH2, CN, COOH, СОО-С1 -С4-алкил, NHCO-C-ι-С4-алкил, NHCOфенил, CONHR9, NHSO2-C1 -С4-алкил, МНвО2-фвнил, SO2-C-|-C4алкил и вО2-фенил и R1 и R2 могат заедно да представляват веригата -СН = СН-СН = СН-, която може да има като заместител един или два от остатъците R6,
R® е СрС^-алкил с права или разклонена въглеродна верига, който може да бъде заместен с един S-СНз-остатък, циклохексилов, циклопентилов, циклохептилов, фенилов, пиридилов, пиримидилов, пиридазилов, пиразилов, индолилов, тиенилов или нафтилов пръстен, като пръстените могат да бъдат заместени максимално с два остатъка R7, при което R7 е водород, С-|-С4алкил с права или разклонена въглеродна верига, O-Cj-С4-алкил, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C-|-С4-алкил, CONHR9, NHCO-C1 -С4-алкил, NHCO-фенил, NHSO2-C-J-С4-алкил, ΝΗ5Ο2-φβΗΠΠ, SO2-Ci-С4-алкил и ЗО2-фенил,
R4 е водород, -COR®, при което R8 може да означава -OR9, и -NR9R10,
R5 е водород, Cj-Сб-алкил с права или разклонена въглеродна верига, която може да бъде заместена също с един заместител r1 1 , или R5 означава фенилов, пиридилов, пиримидилов, пиридазилов, пиразинилов, пиразилов, нафтилов, тиенилов, пиперидинилов, пиролидинилов, имидазолилов пръстен, който може да има един или два заместителя R6, и
R6 θ водород, Cj-Сб-алкил с права или разклонена въглеродна верига, О-Сч-Сб-алкил с права или разклонена въглеродна верига, OH, Cl, F, Br, J, CF3, ΝΟ2, ΝΗ2, CN, COOH,
00/1 75/02-ПБ
COO-Cf-Сд-алкил и С-|-Сд-алкил-^Я1 3, или два R6 остатъка образуват моста OC(R9)2O,
R9 е водород, С-|-Сб-алкил с права или разклонена въглеродна верига,
R10 е водород, С-|-Се-алкил с права или разклонена въглеродна верига, който може да бъде заместен още с един фенилов пръстен, в даден случай заместен с един остатък R12, и с остатъка
• —1/ \- -о t -R»
—/° Z^R13 -ο
RH е фе нилов, пиридилов, пиримидилов, нафтилов, тиенилов, фурилов, пиридазилов, пиразинилов, пиразилов, пиролилов, имидазолилов пръстен, който може да има един или два заместителя R6,
R12 е водород, С-|-С3-алкил с права или разклонена въглеродна верига, О-С-|-Οθ-алкил с права или разклонена въглеродна верига, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-CrC4алкил, r13 е водород, C-|-Сд-алкилова верига и Со-С3-алкилфенил, при което фениловият пръстен може да бъде заместен също с един или два заместителя R12 и х е числото 0, 1 или 2.
Съединенията с формула I могат да се получат като рацемати или като енантиомерни съединения или като диастереомери.
Когато се желае получаване на чисти енантиомери, такива могат да се получат напр. чрез класическо разделяне на рацемати на съединенията с формула I или на техни междинни продукти с
00/1 75/02-ПБ
• ···· • • ·· 99
• · · • · • ♦ • • • •
• · • • • • • •
• · · • • • · • • •
• · • • • • • •
• · · · • · · • · · ·· • ·
подходяща оптичноактивна база или киселина. От друга страна енантиомерните съединения могат да се получат също чрез използване като изходни съединения на търговски достъпни съединения, напр. оптичноактивни аминокиселини, като фенилаланин, триптофан и тирозин.
Обект на изобретението са също мезомери или тавтомери на съединения с формула I, напр. такива, при които кетогрупата на съединението с формула I е енолен тавтомер.
Изобретението се отнася също до киселинно-присъединителни соли на съединенията с формула I с физиологично приемливи киселини. Като физиологично приемливи органични и неорганични киселини могат да се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, адипинова киселина или бензоена киселина. Други приложими киселини са описани в Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, стр. 224 и следващи, Birkhauser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.
Получаването на амидите c формула I съгласно изобретението може да се проведе по различен начин, напр. като се следват схемите на синтез, описани по-долу като Схеми 1, 2, 3 и 4.
Естерите на карбоксилни киселини с формула III се получават при взаимодействие на естери на карбоксилни киселини с формула II, в която X е напускаща група, като хлоридна, бромидна, йодидна или тозилат със съответното пиперазиново, респективно пиперидиново производно. Тази реакция се провежда при обичайните условия, при използване на натриев или калиев амид на секундерен амин в разтворител като тетрахидрофуран, диметилформамид, толуен или бензен или в присъствие на Си-катализато00/1 75/02-ПБ
• ···· • · ·· ··
• · · • · • · • • • •
• · • • • • • •
• · · • • • · • • •
• · • • • • • •
• · · · • · · • · · • · • ·
ри (виж C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publisher, 1989, стр. 397). В примерите, в които В представлява
азот-съдържащ ароматен остатък се предпочита да се използват като разтворители тетрахидрофуран или диметилформамид, по избор в присъствие на база като триетиламин, натриев хидрид или калиев карбонат и на краунетер, при повишена температура. В примерите, в които В представлява фенилов пръстен и А е пиперидиново производно и се образува А-В-връзка под С-Ссвързване, се провежда присъединяване по метода на Suzuki (Suzuki et al., THL 1986, 27, 6369) или присъединяване c калайорганични съединения (виж C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, стр. 64).
Естерите на карбоксилни киселини с формула III се превръ щат в киселини с формула IV при взаимодействие с киселина или с база, като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид във водна среда или в смес от вода и органичен разтворител, като алкохол или тетрахидрофуран при стайна температура или при повишена температура, като напр. 25 до 100 °C. Киселините с формула IV се свързват с производно на алфааминокиселина, при което се използват обичайните условия, напр. както е описано в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.Aufl., E5, Kap. V, и C.R. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch. 9.
Карбоксилните киселини c формула IV се превръщат в активирани киселинни производни с формула R'-COOL, в която L е напускаща група, като CI, имидазол и N-хидроксибензотриазол, и след това чрез взаимодействие с производно на аминокиселина с формула H2N-CH(R3)-COOR се превръща в производно с формула
V. Тази реакция се провежда в безводен инертен разтворител,
Mi
00/1 75/02-ПБ
• · ·· · • · ·· • ·
• · · • · • · • • • •
• · • • • • • •
• · · • • • · • • •
• · • • • • • •
·· · · • · · • · · • · • •
като метиленхлорид, тетрахидрофуран и диметилформамид, при температури от -20 до +25°С.
Производните с формула V се превръщат аналогно на описаната по-горе хидролиза в кетокарбоксилни киселини с формула VI. По реакция аналогична на реакцията на Dakin-West се получават кетоестери с формула I’, като се работи по метода ua ZhaoZhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80. За целта ларбиксилна киселина, като тази с формула VI взаимодейства при пАоншаиа температура (50-100°С) В раЗТВОрИТвЛИ, Напр. ТОТраХИДКк>фУНап v мимиеиI«рхлорид на оксаловата киселина и след това пг'пу|!еният продукт се превръща с база, като натриев етанолат, в «1анол при температура 25 до 80°С, в кетоестер с формула I’. Кетоестерите с формула I’ могат да се хидролизират както е описано по-горе напр. до получаване на кетокарбоксилните киселини съгласно изобретението.
Схема за синтез 1
А
00/1 75/02-ПБ • ···· · · • Φ · ···· • · · · • · · · · •· · · •ФФ ф ····Φ·
Превръщането в кетоамиди с формула I’ се провежда също аналогично на метода на ZhaoZhao Li et al., (виж по-горе). Кето групата в съединение с формула I’ реагира чрез прибавяне на 1,2етандитиол при катализа с люисова киселина, напр. с бортрифлуоридетерат, в инертен разтворител, като метиленхлорид, при стайна температура, защитено, при което се получава дитиан.
Тези производни се превръщат при взаимодействие с амини с формула R8-H в присъствие на полярен разтворител, като алкохоли, при температура 0-80°С, в кетоамиди с формула I (R8 =
NR9R10).
Схема за синтез 2
a viii
* А I
Един алтернативен метод е представен на Схема 2. Карбоксилните киселини с формула IV взаимодействат с производни на аминохидроксикарбоксилни киселини с формула VII (получаването на съединения с формула IV виж в S.L. Harbenson et al., J. Med.
00/1 75/02-ПБ
9 9··· 9 9 99 99
• 9 · 9 9 9 9 • • 9 9
• 4* 9 9 9 9 9 9
• · · 9 • 9 9 9 9 •
• 9 9 • 9 9 9 9
• 9· 9 999 ··· 9 · 9 9
Chem. 1994, 37, 2918-29) по обичайните методи за пептидно присъединяване (виж. по-горе Houben Weyl), при което се получават амиди с формула VIII, Тези алкохолни производни с формула VIII могат да се окислят до производни на кетокарбоксилни киселини с формула I съгласно изобретението. За целта могат да се използват обичайните окислителни реакции (виж C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, стр. 604 и следващи), като напр. реакцията на Swern и нейни аналогични окислителни реакции, за предпочитане при използване на диметилсулфоксид/пиридин-серентриоксид-комплекс в разтворител, като метиленхлорид или тетрахидрофуран, в даден случай при прибавяне на диметилсулфоксид, при стайна температура или при температури от -50 до 25°С (Т.Т.Tidwell, Synthesis 1990, 85770) или натриев хипохлорид-/ТЕМРО (S.L.Harbenson et al., виж горе).
Когато съединението с формула VIII представлява алфахидроксиестер (X = О-алкил), то може да се хидролизира до карбоксилни киселини с формула IX, при което се работи аналогично на описаните по-горе методи, за предпочитане с литиев хидроксид в смес от вода/тетрахидрофуран при стайна температура. Получаването на други естери или амиди с формула X става чрез взаимодействие с алкохоли или амини при описаните вече условия за присъединяване. Алкохолните производни с формула X могат отново да се окислят до производни на кетокарбоксилни киселини с формула I.
Алдехидите съгласно изобретението с формула I (R5 = водород) могат да се получат аналогично по Схема за синтез 3.
Производните на карбоксилни киселини с формула IV се свързват с подходящи аминоалкохоли с формула XI до съответните
00/1 75/02-ПБ ··
амиди XII. При това се използват обичайните методи за пептидно свързване, които са описани или в C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, стр. 972 и следващи или в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.Aufl., E5, Kap. V. За предпочитане се работи c активирани киселинни производни с формула III, при което карбоксилната група СООН се превръща в групата COL, в която L е напускаща група, като CI, имидазол и N-хидроксибензотриазол. Тези активирани киселини след това взаимодействат с амини до получаване на амиди с формула XII. Реакцията се провежда в безводен инертен разтворител, като метиленхлорид, тетрахидрофуран и диметилформамид, при температури от -20 до +25°С.
Тези алкохолни производни с формула XII могат да се окислят до алдехидни производни с формула I. За целта могат да се използват обичайните окислителни реакции (виж C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, стр. 604 и следващи), като напр. реакцията на Swern и нейни аналогични окислителни реакции (Т.Т.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), натриев хипохлорид/ТЕМРО (S.L.Harbenson et al., виж горе) или Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). За предпочитане тук се работи при използване на инертен апротонен разтворител, като диметилформамид, тетрахидрофуран или метиленхлорид, при използване като окислител на диметилсулфоксид/пиридин-серентриоксид или диметилсулфоксид/оксалилхлорид при температури от -50 до 25°С, в зависимост от метода (виж. посочената по-горе литература).
00/1 75/02-ПБ • · • ·
Схема за синтез 3
COY
R3
γ2μΝ СООН
R3
XV
XVI R I I ^,(СН2)Х Η _
A XII
CON(CH3)OH
CON(CH3)OH
XVII
A
Алтернативно, карбоксилните киселини c формули IV могат да взаимодействат също с естери или амиди с формула XIII. Получените амиди с формула XIV могат да се превърнат чрез редукция в алдехидите съгласно изобретението с формула I. Тези методи са посочени в C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, стр.619-26.
Аналогично на последния метод, бензоени киселини с формула IV могат да взаимодействат с производни на аминохидроксамови киселини с формула XVI до получаване на амиди с формула XVII. При това се използва същия начин на работа, както при получаване на съединения с формула XII. Хидроксамовите производни с формула XVI могат да се получат също от защитени аминокиселини с формула XV чрез взаимодействие с хидроксиламин. За целта се използва отново вече описания метод за получаване на амиди. Отстраняването на защитната група γ2,
00/1 75/02-ПБ напр. Бос-група, се провежда по стандартния метод, напр. с трифлуороцетна киселина в метиленхлорид. Така получените бензамидхидроксамови киселини с формула XVII могат да се превърнат чрез редукция в алдехиди с формула I съгласно изобретението. При това като редукционно средство се използва напр. литиево-алуминиев хидрид при температури от -60 до 0°С в инертен разтворител, като тетрахидрофуран или етер.
Схема за синтез 4
I
Друг алтернативен метод, който е подходящ за получаване на съединения, в които А е пиперазиново производно и В е пиридиново производно, е описан на Схема 4. Отделните етапи на получаването по този съвсем кратък метод са вече подробно описани в по-горе дадените схеми.
Получените в настоящето изобретение кетобензамиди с формула I са инхибитори на цистеин-протеази, по-специално на цистеин-протеази като калпаин I и II и катепсини В , съответно L.
Инхибиторното действие на кетобензамидите с формула I е изследвано с помощта на обичайните ензимни тестове, при което като показател за активността се използва концентрацията на !
инхибитора, при която се инхибира 50 % от активността на ензима
00/1 75/02-ПБ • · (= IC50). Частично се изследват също Kj-стойностите. По този начин е изследвана инхибиторната активност на бензамидите с формула I спрямо калпаин I, калпаин II и катепсин В.
Опит с катепсин В
Инхибирането на катепсин В се определя аналогично на метода на S.Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40.
Към 88 μΙ_ катепсин В (катепсин В от човешки черен дроб (Calbiochem), разреден до 5 единици в 500 μΜ буфер) се прибавя 2 μΙ. от разтвор на инхибитора, приготвен от инхибитор и диметилсулфоксид (крайни конценрации 100 μΜ до 0.01 μΜ). Тази смес се инкубира предварително в продължение на 60 минути при стайна температура (25°С) и след това се стартира реакцията чрез прибавяне на 10 μ1_ 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (в буфер с 10 % диметилсулфоксид (DMSO)). Реакцията се провежда в продължение на 30 минути при 405 пМ върху микротитърна плоча с отчитащо устройство. По максималните стойности на повишение се определят след това стойностите на IC5Q.
Опити за определяне на калпаин I и II
Изследването на инхибиторните свойства на калпаин-инхибиторите се провежда в буфер, съдържащ 50 mM Tris-HCI, pH 7.5; 0.1 М NaCI; 1 тМ дитиотреитол; 0.11 mM CaCl2, при което се използва флуорогенен калпаин-субстрат Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM, разтворен в DMSO, Bachem/Schweiz). Човешки μ-калпаин се изолира от еритроцити и след няколко етапа на хроматографско третиране (DEAE-Sepharose, фенил-сефароза, Superdex 200 и Blue-Sepharose) се изолира ензим с чистота > 95 %, определена по методите SDS-PAGE, Western Blot Analyse и секвенция на Nкрая. флуоресценцията на разпадния продукт 7-амино-4-метилкумарин (АМС) се следи с флуориметър от вида Spex-Fluorolog
00/1 75/02-ПБ ··· · при λθχ = 380 nm и λβΓη = 460 nm. В продължение на 60 минути разграждането на субстрата е линейно и автокаталитичната активност на калпаин е малка, когато опитите се провеждат при температура 12°С. Инхибиторите и калпаин-субстратът се въвеждат в пробата за изследване във вид на разтвори в DMSO, при което крайната концентрация на DMSO не трябва да превишава 2 %.
В 1 ml кювета съдържаща буфер се въвежда пробата за изследване, съдържаща 10 μΙ субстрат (250 μΜ крайна концентрация) и след това 10 μΙ μ-калпаин (2 цд/ml крайна концентрация, т.е. 18 пМ). Предизвиканото от калпаина разграждане на субстрата се измерва в продължение на 15 - 20 минути. След това се добавя 10 μΜ инхибитор (50 - 100 μΜ разтвор в DMSO) и инхибирането на разграждането се измерва в продължение на още 40 минути.
Kj-стойностите се определят по класическото уравнение за определяне на обратимо инхибиране:
Kj = I / (vO/vi) - 1, в което I = концентрация на инхибитора, νθ - първоначална скорост преди прибавяне на инхибитор; vi = реакционна скорост при равновесието.
Скоростта се изчислява по следния начин;
ν = освобождаване на АМС/време, т.е. ниво/време.
Калпаинът е интрацелуларна цистеин-протеаза. Калпаининхибиторите трябва да преминават през клетъчните мембрани, за да предотвратяват разграждането на интрацелуларни протеини от калпаина. Някои от познатите инхибитори на калпаин, като напр. Е 64 и Leupeptin, преодоляват само слабо клетъчните мембрани и съответно, макар че са добри инхибитори на калпаин проявяват слабо въздействие върху клетките. Цел на изобретението е да се намерят съединения с по-добра проходимост през мембраните. За
00/1 75/02-ПБ доказване на проходимостта през мембраните на калпаининхибиторите се използват човешки тромбоцити (кръвни плочици).
Способствано от калпаин разграждане на тирозинкиназа pp60src в тромбоцити
След активиране на тромбоцитите тирозинкиназа pp60src се разгражда с калпаин. Този процес е изследван подробно от Oda et al., J. Biol. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608. При това е установено, че може да се възпрепятства разграждането на pp60src от калпептин, един инхибитор на калпаин. Клетъчната ефективност на съединенията съгласно изобретението се определя, като се следва методиката, описана в тази публикация. Прясна човешка кръв, пресечена с цитрат, се центрофугира в продължение на 15 минути при 200д. Богатата на тромбоцити плазма се обединява и се разрежда с буфер за тромбоцити в съотношение 1:1 (буфер за тромбоцити: 68 mM NaCI, 2.7 тМ KCI, 0.5 тМ МдС1£ х θ Н2О, 0.24 тМ NaH2PO4 χ Н2О, 12 тМ ИаНСОз, 5.6 тМ глюкоза, 1 тМ EDTA, pH 7.4). След центрофугиране и промиване с буфер за тромбоцити, тромбоцитите се получават в концентрация 107 клетки/ml. Изолирането на човешки тромбоцити се провежда при стайна температура.
Пробите за изследване съдържащи изолирани тромбоцити (2 х 106) с различни концентрации на инхибитори (разтворени в DMSO) се инкубират предварително за 5 минути при 37°С. След това активирането на тромбоцитите се провежда с 1 μΜ lonophor А23187 и 5 mM CaCl2· След 5 минутно инкубиране тромбоцитите се центрофугират за кратко време при 13000 rpm и след това гранулите се разтварят във буфер за SDS-проби (буфер за SDSпроби: 20 mM Tris-HCI, 5 тМ EDTA, 5 тМ EGTA, 1 тМ DTT, 0.5 тМ PMSF, 5 цд /ml Leupeptin, 10 цд/т! Pepstatin, 10 % глицерин и 1 %
00/1 75/02-ПБ • · · · • ·
SDS). Протеините се разделят в 12 % гел и тироксинкиназата pp60src и нейните разпадни продукти 52-kDa и 47-kDa се идентифицират чрез Western-оцветяване. Използваните поликлонални заешки антитела Anti-Cys-src (pp60c‘src) са доставени от фирмата Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Тези първични антитела се доказват чрез HRP-свързано второ антитяло от коза (Boehringer Mannheim, FRG). Western-оцветяването се провежда по познатите методи.
Количественото определяне на разграждането на pp60src се осъществява дензитометрично, при което като контроли се използват неактивирани (Контрола 1: липса на разграждане) и третирани с йонофор и калций тромбоцити (Контрола 2: отговаря на 100 % разграждане). Стойността ED50 отговаря на концентрацията на инхибитора, при която интензитетът на оцветителната реакция се понижава с 50 %
Индуцирана с глутамат смърт на клетки на кортикални неврони
Опитът се провежда по методика, описана от Choi D.W., Maulucci-Gedde М.A. and Kriegstein A.R., Gluatamate neurotoxicity in cortical cell culture, J. Neurosci., 1989, 7, 357-368.
От ембриони на мишки c възраст 15 дни се получават препарати от половината на кортекса и се приготвят единични клетки по ензимен начин (трипсин). Тези клетки (невроглиални клетки и кортикални неврони) се засяват върху плоча с 24 гнезда. След три дни (плочи наслоени с ламинин) или седем дни (плочи наслоени с орнитин) се провежда митозно третиране с FDU (5-флуор-2-дезоксиуридин). 15 дни след приготвяне на клетките се предизвиква смърт на клетките чрез прибавяне на глутамат (15 минути). След отстраняване на глутамата се прибавят калпаин-инхибитори.
00/1 75/02-ПБ
часа след това се оценява издържливостта на клетъчната култура чрез определяне на наличната лактатдехидрогеназа (LDH).
Твърди се, че калпаинът играе роля също при апорталната смърт на клетките. (М.К.Т. Squier et al., J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T.Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Затова в един следващ модел се определя при човешка клетъчна линия смъртта на клетки предизвикана от калций в присъствие на калциев йонофор. Калпаин-инхибиторите трябва да попаднат в клетката и там да инхибират калпаина, за да предотвратят причиняването на смърт на клетката.
Способствана от калций клетъчна смърт при 1МТ2-клетки
Върху човешка клетъчна линия NT2 (Strategene GmbH) се въздейства с калций в присъствие на йонофор А 23187, което причинява смърт на клетките. Върху микротитърна плоча се поставят 105 клетки/на гнездо 20 часа преди провеждане на опита. След това клетките се инкубират с различни концентрации от инхибитори в присъствие на 2.5 μΜ йонофор и 5 тМ калций. След 5 часа към пробите за изследване се прибавя 0.05 ml ХТТ (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). Оптичната плътност се определя около 17 часа по-късно, в съответствие с указанията на производителя на кита с уред от вида Easy Reader EAR 400 на фирмата SLT. Оптичната плътност, отговаряща на случая, в който половината от клетките са умрели, се изчислява от двете контроли с клетки без инхибитори, които са инкубирани в присъствие и съответно в отсъствие на йонофор.
При поредица от неврологични заболявания или на психични нарушения е налична повишена глутаматна активност, която води до състояния на превъзбуденост или до токсични ефекти в централната нервна система. Глутаматът упражнява своя ефект
00/1 75/02-ПБ чрез различни рецептори. Два от тези рецептори се класифицират съгласно класификацията за специфични агонисти като NMDAрецептор и АМРА-рецептор. Веществата, които понижават тези причинени от глутамат ефекти могат да се използват за лечение на тези заболявания, особено за терапевтично приложение срещу нервно-дегенеративни заболявания, като болести на Хънтингтон и Паркинсон, при невротоксични нарушения след апоксия, аноксия, исхемия и след наранявания, каквито се получават след мозъчен удар и травми, или също като антиепилептици (Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071).
Предпазване от церебрална превъзбуда чрез възбуждащи аминокиселини (NMDA-, съответно АМРА-антагонизъм при мишки
При интрацеребрално приложение на възбуждащи аминокиселини ЕАА (Excitatory Amino Acides) се предизвиква толкова силна превъзбуда, която води за кратко време до конвулсии и до смърт на животните. Чрез системно, напр. интраперитонално прилагане на въздействащи върху централната нервна система вещества (ЕАА-антагонисти) тези симптоми могат да се инхибират. Тъй като прекаленото активиране на ЕАА-рецептори на централната нервна система играе важна роля в патогенезата на различни неврологични заболявания, от проявения ЕАА-антагонизъм ин виво могат да бъдат направени изводи за възможната терапевтична приложимост на веществата срещу заболявания на централната нервна система от този вид. Като мярка за активността на веществата се определя ЕОбд-стойност, при която 50 % от животните могат да се освободят от симптомите, предизвикани ··
00/1 75/02-ПБ от една твърдо определена доза от NMDA или от АМРА, чрез предхождащо i.p.-приложение на измерваното вещество.
Вече е показано, че също и калпаинови инхибитори проявяват
протективно действие в клетъчни култури срещу причинена от ЕАА клетъчна смърт (Н. Cauer et al., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg and A.Y. Sun, Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Получените съгласно настоящето изобретение калпаинови инхибитори са изненадващо активни дори срещу причинени от ЕАА (напр. NMDA или АМРА) конвулсии ин виво (мишки) и поради това е възможно да намерят приложение при посочените по-горе заболявания на централната нервна система.
Заместените с хетероцикли амиди с формула I са инхибитори на цистеин-производни, като калпаин I, съответно калпаин II и на катепсин В, съответно L, поради което могат да се използват за лечение на заболявания, които са свързани с повишена интензивност на калпаин-ензимни или катепсин-ензимни съединения. Освен това амидите с формула I съгласно изобретението могат да
се използват за лечение на невродегенеративни процеси които настъпват след исхемия, травма, субарахноидални кръвотечения и при мозъчен удар както и при невродегенеративни заболявания, като множествена инфаркт-деменция, болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтон и епилепсия. Освен това могат да се използват за лечение на увреждания на сърцето, след кардиална исхемия, увреждания и реперфузия след запушване на кръвоносните съдове, увреждания на бъбреците след ренална исхемия, при увреждане на скелетните мускули, при мускулна дистрофия, при увреждания, които са в резултат на пролифериране на клетки на гладките мускули, при коронарни вазоспазми, церебрални вазоспазми, катаракта на очите, рестеноза на кръвните пътища
00/1 75/02-ПБ след ангиопластия. Също така амидите с формула I могат да бъдат полезни при хемотерапия на тумори и техни метастази, и за третиране на заболявания, при които се наблюдава повишено ниво на интерлевкин-1, напр. при настинки и ревматични заболявания.
Лекарствените форми за приложение съгласно изобретението съдържат освен обичайните за лекарствените средства помощни вещества терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.
Формите за външно локално приложение, напр. пудри, кремове или спрей могат да съдържат активните вещества в обичайната концентрация. По правило активните вещества са в количество от 0.001 до 1 тегл. %, за предпочитане 0.001 до 0.1 тегл. %.
Препаратите за вътрешно приемане се изготвят във форми за еднократно приемане. В дозата за еднократно приемане се съдържа от 0.1 до 100 mg на кд телесно тегло. В съответствие с вида и сериозността на заболяванията лекарството се прилага в една или повече дози в рамките на един ден.
В съответствие с желания начин на приложение лекарствените форми съгласно изобретението съдържат освен активното вещество обичайните насители и разредители. За локално външно приложение могат да се използват фармацевтично приемливите помощни вещества, като етанол, изопропанол, оксетилирано рициново масло, оксетилирано хидрирано рициново масло, полиакрилова киселина, полиетиленгликол, полиетиленгликолстеарат, етоксилирани мастни алкохоли, парафиново масло, вазелин и ланолин. За вътрешно приложение е подходящо
00/1 75/02-ПБ
използването напр. на млечна захар, полиетилегликол, етанол, нишесте, талк и поливинилпиролидон.
Освен това могат да се използват антиоксиданти като токоферол и бутилиран хидроксианизол, също бутилиран хидрокситолуен, вещества за подобряване на вкуса, стабилизатори, емулгатори и плъзгащи средства.
Използваните във формите за приложение вещества, освен активното вещество, както и веществата, използвани при получаване на фармацевтичните състави са токсикологично благонадеждни и са съвместими със съответното активно вещество. Получаването на лекарствените форми за приложение се осъществява по обичайните начини, напр. чрез смесване на активните вещества с други обичайни носители и разредители.
Лекарствените форми за приложение могат да се приготвят по различен начин, напр. за перорално, парентерално, както и за интравенозно прилагане чрез инфузия, субкутанно, интраперитонеално и локално, така че е възможно те да бъдат под формата на таблети, емулсии, разтвори за инфузия и инжектиране, пасти, помади, кремове, гелове, лосиони, пудри и спрей.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
2-(4-(пирид-4-ил)пиперазин-1-ил)-1М-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)никотинамид
а) 2-(4-(пирид-4-ил)пиперазин-1 -ил)метилникотинат
3.4 g метилестер на хлорникотиновата киселина, 5.5 g калиев карбонат, 3.3 g 4-пиридилпиперазин и на върха на шпатулата 18краун-6 се нагряват в 75 ml диметилформамид в продължение на 5 часа при 100°С и след това сместа се бърка още 60 часа при стайна температура. Излишъкът от калиев карбонат се филтрира,
00/1 75/02-ПБ филтратът се концентрира чрез изпаряване и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. След сушене на органичната фаза над магнезиев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава 3.9 g (82 %) от продукта.
b) 2-(4-(пирид-4-ил)пиперазин-1 -ил)никотинова киселина
5.6 g от междинното съединение, получено в етап 1а) се разтваря в 100 ml тетрахидрофуран и се смесва с 1.4 g LiOH в 50 ml вода при стайна температура. Мътният разтвор се избистря чрез прибавяне на 10 ml метилов алкохол. Реакционната смес се бърка в продължение на 12 часа при стайна температура и се подлага на хидролиза с еквимоларно количество 1 М солна киселина. Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в метанол/толуен. След отстраняване на разтворителя се получава 8.2 g продукт, съдържащ сол, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
c) 2-(4-(пирид-4-ил [пиперазин-1 -ππ)-Ν-(3-фенил пропан-1 -ол-2ил)никотинамид
8.2 g от междинното съединение, получено в етап 1Ь) и 5.2 g триетиламин се разтварят в 200 ml метиленхлорид и 50 ml диметилформамид. Прибавят се 5 g натриев сулфат и сместа се бърка в продължение на 30 минути. Към нея се прибавят последователно 2.6 g фенилаланинол, 2.3 g НОВТ и 3.6 g EDC при 0°С и сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива върху дестилирана вода, алкализира се с натриев бикарбонат, насища се с натриев хлорид и се екстрахира трикратно с 100 ml метиленхлорид. Органичните фази се промиват двукратно с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя се получава 0.61 g (8 %) продукт.
00/1 75/02-ПБ
d) 2-(4-(пирид-4-ил)пиперазин-1 -ил)-1М-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)никотинамид
0.6 g от междинното съединение, получено в етап 1с) в присъствие на 0.6 g триетиламин в 20 ml диметилсулфоксид се смесва с 0.9 g вОз-пиридин комплекс. Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура, след което се излива върху 250 ml дестилирана вода, алкализира се с натриев бикарбонат, насища се с натриев хлорид, екстрахира се с 100 ml метиленхлорид и се суши над магнезиев сулфат. След отстраняане на разтворителя чрез изпаряване остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран и след обработване с HCI в диоксан се получава хидрохлоридът. Продуктът се отделя чрез филтриране на смукателен филтър и се промива многократно с етер.
Добив: 0.08 g (11 %).
MS: m/e = 488 (М + ).
Пример 2
2-(4-метил пиперази н-1 -ил)-М-(3-фенил пропан-1 - ал-2ил)никотинамид
a) 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)метилникотинат
3.4 g метилестер на хлорникотиновата киселина, 5.5 g калиев карбонат, 2.0 g 4-метилпиперазин взаимодействат в 50 ml диметилформамид, аналогично на Пример 1а), при което се получава 3.9 g (82 %) от продукта.
b) 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотинова киселина
3.5 g от междинното съединение, получено в етап 2а) в 100 ml тетрахидрофуран взаимодейства аналогично на Пример 1Ь) с 1.1 g LiOH в 50 ml вода и 10 ml метанол при стайна температура, при което се получава 6.1 g съдържащ сол продукт, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
00/1 75/02-ПБ
с) 2-(4-метилпиперазин-1 - ил)-N-(3-фенилпропан-1 - ол-2ил)никотинамид
6.1 g от междинното съединение, получено в етап 2Ь) и 2.1 g фенилаланинол в 100 ml диметилформамид взаимодействат по метода, описан в Пример 1с) в присъствие на 2.7 g EDC, 1.9 g НОВТ и 5.0 g триетиламин, при което се получава 1.2 g (23 %) от
продукта.
d) 2-(4-метилпиперазин-1 - ил)-N-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)никотинамид
1.0 g от междинното съединение, получено в етап 2с) в присъствие на 1.2 g триетиламин се окислява с 1.9 g БОз-пиридин комплекс в 25 ml диметилсулфоксид по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.7 g (60 %) от продукта под формата на хидрохлорид.
1H-NMR (dg-DMSO): δ = 2.5 (ЗН), 2.7-3.9 (10Н), 4.7 (1 Η), 6.97.9 (6Н), 8.1-8.2 (2Н), 9.7 (1 Н), 10.9 (1 Н) ррт.
Пример 3
2-(4-(пиримид-2-ил )пиперазин-1 -ил)-1М-(3-фенил пропан-1 -ал-2ил)никотинамид
a) 2-(4-(пиримид-2-ил)пиперазин-1 - ил)метилникотинат
3.4 g метилестер на хлорникотиновата киселина, 11.1 g калиев карбонат и 4.7 g М-(2-пиримидил)пиперазин дихидрохлорид взаимодействат в 75 ml диметилформамид, аналогично на Пример 1а), при което се получава 4.6 g (78 %) от продукта.
b) 2-(4-(пиримид-2-ил)пиперазин-1-ил)никотинова киселина
4.3 g от междинното съединение, получено в етап За) в 100 ml тетрахидрофуран взаимодейства аналогично на Пример 1 Ь) с 1.0 g LiOH в 50 ml вода и 10 ml метанол при стайна температура, при • ·
00/1 75/02-ПБ което се получава 6.1 g съдържащ сол продукт, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
c) 2-(4-(пиримид-2-ил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенил пропан-1 -ол2-ил)никотинамид
3.8 g от междинното съединение, получено в етап ЗЬ) взаимодейства по метода, описан в Пример 1с) в 200 ml диметилформамид в присъствие на 4.0 g триетиламин и 5 g натриев сулфат последователно с 2.0 g фенилаланинол, 2.7 g EDC и 1.8 g НОВТ, при което се получава 1.5 g (28 %) от продукта.
d) 2-(4-(пиримид-2-ил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал2-ил)никотинамид
1.3 g от междинното съединение, получено в етап Зс) в присъствие на 1.2 ml триетиламин се окислява с 1.9 g SO3пиридин комплекс в 20 ml диметилсулфоксид по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.7 g (48 %) от продукта под формата на хидрохлорид.
^H-NMR (dg-DMSO): δ = 2.9 (1Н). 3.2-3.9 (9Η), 4.8 (1Η), 6.7 (1Н), 7.0-7.4 (5Н), 7.8 (1 Н), 8.2 (1 Н), 8.3 (4Н), 9.1 (1 Н), 9.6 (1 Н) ppm.
Пример 4
2-(4-бензил пиперазин-1 - ил )-1Ч-(3-фенил пропан-1 - ал-2ил)никотинамид
a) 2-(4-бензилпиперазин-1 - ил)метилникотинат
3.4 g метилестер на 2-хлорникотиновата киселина, 5.5 g калиев карбонат и 3.5 g N-бензилпиперазин взаимодействат в 75 ml диметилформамид, аналогично на Пример 1а), при което се получава 6.2 g (100 %) от продукта.
b) 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)никотинова киселина
00/1 75/02-ПБ • ••ft • ft ·· ft · ft ft ft ft ft ft · ft ft ft ft · · ft ft ftft ft • ft ftft
6.2 g от междинното съединение, получено в етап 4а) в 100 ml тетрахидрофуран се хидролизира аналогично на Пример 1Ь) с 1.4 g LiOH, при което се получава 8.7 g съдържащ сол продукт, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
c) 2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ол-2ил)никотинамид
5.6 g от междинното съединение, получено в етап 4Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 1с) в 200 ml диметилформамид в присъствие на 5.7 g триетиламин и 5 g натриев сулфат последователно с 2.9 g фенилаланинол, 2.6 g НОВТ и 4.0 g EDC, при което се получава 1.0 g (12 %) от продукта.
d) 2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-1М-(3-фенилпропан-1 - ал-2ил)никотинамид
0.9 g от междинното съединение, получено в етап 4с) се окислява в присъствие на 0.8 g триетиламин с 1.2 g вО3-пиридин комплекс в 20 ml диметилсулфоксид по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.7 g (72 %) от продукта под формата на хидрохлорид.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.8-3.5 (8Н), 3.6 (1Н), 3.8 (1Н), 4.3 (2Н), 4.7 (1Н), 6.9-7.8 (12Н), 8.3 (1Н), 9.1 (1 Н), 9.7 (1 Н), 11.7 (2Н) ppm.
Пример 5
2-(4-(пикол-2-ил)пиперазин-1 - ил)-N-(3-фен ил пропан-1 -ал-2ил)никотинамид
а) 2-(4-(пикол-2-ил)пиперазин-1 - ил)метилникотинат
2.6 g метилестер на 2-хлорникотиновата киселина и 2.7 g 2пиколилпиперазин взаимодействат в 50 ml диметилформамид в присъствие на 4.2 g калиев карбонат аналогично на Пример 1а), при което се получава 1.7 g (36 %) от продукта.
00/175/02-ПБ
ft ft ft • ft ft ft ft ft ft ft ft · · · · • ft ft ·
b) 2-(4-(пикол-2-ил)пиперазин-1-ил)никотинова киселина
1.7 g от междинното съединение, получено в етап 5а) се нагрява с 20 ml 2 М натриева основа в продължение на 1 час при температура 80°С. След като се разтвори цялото количество от изходни продукти, реакционната смес се подлага на изпаряване, остатъкът се смесва с 15 ml 4 М разтвор на HCI в диоксан и след отстраняване на диоксана остатъкът се обработва с метанол и утайката се отделя чрез филтриране, филтратът се смесва с метиленхлорид, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се подлага на изпаряване, при което се получава 2.9 g все още съдържащ сол продукт, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
c) 2-(4-(пикол-2-ил)пиперазин-1 -ил)-1М-(3-фенилпропан-1 -ол-2ил)никотинамид
3.0 g от междинното съединение, получено в етап 5Ь) се смесва в 50 ml метиленхлорид и 4 ml диметилформамид в присъствие на 4.5 g триетиламин последователно с 0.8 g фенилаланинол, 0.7 g НОВТ и 1.2 g EDC и сместа се бърка в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се филтрира през тънък слой от силикагел, филтратът се алкализира с 2 М разтвор на натриева основа и органичната фаза се отделя. Органичната фаза се екстрахира с 1Н разтвор на HCI, водната фаза се неутрализира с натриева основа и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се подлагат на филтриране и изпаряване, при което се получава 1.3 g (56 %) от продукта.
d) 2-(4-(пикол-2-ил)пиперазин-1 - ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2 ил)никотинамид
00/1 75/02-ПБ
« • · « · • · ·· · ·· • · · *· • · ·· • · · · ·
1.3 g от междинното съединение, получено в етап 5с) в 30 ml метиленхлорид и 4 ml диметилсулфоксид се окислява с 2.6 g SO3пиридин комплекс в присъствие на 3.7 g триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 1d). Продуктът изпада като хидрохлорид, при което се получава 0.3 g (23 %) от продукта под формата на хидрохлорид.
1H-NMR (dg-DMSO): δ = 3.0-3.8 (1 OH), 4.5 (ЗН), 7.0-7.3 (4Н),
7.4 (ЗН), 7.7 (2Н), 8.0 (2Н), 8.4 (1Н), 8.7 (1Н), 9.6 (1 Н) ppm.
Пример 6
2- (4-(пикол-3-ил)пиперазин-1 -ил)-1Ч-(3-фенил пропан-1 - ал-2ил)никотинамид
a) 2-(4-(пикол-3-ил)пиперазин-1 - ил)метилникотинат
2.6 g метилестер на 2-хлорникотиновата киселина в 50 ml диметилформамид взаимодейства с 2.7 g З-пиколилпиперазин в присъствие на 4.2 g калиев карбонат, аналогично на Пример 1а), при което се получава 1.2 g (25 %) от продукта.
b) 2-(4-(пикол-3-ил)пиперазин-1 -ил)никотинова киселина
1.2 g от междинното съединение, получено в етап 6а) се хидролизира с 20 ml 2 М натриева основа при температура 80°С, при което се получава 2.2 g все още съдържащ сол продукт, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
c) 2-(4-(пикол-3-ил)пиперазин-1 -ил)-1М-(3-фенилпропан-1 -ол-2ил)никотинамид
2.2 g от междинното съединение, получено в етап 6Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 5с) в 50 ml метиленхлорид и 4 ml диметилформамид в присъствие на 4 ml триетиламин последователно с 0.6 g фенилаланинол, 0.5 g НОВТ и 0,9 g EDC, при което се получава 1.7 g (42 %) от продукта.
00/1 75/02-ПБ • · · • ·· · • ·· • ·· • ·· • ·· • ···
d) 2-(4-(пикол-3-ил)пиперазин-1 -ил)-1\1-(З-фенилпропан-1 -ал-2- ил)никотинамид
1.7 g от междинното съединение, получено в етап 6с) в диметилсулфоксид и 30 ml метиленхлорид се окислява с 4.1 вОз-пиридин комплекс в присъствие на 6.1 ml триетиламин метод, аналогичен на описания в Пример 1d). Продуктът изпада като хидрохлорид, при което се получава 0.6 g (32 %) от ml по продукта.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.0-3.6 (10Н), 4.5 (ЗН), 7.0-7.5 (7Н),
8.0 (1Н), 8.2 (1 Н), 8.4 (1Н), 8.8 (1 Н), 9.0 (1 Н), 9.2 (1 Н), 9.6 (1Н) ppm.
Пример 7
2-(4-(пикол-4-ил) п иперази н-1 -ππ)-Ν - (З-фенилпропан-1 - ал-2 ил)никотинамид
а) 2-(4-(пикол-4-ил)пиперазин-1 -ил)метилникотинат
3.7 g метилестер на 2-хлорникотиновата киселина в 50 ml диметилформамид взаимодейства с 2.5 g 4-пикол-4-илпиперазин в присъствие на 4.0 g калиев карбонат, аналогично на Пример 1а), при което се получава 2.9 g (62 %) от продукта.
b) 2-(4-(пикол-4-ил)пиперазин-1-ил)никотинова киселина
2.9 g от междинното съединение, получено в етап 7а) се хидролизира с 20 ml 2 М натриева основа при температура 60°С, при което се получава 3.4 g все още съдържащ сол продукт, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
c) 2-(4-(пи кол-4-ил )пиперазин-1 -ил)-1М-(З-фенилпропан-1 - ол-2 ил)никотинамид
3.4 g от междинното съединение, получено в етап 7Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 5с) в 30 ml метиленхлорид в присъствие на 4 ml триетиламин и на молекулно сито последова• · · · ·
00/1 75/02-ПБ • 9 • ·· • ·· • ·· • · · · · телно с 1.4 g фенилаланинол, 1.1 g НОВТ и 2.0 g EDC, при което се получава 3.6 g (95 %) от продукта.
d) 2-(4-(пикол-4-ил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2- ил)никотинамид
3.6 g от междинното съединение, получено в етап 7с) в 11 ml диметилсулфоксид и 80 ml метиленхлорид се окислява с 4.4 g БОз-пиридин комплекс в присъствие на 6 ml триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d). Получава се 0.9 g (25 %) от продукта под формата на хидрохлорид.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.7-3.9 (10Н), 4.3-4.6 (ЗН), 7.0 (1 Η),
7.1-7.3 (ЗН), 7.4 (1Н), 7.8-8.0 (2Н), 8.3 (ЗН), 9.0 (ЗН), 9.7 (1Н) ppm.
Пример 8
2-(4-бензил хомо пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)никотинамид
a) 2-хлор-1М-(3-фенилпропан-1 - ол-2-ил)никотинамид
10.0 g хлорникотинова киселина взаимодейства по метода, описан в Пример 1с) в 250 ml дихлорметан с 9.7 g фенилаланинол, в присъствие на 2.9 g НОВТ, 13.0 g EDC и 9.6 g триетиламин, при което се получава 17.3 g (94 %) от продукта.
b) 2-(4-бензилхомопиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ол-2- ил)никотинамид
5.0 g от междинното съединение, получено в етап 8а) в 70 ml диметилформамид се нагрява с 3.3 g бензилхомопиперазин, 4.8 g калиев карбонат и на върха на шпатулата 18-краун-6 в продължение на 2 часа при температура на кипене на реакционната смес промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и след изпаряване на разтворителя и пречистване чрез под обратен хладник. Реакционната смес се излива върху вода и се екстрахира с етер. Обединените органични екстракти се
00/1 75/02-ПБ
течна хроматография при средно налягане се получава 1.0 g (13 %) от продукта.
с) 2-(4-бензилхомопиперазин-1 -ил)-1М-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)никотинамид
1.0 g от междинното съединение, получено в етап 8Ь) в 20 ml диметилсулфоксид и в присъствие на 0.9 g триетиламин се окислява с 0.7 g вОз-пиридин комплекс по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.5 g (50 %) от продукта под формата на свободна база.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.8 (2Н), 2.6 (2Н), 2.7 (2Н), 3.2 (2Н), 3.3 (2Н), 3.4 (2Н), 3.6 (2Н), 4.9 (1Н), 6.8 (1Н), 7.1-7.3 (11Н), 7.9 (1 Н),
8.3 (1 Н), 9.7 (1Н) ppm.
Пример 9
2-(4-(пикол-2-ил)хомопиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал2-ил)никотинамид
a) 2-(4-(пикол-2-ил)хомопиперазин-1 - ил)метилникотинат
2.4 g метилестер на 2-хлорникотиновата киселина в 50 ml диметилформамид взаимодейства с 2.7 g 2-пиколилхомопиперазин в присъствие на 3.8 g калиев карбонат, аналогично на Пример 1а), при което се получава 3.7 g (81 %) от продукта.
b) 2-(4-(пикол-2-ил)хомопиперазин-1-ил)никотинова киселина
3.7 g от междинното съединение, получено в етап 9а) се хидролизира в 10 ml тетрахидрофуран с 30 ml 5М натриева основа при температура 80°С, при което се получава 3.0 g (86 %) продукт.
c) 2-(4-(пикол-2-ил)хомопиперазин-1 -ил)-1Ч-(3-фенилпропан-1 ол-2-ил)никотинамид
3.0 g от междинното съединение, получено в етап 9Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 1с) в 60 ml метиленхлорид в
00/1 75/02-ПБ • · присъствие на 1.5 g триетиламин последователно с 1.5 g фенилаланинол, 0.4 g НОВТ и 2.0 g EDC, при което се получава 2.7 g (62 %) от продукта.
d) 2-(4- (пикол-2-ил)хомопиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1 ал-2-ил)никотинамид
2.7 g от междинното съединение, получено в етап 9с) в 10 ml диметилсулфоксид се окислява с 2.9 g вОз-пиридин комплекс в присъствие на 2.4 g триетиламин по метод, аналогичен на описаQ ния в Пример 1d). Получават се 2.2 g (83 %) от продукта във вид на свободна база.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.8 (2Н), 3.3-3.5 (8Н), 3.7 (2Н), 4.6 (1Н),
6.7 (1Н), 7.1-7.3 (2Н), 7.4 (ЗН), 7.7 (2Н), 8.1 (2Н), 8.5 (2Н), 8.8 (1Н),
9.6 (1Н) ppm.
Пример 10
2-(4-(пи кол-4-ил)хо мо пиперазин-1 -ил)-1М-(3-фенил пропан-1 -ал2-ил)никотинамид
a) 2-(4-(пикол-4-ил)хомопиперазин-1 -ил)метилникотинат
2.4 g метилестер на 2-хлорникотиновата киселина в 50 ml диметилформамид взаимодейства с 2.6 g 4-пиколилхомопиперазин в присъствие на 3.8 g калиев карбонат, аналогично на Пример 1а), при което се получава 3.9 g (88 %) от продукта.
b) 2-(4-(пикол-4-ил)хомопиперазин-1-ил)никотинова киселина
3.9 g от междинното съединение, получено в етап 10а) се хидролизира в 20 ml тетрахидрофуран с 40 ml 5М натриева основа при температура 80°С, при което се получава 2.7 g (70 %) от продукта.
c) 2-(4-(пикол-4-ил)хомопиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-Ιο л-2-ил)никотинамид
00/175/02-ПБ ft ft ft ft
2.6 g от междинното съединение, получено в етап 10Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 1с) в 60 ml метиленхлорид в присъствие на 1.7 триетиламин последователно с 1.3 g фенилаланинол, 0.4 g НОВТ и 1.7 g EDC, при което се получава
1.7 g (46 %) от продукта.
d) 2-(4-(пикол-4-ил)хомопиперазин-1-ил)-1М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)никотинамид
1.7 g от междинното съединение, получено в етап 10с) в 20 ml диметилсулфоксид се окислява с 1.8 g БОз-пиридин комплекс в присъствие на 1.6 g триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 1d). Получават се 1.5 g (44 %) от продукта във вид на свободна база.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.9 (2Н), 2.6-2.8 (4Н), 3.1-3.8 (8Н), 4.7 (1Н), 6.8 (1 Н), 7.0-7.4 (5Н), 8.0 (1Н), 8.2-8.3 (2Н), 8.4-8.7 (4Н), 9.8 (1Н) ppm.
Пример 11
2-(4-(2-(пирид-2-ил)-1 - етил [пиперазин-1 -ил )-N-(3-фенил пропан- 1-ал-2-ил [никотинамид
a) 2-(4-(2-(пирид-2-ил)-1-етил)пиперазин-1-ил)метилникотинат
3.3 g метилестер на 2-хлорникотиновата киселина в 20 ml бутанол взаимодейства с 3.0 g М-(2-(пирид-2-ил[етил)пиперазин в присъствие на 4.3 g калиев карбонат, аналогично на Пример 1а), при което се получава 3.8 g (72 %) от продукта.
b) 2-(4-(2-(пирид-2-ил)етил)пиперазин-1-ил)никотинова киселина
3.8 g от междинното съединение, получено в етап 11а) се хидролизира с 20 ml 2М натриева основа в продължение на 1 час при температура 60°С, по начин, аналогичен на описания в пример 5Ь, при което се получава 3.6 g от все още съдържащ сол
00/1 75/02-ПБ • · · ·
продукт, който се използва без допълнително пречистване в следния етап.
c) 2-(4-(2-(пирид-2-ил)етил)пиперазин-1-ил)-М-(3фенилпропан-1 - ол-2-ил)никотинамид
3.6 g от междинното съединение, получено в етап 11Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 5с) в 50 ml метиленхлорид и 4 ml диметилформамид в присъствие на 5.1 ml триетиламин и на молекулно сито последователно с 1.7 g фенилаланинол, 1.4 g ф НОВТ и 2.5 g EDC, при което се получава 4.6 g (95 %) от продукта.
d) 2-(4-(2-(пирид-2-ил)етил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1 - ал-2-ил)никотинамид
4.6 g от междинното съединение, получено в етап 11 с) в 30 ml метиленхлорид и 15 ml диметилсулфоксид се окислява с 3.5 g вОз-пиридин комплекс в присъствие на 7.6 g триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d). Получава се 0.9 g (20 %) от продукта във вид на хидрохлорид.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.0-3.4 (8Н), 3.4-3.7 (4Н), 3.9-4.4 (ЗН), * 7.1-7.5 (5Н), 7.8 (2Н), 7.9 (2Н), 8.4 (ЗН), 8.8 (2Н), 9.7 (1Н) ppm.
Пример 12
2-(4-(2-метоксибензил) пиперазин-1 - ил)-М-(3-фенилпропан-1 ал-2-ил)никотинамид
а) 2-(4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-1М-(3-фенилпропан1-ол-2-ил)никотинамид
3.0 д от междинното съединение, получено в етап 8а) в 70 ml диметилформамид се нагрява с 2.9 g М-(2-метоксибензил)пиперазин в присъствие на 5.7 g калиев карбонат и на върха на шпатулата 18-краун-6 по метода, описан в Пример 8Ь. Получава се 1.3 g (27 %) от продукта.
00/1 75/02-ПБ
b) 2-(4-(2-метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-
-ал-2-ил)никотинамид
1.2 g от междинното съединение, получено в етап 12а) в 20 ml диметилсулфоксид и в присъствие на 1.1 g триетиламин се окислява с 1.2 g вОз-пиридин комплекс по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.7 g (58 %) от продукта под формата на свободна база.
MS: m/e = 458 (М + ).
Пример 13
2-(4-(3,4-диоксометиленбензил)пиперазин-1 -ил)-1Ч-(3-фенилпропан-1 - ал-2-ил)никотинамид
a) 2-(4-(3,4-диоксометиленбензил)пиперазин-1 - ил)-1М-(3фенил пропан-1 -ол-2-ил) никотин амид
3.0 g от междинното съединение, получено в етап 8а) в 70 ml диметилформамид се нагрява с 2.3 g 1Ч-(3,4-диоксометиленбензил)пиперазин, в присъствие на 2,9 g калиев карбонат и на върха на шпатулата 18-краун-6 по метода, описан в Пример 8Ь. Получава се 1.3 g (27 %) от продукта.
b) 2-(4-(3,4-диоксометиленбензил)пиперазин-1 -ππ)-Ν-(3фени л пропан-1 - ал-2-ил)никоти нам и д
0.6 g от междинното съединение, получено в етап 13а) в 20 ml диметилсулфоксид и в присъствие на 0.5 g триетиламин се окислява с 0.6 g БО3-пиридин комплекс по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.3 g (55 %) от продукта под формата на свободна база.
ΊΗ-NMR (CDCI3): δ = 2.3 (2Н), 2.4 (2Н), 3.0-3.2 (4Н), 3.3-3.4 (4Н), 4.9 (1Н), 5.9 (2Н), 6.7 (2Н), 6.8 (1Н). 7.1-7.3 (7Н), 8.4 (2Н),
9.8 (1Н) ppm.
···· • · • 9
00/1 75/02-ПБ .·’· :
Пример 1 4
2-(4-(1 -пиперидинил)пиперидин-1 - ил)-Ν-(3-φβΗπη пропан-1 -ал2-ил)никотинамид
a) 2-(4-(1 -пиперидинил)пиперидин-1 -ил)метилникотинат
3.4 g метилестер на 2-хлорникотиновата киселина взаимодейства с 3.4 g 4-пиперидинопиперидин в 75 ml диметилформамид, аналогично на Пример 1а), в присъствие на 5.5 g калиев карбонат и на върха на шпатулата 18-краун-6, при което се получава 5.9 g
Ф (97 %) от продукта.
b) 2-(4-(1-пиперидинил)пиперидин-1-ил)никотинова киселина
5.5 g от междинното съединение, получено в етап 14а) в 100 ml тетрахидрофуран взаимодейства аналогично на Пример 1Ь) с
1.3 g LiOH в 50 ml вода и 10 ml метанол, при което се получава 8.1 g съдържащ сол продукт, който се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
c) 2-(4-(1-пиперидинил)пиперидин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1ол-2-ил)никотинамид ©7.1 g от междинното съединение, получено в етап 14Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 1с) в 200 ml метиленхлорид и 50 ml диметилформамид в присъствие на 5.2 g триетиламин и 5 g натриев сулфат последователно с 2.6 g фенилаланинол, 2.3 g НОВТ и 3.6 g EDC, при което се получава 0.7 g (10 %) от продукта.
d) 2-(4-(1-пиперидинил) пиперидин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1- ΐ ал-2-ил)никотинамид
0.6 g от междинното съединение, получено в етап 14с) в 20 ml диметилсулфоксид в присъствие на 0.6 g триетиламин се окислява с 1.0 g вОз-пиридин комплекс по метод, аналогичен на описания
00/175/02-ПБ в Пример 1 d), при което се получава 0.1 g (19 %) от продукта под формата на свободна база.
MS: m/e = 420 (М + ).
Пример 15
2-(4-(4-М,М:диметиламино)бензилхомопиперазин-1-ил)-М-(3фенил пропан-1 -ал-2-ил )никотинамид
a) 2-(хомопиперазин-1-ил)етилникотинат
10.0 g етилестер на 2-хлорникотиновата киселина взаимодейства с 21.6 g хомопиперазин в 150 ml етанол при нагряване в продължение на 2 часа при температура на кипене под обратен хладник. След отстраняване на разтворителя остатъкът се разпре» деля между воден разтвор на натриев хлорид и етилацетат и водната фаза се екстрахира многократно с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се подлага на изпаряване, при което се получава 11.1 g (83 %) от продукта.
b) 2-(4-(4-МЛ-диметиламинобензил)хомопиперазин-1-ил)етилникотинат
2.0 g от междинното съединение, получено в етап 18а) и 4Ν,Ν-диметиламинобензалдехид в 40 ml етанол взаимодейства при стайна температура с 1.1 ml боран-пиридин-комплекс. Сместа се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След отстраняване на разтворителя остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се екстрахира с 2N HCI, водната фаза се промива двукратно с етилацетат и се алкализира с 2N натриева основа. Продуктът се екстрахира с етилацетат, обединените етилацетатни екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се подлагат на изпаряване, при което се получава 2.9 g (93 %) от продукта.
00/1 75/02-ПБ
c) 2-(4-(4-М,1М-диметиламинобензил)хомопиперазин-1 -ил)никотинова киселина
2.8 g от междинното съединение от етап 18Ь) се нагрява в 30 ml метанол с 30 ml 5N натриева основа в продължение на 2 часа при 60°С. След изпаряване на разтворителя остатъкът се неутрализира с концентрирана солна киселина, изсолва се с етанол и триетиламин, филтрира се от солта и филтратът се подлага на изпаряване, при което се получава 2.5 g (100 %) от продукта.
d) 2-(4-(4-М,М-диметиламинобензил)хомопиперазин-1-ил)-М-(3фенил пропан-1-ол-2-ил)никотинамид
2.3 g от междинното съединение, получено в етап 18с) се разтваря в 50 ml метиленхлорид и се смесва последователно с 0.8 g триетиламин, 0.6 g фенилаланинол, 0.2 g НОВТ и 0.8 g EDC. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа върху молекулно сито. Реакционната смес се промива с вода и 2N натриева основа и продуктът се екстрахира с 1N солна киселина. Водната фаза се промива с етилацетат и се алкализира до pH 9 с 2N натриева основа. Продуктът се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват, при което се получава 1.2 g (69 %) от продукта.
e) 2-(4-(4-М,М-диметиламинобензил)хомопиперазин-1-ил)-М-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)никотинамид
1.2 g от междинното съединение, получено в етап 18d) в 40 ml метиленхлорид се бърка с 1.2 g вОз-пиридин комплекс в присъствие на 1.0 g триетиламин и 2 ml диметилсулфоксид. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид, промива се трикратно с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се
00/1 75/02-ПБ ···· ··
подлага на изпаряване, при което се получава 1.1 g (97 %) от продукта.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.8 (2Н), 3.0 (6Н), 3.1 (4Н), 3.2 (4Н), 3.4 (2Н), 4.4 (2Н), 4.8 (1 Н). 6.6 (ЗН), 6.8 (1Н). 7.2 (5Н), 8.0 (1Н), 8.2 (1Н), 8.7 (1Н), 9.8 (1Н) ppm.
Пример 16
2-(4-(2-флуоробензил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1-ал2-ил)никотинамид
a) 2-(пиперазин-1-ил)етилникотинат
10.0 g етилестер на 2-хлорникотиновата киселина взаимодейства аналогично на Пример 18а) с 27.8 g пиперазин в 400 ml етанол, при което се получава 6.9 g (54 %) от продукта.
b) 2-(4-(2-флуоробензил)пиперазин-1-ил)етилникотинат
1.0 g от междинното съединение, получено в етап 19а) взаимодейства аналогично на Пример 18Ь) с 2-флуоробензалдехид и 0.5 g боран-пиридин-комплекс в 40 ml етанол, при което се получава 1.2 g (39 %) от продукта.
c) 2-(4-(2-флуоробензил)пиперазин-1-ил)никотинова киселина
1.2 g от междинното съединение, получено в етап 19Ь) се хидролизира аналогично на Пример 18с) в 15 ml метанол с 30 ml 5М натриева основа, при което се получава 0.7 g (63 %) от продукта.
d) 2-(4-(2-флуоробензил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-
1-ол-2-ил)никотинамид
0.7 g от междинното съединение, получено в етап 19с) взаимодейства по метода, описан в Пример 18d) в 50 ml метиленхлорид в присъствие на 0.5 ml триетиламин при последователно смесване с 0.3 g фенилаланинол, 0.5 g EDC и 0.1 g НОВТ, при което се получава 0.5 g (48 %) от продукта.
····
00/1 75/02-ПБ ······ ·· · · · · ♦ · • · · · · · • ·♦···· • · · · · · ···*·« · · ··
е) 2-(4-(2-флуоробензил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)никотинамид
0.5 g от междинното съединение, получено в етап 19d) в 40 ml метиленхлорид и 1 ml диметилсулфоксид се окислява с 0.5 g SO3пиридин комплекс в присъствие на 0.4 g триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 18е). Получава се 0.5 g (100 %) от продукта.
MS: m/e = 446 (Μ +). © Пример 17
2-(4-фенил пиперазин- 1-ил)-М-(3-фенил пропан- 1-ал-2-ил)никотинамид
а) 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)етилникотинат
2.0 g етилестер на 2-хлорникотиновата киселина взаимодейства аналогично на Пример 1а) с 1.8 g фенилпиперазин в 40 ml бутанол в присъствие на 2.5 g калиев карбонат и 18-краун-6 на върха на шпатулата в продължение на 2.5 часа при 80°С, при което се получава 1.2 g (35 %) от продукта.
Ь) 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)никотинова киселина
1.2 g от междинното съединение, получено в етап 20а) се хидролизира аналогично на Пример 18с) в 30 ml метанол с 30 ml 5М натриева основа, при което се получава 1.8 g суров продукт, който се използва без пречистване в следващия етап.
с) 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1-ол-2ил)никотинамид
1.8 g от междинното съединение, получено в етап 20Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 18d) в 50 ml метиленхлорид в присъствие на 0.8 g триетиламин при последователно смесване с 0.6 g фенилаланинол, 0.8 g EDC и 0.2 g НОВТ, при което се получава 1.1 g (72 %) от продукта.
00/1 75/02-ПБ • ···· · · ♦· ·· ·· · ·· ·· · · · · • · · ♦ · · · · • · ♦ · »····· • · ······ ··· · ··· 999 99 99
d) 2-(4-фенил пиперазин-1-ππ)-Ν-(3-фенил προ пан-1-ал-2ил)никотинамид
1.1 g от междинното съединение, получено в етап 20с) в 40 ml метиленхлорид и 2 ml диметилсулфоксид се окислява с 1.2 g SO3пиридин комплекс в присъствие на 1.1 g триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 18е). Получава се 0.8 g (72 %) от продукта.
MS: m/e = 414 (Μ + ).© Пример 18
2-(4-(пикол-2-ил)хомопиперазин-1-ил)-М-(1-карбамоил-1-оксо3-фенилпропан-2-ил)никотинамид
a) 2-(4-(пикол-2-ил)хомопиперазин-1-ил)-М-(1-карбамоил-1-ол3-фенилпропан-2-ил)никотинамид
1.8 g от междинното съединение, получено в етап 9Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 18d) в 50 ml метиленхлорид в присъствие на 1.9 g триетиламин при последователно смесване с 1.1 g 3-амино-2-хидрокси-4-фенилбутаноиламидф хидрохлорид, 1.2 g EDC и 0.3 g НОВТ, при което се получава 0.5 g (18 %) от продукта.
b) 2-(4-(пикол-2-ил)хомопиперазин-1-ил)-1М-(1-карбамоил-1оксо-3-фенилпропан-2-ил)никотинамид
0.5 g от междинното съединение, получено в етап 21а) в 40 ml метиленхлорид и 2.5 ml диметилсулфоксид се окислява с 0.4 g
БОз-пиридин комплекс в присъствие на 0.4 g триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 18е). Получава се 0.2 g (54 %) от продукта.
MS: m/e = 486 (М + ).
00/1 75/02-ПБ
Пример 19
2-(4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-1\1-(3-фенилпропан-1 ал-2-ил)никотинамид
a) 2-(4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)етилникотинат
2.0 g от междинния продукт от Пример 19а взаимодейства аналогично на Пример 18Ь) с 6.0 ml анизалдехид и 1.1 ml боранпиридин-комплекс в 40 ml етанол, при което се получава 3.0 g (94 %) от продукта.
b) 2-(4-(4-метоксибензил)пиперазин-1 -ил)никотинова киселина
1.5 g от междинното съединение, получено в етап 22а) се » хидролизира аналогично на Пример 18с) в 10 ml метанол с 25 ml 5М натриева основа, при което се получава 1.6 g (61 %) продукт.
c) 2-(4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан1-ол-2-ил)никотинамид
1.0 g от междинното съединение, получено в етап 22Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 18d) в 50 ml метиленхлорид в присъствие на 1.4 ml триетиламин при последователно смесване с 0.5 g фенилаланинол, 0.8 g EDC и 0.5 g НОВТ, при което се получава 1.2 g (88 %) от продукта.
d) 2-(4-(4-метоксибензил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан1-ал-2-ил)никотинамид
1.2 g от междинното съединение, получено в етап 22с) в 50 ml метиленхлорид и 3.5 ml диметилсулфоксид се окислява с 3.0 g бОз-пиридин комплекс в присъствие на 2.1 ml триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 18е). Получава се 0.5 g (46 %) от продукта.
MS: m/e = 458 (М + ).
00/1 75/02-ПБ
Пример 20
2-(4-(4-метоксибензил)хомопиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)никотинамид
a) 2-(4-(4-метоксибензил)хомопиперазин-1-ил)етилникотинат
2.5 g от междинния продукт от Пример 18а взаимодейства аналогично на Пример 18Ь) с 1.4 ml анизалдехид и 1.3 ml боранпиридин-комплекс в 30 ml етанол, при което се получава 3.6 g (98 %) от продукта.
b) 2-(4-(4-метоксибензил)хомопиперазин-1-ил)никотинова киселина
3.6 g от междинното съединение, получено в етап 23а) се хидролизира аналогично на Пример 18с) в 10 ml метанол с 20 ml 5М натриева основа, при което се получава 2.9 g (87 %) продукт.
c) 2-(4-(4-метоксибензил)хомопиперазин-1-ил)-М-(3фенилпропан-1-ол-2-ил)никотинамид
1.3 g от междинното съединение, получено в етап 23Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 18d) в 50 ml метиленхлорид в присъствие на 1.75 g триетиламин при последователно смесване с 0.6 g фенилаланинол, 0.9 g EDC и 0.6 g НОВТ, при което се получава 1.3 g (69 %) от продукта.
d) 2-(4-(4-метоксибензил)хомо пиперазин-1-и л)-1\1-(3фенил пропан-1-ал-2-ил )никотинамид
1.2 g от междинното съединение, получено в етап 23с) в 50 ml метиленхлорид и 3.5 ml диметилсулфоксид се окислява с 3.0 g
БОз-пиридин комплекс в присъствие на 2.1 g триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 18е). Получава се 0.6 g (46 %) от продукта.
MS: m/e = 472 (М + ).
00/1 75/02-ПБ
Пример 21
2-(4-(4-п-бутоксибензил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)никотинамид
a) 2-(4-(4-п-бутоксибензил)пиперазин-1 -ил)етилникотинат
2.4 g от междинния продукт от Пример 19а взаимодейства аналогично на Пример 18Ь) с 2.1 ml 4-бутоксибензалдехид и 1.3 ml боран-пиридин-комплекс в 30 ml етанол, при което се получава
3.5 g (89 %) от продукта^
b) 2-(4-(4-п-бутоксибензил)пиперазин-1-ил)никотинова киселина
3.5 g от междинното съединение, получено в етап 24а) се хидролизира аналогично на Пример 18с) в 30 ml метанол с 15 ml 5М натриева основа, при което се получава 3.2 g (97 %) продукт.
c) 2-(4-(4-п-бутоксибензил)пиперазин-1-ил)-1\1-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)никотинамид
1.5 g от междинното съединение, получено в етап 24Ь) взаимодейства по метода, описан в Пример 18d) в 50 ml метиленхлорид в присъствие на 1.9 ml триетиламин при последователно смесване с 0.7 g фенилаланинол, 1.0 g EDC и 0.7 g НОВТ, при което се получава 1.3 g (62 %) от продукта.
d) 2-(4-(4-п-бутоксибензил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2-ил)никотинамид
1.3 g от междинното съединение, получено в етап 24с) в 40 ml метиленхлорид и 3.5 ml диметилсулфоксид се окислява с 2.0 g
БОз-пиридин комплекс в присъствие на 2.1 g триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 18е). Получава се 0.8 g (52 %) от продукта.
MS: m/e = 500 (М + ).
··
00/175/02-ПБ
Пример 22
3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-М-(1-карбамоил-1-оксо-3фенилпропан-2-ил)бензамид
a) 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)бензоена киселина
1.5 g З-бензилпиперазин-1-илбензонитрил се нагрява в продължение на 2 часа в 14 ml конц. солна киселина при кипене под обратен хладник. При охлаждане до стайна температура се получава утайка от 1.7 д-(100 %) продукт, който се отделя чрез филтриране и се промива старателно с вода.
b) 3-(4-бензил пиперазин-1-ил)-М-(1-карбамоил-1-ол-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
1.5 g от междинното съединение, получено в етап 26а) взаимодейства по метода, описан в Пример 1с) в 50 ml диметилформамид в присъствие на 2.9 g триетиламин при последователно смесване с 0.7 g НОВТ, 1.2 g 3-амино-2-хидрокси-4-фенилбутаноиламид хидрохлорид и 1.1 g EDC, при което се получава 1.7 g (71 %) от продукта.
c) 3-(4-бензил пиперазин-1-ил)-М-(1-карбамоил-1-оксо-3фенилпропан-2-ил)бензамид
1.5 g от междинното съединение, получено в етап 26Ь) в 30 ml диметилсулфоксид се окислява с 1.5 g вОз-пиридин комплекс в присъствие на 2 ml триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример 1d). Получава се 0.5 g (33 %) от продукта.
MS: m/e = 470 (М + ).
Пример 23
2-(4-(2-нафтилметил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал2-ил)никотинамид
а) 2-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-N-(З-фенилпропан-1ол-2-ил)никотинамид
00/175/02-ПБ g 2-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1 -ил)никотинова киселина взаимодейства по метода, описан в Пример 1с) в 150 ml метиленхлорид в присъствие на 14.7 ml триетиламин при последователно смесване с 6.4 g фенилаланинол, 1.9 g НОВТ и 8.11 g EDC, при което се получава 16.7 g (90 %) от продукта.
b) 2-(пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)никотинамид
16.7 g от междинното съединение, получено в етап 27а) се разтваря в 300 ml метиленхлорид и се смесва с 30 ml концентрирана трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка в продължение на 1.5 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива върху ледена вода, алкализира се и продуктът се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат върху магнезиев сулфат и се подлагат на изпаряване, при което се получава 12.8 g (98 %) от продукта.
c) 2-(4-(2-нафтил метил )пиперазин-1-ил)-М-(3-фенил пропан-1ол-2-ил)никотинамид
1.9 g от междинното съединение, получено в етап 27Ь) се разтваря в 75 ml етанол и се смесва с 1.3 g 2-алфа-бромметилнафталин и 0.8 g калиев карбонат. Сместа се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се подлага на изпаряване, остатъкът се разпределя между етилацетат и вода и органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се подлага на изпаряване, при което се получава 2.3 g (86 %) от продукта.
d) 2-(4-(2-нафтилметил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)никотинамид
1.5 g от междинното съединение, получено в етап 27с) се разтваря в 25 ml диметилсулфоксид и се окислява с 1.5 g SO3-
00/1 75/02-ПБ пиридин комплекс в присъствие на 1.7 ml триетиламин по метод, аналогичен на описания в Пример Id). Получава се 0.9 g (59 %) от продукта.
MS: m/e = 478 (М + ).
Пример 24
2-(4-(2-толил )пиперазин-1-ил )-N-(З-фенил пропан-1-ал-2ил)никотинамид
а) 2-(4-(2-толил)пиперазин-1-ил)-М-(З-фенил пропан-1-ол-2ил)никотинамид
2.0 g от междинното съединение 27 в 100 ml етанол взаимодейства с 1.1 g 2-(бромметил)толуен в присъствие на 0.8 g калиев карбонат по метода, описан в Пример 27с. Получава се 1.6 g (62 %) от продукта.
Ь) 2-(4-(2-толил) пиперазин-1-ил)-1М-(З-фенил пропан-1-ал-2ил)никотинамид
1.4 g от междинното съединение, получено в етап 28а) в 25 ml диметилсулфоксид и в присъствие на 1.7 g триетиламин се окислява с 1.0 g БОз-пиридинкомплекс по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.7 g (48 %) от продукта.
MS: m/e = 460 (М+ + Н2О).
Пример 25
2-(4-(3-тол ил)пиперазин-1-ил)-1Ч-(З-фенил пропан-1-ал-2ил)никотинамид
а) 2-(4-(3-толил)пиперазин-1 -ил)-1Ч-(З-фенилпропан-1 -ол-2ил)никотинамид
2.0 g от междинното съединение 29Ь в 80 ml етанол взаимодейства с 1.1 g 3-(бромметил)толуен в присъствие на 0.8 g калиев
00/175/02-ПБ
карбонат по метода, описан в Пример 27с. Получава се 1.8 g (70 %) от продукта.
Ь) 2-(4-(3-толил)пиперазин-1 -ππ)-Ν-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)никотинамид
1.6 g от междинното съединение, получено в етап 29а) в 25 ml диметилсулфоксид и в присъствие на 2.0 ml триетиламин се окислява с 1.2 g БОз-пиридинкомплекс по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.4 g (26 %) от продукта.
MS: m/e = 442 (М + ).
Пример 26 *
2-(4-(4-толил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)никотинамид
a) 2-(4-(4-толил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1-ол-2ил)никотинамид
1.6 g от междинното съединение 27Ь в 80 ml етанол взаимодейства с 1.1 g 4-(бромметил)толуен в присъствие на 0.8 g калиев карбонат по метода, описан в Пример 27с. Получава се 1.8 g (69 %) от продукта.
b) 2-(4-(4-толил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)никотинамид
1.6 g от междинното съединение, получено в етап 30а) в 25 ml диметилсулфоксид в присъствие на 2 ml триетиламин се окислява с 1.2 g вОз-пиридинкомплекс по метод, аналогичен на описания в Пример 1 d), при което се получава 0.7 g (46 %) от продукта.
MS: m/e = 460 (М+ + Н2О).
Пример 27
2-(4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазин-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2-ил)никотинамид
00/175/02-ПБ • · ·· ·· • 9 ·· · · ·· • · · · ·· • ······ • · · · ·· ··· ··· ·· ··
a) 2-(4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазин-1-ил)-М-(3фенил пропан-1-ол-2-ил)никотинамид
2.5 g от междинното съединение 27Ь в 100 ml етанол взаимодейства с 1.7 g бромметилметилбензоат в присъствие на 1.0 g калиев карбонат по метода, описан в Пример 27с. Получава се
1.9 g (54 %) от продукта.
b) 2-(4-(4-метоксикарбонилбензил)пиперазин-1-ил)-М-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)никотинамид
0.9 g от междинното съединение, получено в етап 31а) в 5 ml диметилсулфоксид и в присъствие на 1.0 ml триетиламин се окислява с 0.6 g вОз-пиридинкомплекс по метод, аналогичен на
V описания в Пример 1 d), при което се получава 0.1 g (15 %) от продукта.
MS: m/e = 485 (М+ - 1).
По аналогични на описаните в Примери 1 - 27 методи са получени съединенията от следните примери:
Пример 28
2-(4-(пикол-3-ил)хомопиперазин-1-ил)-1М-(3-фенилпропан-1-ал2-ил)никотинамид
MS: m/e = 443 (М + ).
Пример 29
2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-М-(1- карбамоил- 1-оксо-З-фенилпропан-2-ил)никотинамид дихидрохлорид
MS: m/e = 471 (М + ).
Пример 30
2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-М-(1-карбамоил-1-оксо-З-фенилпропан-2-ил)бензамид
MS: m/e = 470 (М + ).
00/1 75/02-ПБ
Пример 31
2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-Ь1-(1 -карбамоил-1 -оксо-хексан-2ил)никотинамид
MS: m/e = 437 (М + ).
Пример 32
2-(4-бензил п иперазин-1 -ил)-М-(3-фенил пропан-1 -ал-2-ил)пиридин-4-карбоксамид
MS: m/e = 428 (М + ).
Пример 33
2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1\1-(М-(2-пиперидин-1-ил-1-етил)-1карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)никотинамид
MS: m/e = 582 (М + ).
Пример 34
2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-М-(М-(2-пиперидин-1-ил-1-етил)-1карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)никотинамид
MS: m/e = 584 (М + ).
Пример 35
2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-М-(М-(2-пирид-2-ил-1-етил)-1карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)никотинамид
MS: m/e = 576 (М + ).
Пример 36
2-(4-бензил пиперази н-1 -ил)-1Ч-(N-(3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)1 -пропил)-1 - карбамоил-1 -о ксо-З-фенил пропан-2-ил )никотинамид
MS: m/e = 611 (М + ).
Пример 37
2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-М-(М-(3-(М,М-диетиламино)-1 пропил)-1-карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)никотинамид
MS: m/e = 584 (М + ).
00/1 75/02-ПБ
Пример 38
2-((3-М,М-диметиламинометилпирид-2-ил)пиперазин-1 -ππ)-Ν(3-фенилпропан-1 -ал-2-ил)никотинамид трифумарат
MS: m/e = 500 (М+ + 1).
Пример 39
2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-М-(1 - карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
MS: m/e = 456 (М + ).
Пример 40
5-нитро-2-(4-фенил пиперазин-1 - ил )-N-(1 - карбамоил-1 -оксо-3фенилпропан-2-ил)бензамид
MS: m/e = 501 (М + ).
Пример 41
2-(4-бензил п иперази н-1 -ил)-1М-(1 - карбамоил-1-о ксо-3-фенилпропан-2-ил)-5-нитробензамид
MS: m/e = 515 (М + ).
Пример 42
2-(З-фенилп и ролидин-1-ил)-М-(1 - карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)никотинамид
1H-NMR (CF3COOD): δ = 2.0-2.7 (2Н); 3.0 (1 Н); 3.3-4.0 (6Н);
5.9 (1Н); 6.9 (1 Н); 7.0-7.4 (10Н) и 7.9 (2Н) ppm.
Пример 43
2-(4-(4-(М,М-диметиламино)бензил-пиперазин-1 -ππ)-Ν-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)никотинамид
MS: m/e = 471.
Пример 44
2-(4-(3-(2-(М,М-диетиламино)-1 - етил пи ри д-2-ил) пиперазин-1 ил)-М-(1 - карбамоил-1 -оксо-3-фен ил про пан-2-ил) ни коти нам и д • ·
00/1 75/02-ПБ • · 1H-NMR (метанол-О4): δ = 1.4 (6Н); 3.0-4.0 (17Н); 4.5 (2Н);
7.0-7.5 (7Н); 8.0-9.0 (5Н)
Пример 45
2-(4-бензил п иперази н-1 -ππ)-Ν-(1 - карбамоил-1 -оксо-З-фенилпропан-2-ил)никотинамид
Пример 46
2-(4-пирид-2-ил)пиперазин-1 -ил)-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)никотинамид
Пример 47
2-(4-пи ри д-2-ил )п и порази н-1 - ил )-N-(1 - карбамоил-1-о ксо-3фенилпропан-2-ил)никотинамид 1H-NMR (dg-DMSO): δ = 2.9-4.1 (10Н); 5.5 (1 Н); 6.7-8.2 (14Н);
9.1 (1Н)
Пример 48
2-(4-бензил пиперазин-1 -ил)-М-(пентан-1 -ал-2-ил)никотинамид 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.0-2.0 (7Н); 2.7-3.8 (8Н); 4.8 (1 Н);
7.3-8.4 (8Н); 9.7 (2Н)
Пример 49
2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-М-(3-(индол-3-ил)пропан-1 -ал-2ил)никотинамид 1H-NMR (CDCI3): δ = 2.0-3.5 (12Н); 5.0 (1Н); 7.3-8.0 (13Н);
8.4 (2Н); 9.6-9.8 (2Н)
Пример 50
2-(4-(пикол-2-ил)хомопиперазин-1 -ил)-1Ч-(3-(индол-3-ил)пропан-1 -ал-2-ил)никотинамид 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.7 (2Н); 2.6-3.7 (12Н); 5.0 (1Н);
6.8-8.6 (14Н); 9.8 (1 Н)
00/175/02-ПБ .:. ; .j. .:. ·..··..·
Пример 51
2-(4-бензил пиперазин-1 -ил )-N-(1 -карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)пиридин-4-карбоксамид
MS: m/e = 471.
Пример 52
2-(4-метил пиперазин-1 - ил )-N-(1 - карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)хинолин-4-карбоксамид
1H-NMR (D2O): δ = 2.8 (IH); 3.0 (ЗН); 3.2-4.5 (9Н);
6.7-7.8 (10Н)
Пример 53
2-(4-бензилхо моп иперази н-1 -ил)-1М-(3-фенил пропан-1 -ал-2ил)пиридин-4-карбоксамид
MS: m/e = 442.
00/1 75/02-ПБ
Таблица
00/1 75/02-ПБ
Pi SC CN Д § u sc rs SC z o u
m Pi q / 0 \ / k Ц-
1Л Ρί CN » и» Μΐ) 4J И o \ G и -> \ 0 P
< L rs sc u in Pi 0 Z^\X in Pi 0 -A tn Pi 0 Z)£xZ in Pi 0 Z^XZ
o О-/ ~\X s/ \ o=< o Z^Az o ζ^Λζ 0=7^ Q
Nr. m kD r*
00/1 75/02-ПБ
Я Я CN ffi Z o u CN i o
m Я / 0 > 0 > 0 )
in Pi cn CN o z \ CN φ CN Φ \
V--·χ(εΗ3)-|- in X d / in Pi 0 / in Ρί d / in oi 0 /
u О-/ J \ Pi Pi Ost—1 . £/ 0-0 Ch—( V/ /^kZ
2 00 O' o r·1 rd rH
00/1 75/02-ПБ
O' CH 33 Г» Я z 0 u 33 rs 33 z 0 o
m (X Я 0 \ / / \ / q
<N O z
in CN •-p CN CN φ
< L <N Д u 4 in CH I Φ I in CH I 0 Z I in CH I 0 I in CH 0 /
t_> О-/ ~\x CQ V V Bi Bi °=2< O=% 0 zyO 0 °=Cx w
>4 z CN rd cn rd rd LD rd
00/1 75/02-ПБ
• ·· ·· • · · · ·· • · · ··
9 9 9 99
9 9 99
9 99 9999
(X D Д z 0 u Д CN Д z 0 0 z
т Pi P z^Zsz P P P
Ш oi CN O Z P P P
< L CN Д u in Pi 0 / in pi d / in Pi d / in Pi ό /
u О-/ ffl J V Λ X O=A O a
Z kO τ-I rr1 co rH 0 v4
00/1 75/02-ПБ
с4 CN Я 2 O U Д CN Д 2 O O Ж
co Ρί P P P Я 0 P
in 04 p p P p
L CN K u 4, in ffj ύ / in Di I Q I in 04 I O I d /
u О-/ _\x M J V pi Pi “d “d
u 2 0 CN rd CN CN CN m CN
00/1 75/02-ПБ
• ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • ♦ · · · • · ·· ·· ··
КТ ¢5 Ж ж ж ж
Λ Ρ Ρ ч
in ρ Ρ Ρ г^о —г \
V--χ(εΗ3)-|- d / d / d / ш d /
υ С-/ -\χ -/ \ Ж & ~d ~d
Nr. CN LD CN kD CN CN
00/175/02-ПБ
Pi Я S z o rs Д z o u cs Я z o u
m Pi Q ) G> \ / q / R
in Pi /“O —z \ a) c 0 P \ / z / F
L D Ж in pi d / in Pi d in ci d in Pi d
u О-/ _\x ffl J \. a: « “d ^d “d “d
M z co CN σι CN o r-4 m
00/1 75/02-ПБ
9999
• ♦· ·· • · · · ·· • 9 9 99
9 9 9 99
9 9 99
9 99 9999
ci IN ® z o u sc z Z
cn pi 0 ) Q ) o ) P
in pi P 0) c o P I3
v—х(гнз)-^- in Pi d in Pi d / pi d / Ш Pi d /
u _\x m -/ \ ai Λ d ^d “d
z m ΓΩ m co LT) m
00/1 75/02-ПБ • ···· · 9 9999
9 99 99 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9 θβ · · · · · · · ·9 9
Pi Д Я Д Я
04 Й tn Й CQ c m Й Ш
in pi Я o o / P \ in P --2 P 1 --2 \= O P
V--x(cH3h^- in 04 d / in oi d / in 04 d / in 04 d /
и о_/ \Х m -J \ ъ ъ ъ ъ
2 m ΓΏ 00 m Ch m
00/1 75/02-ПБ • ···· · » ♦· «· ·· · ···· · · · · • · · 9 9 9 99 • · · · ······ • л·? · · · 9 9· •••ьу ··· ·>· ··«.
oi z z z z
m ni c m β m c ffl c tn
in oi z 0 0 u P \ m P ji Φ s 0 P
<c L CN z u 4 in Pi d / tn Pi / 0 / in oi d / in oi d /
u О-/ \x m 7 \· K Bi XXz^ pc XXZ# pc XXZ# dp
й Z 0 TJ1 r-1 CN m
00/1 75/02-ПБ • ···· · · ·· ·· • · · ·· ·· · · · · • · · · ···· • Λ·Ο · · ······ • Ό«Ο · · · · · · ···· ·«···* ·· ··
pi a a a a
η Pi c c c c
a a a a
LO Pi \ f P one
< in pi in pi tn ci in Pi
I / / / /
'x r\
ГЧ ac \ ) ( ) ( ) \ )
u Z J z J z -J z -/
✓Cp*· / / / /
u
О-/ 0==4 / n-- o--
“\x X w w w
a «/ \ u u u
in ID Γ
Li **
z
00/1 75/02-ПБ ft ft··· ftft ft· ftft ·· ft ft· ·· · · · · ft · · · ft··· ·· · · ft····· .:.69 ·..··..·
4» CH π X X X
m CH m c PQ c m c CQ
in CX \ Φ / \ φ ο c 0 Φ fi 0 P
< L fS X u 4 in CH d / in CH \ a 0 / in CH \ a 0 / in CH \ a 0 /
o ~\X m J \ Pi Pi drf “d ^b “b
)-1 Z co СГ» o Ш rd
ιΜ*· ····
00/1 75/02-ПБ •·9 ·· • · · · ·9 • · * ·· • · · · ·· • · · ·· • · · · · · ··
КГ Ct S <Ν Ζ ο υ СЯ Ж z o u Д
m Ct С CQ G \ / q / o \ /
ίΓ Ct ρ 4J ω ο ft ft,
V--χ(εΗ3)-|_ ιη Ct \ ζ 0 / ιη Ct d in Ct d in Ct d
4 ,Η ο 0=^ o -K o
Μ Ζ CN m го in in m in
00/1 75/02-ПБ ft ft ft ft ft··· ft
ft ft ft ft ft • ft ·· • ft ft ft ft ft ft ft • ft ft ft ft ft ft ft ft ft ·· ft·
«4· Gi CN SC z o u sc sc CN SC z o u
m ex: 0 0 0 Q
\ \ \
/ / / /
Ф Ф СЧ 4J СЧ
s Φ z И z
\ /=\ \ \ \
pi P ? ? p
< ID in ώ in in ώ
L CN SC U 0 b ъ b z J
✓VuCKZ Z^SZ
u О-/ 0=0 -A 0=0^ °=ty
\_Ά R
J V 4./ O 4/ G
ai Pi
z kO LD r** m co LT) m
00/1 75/02-ПБ
• • ••ft ft ft ft· • ft
• ft ft • ft ft ft ft ft ft ft
• ft ft ft ft ft • ft
• ft ft ft ft ft ft ft ft •
ft ft ft ft • • ft ft
··« • •ft ft ·· • ft ··
EC EC EC EC
ΓΌ 04 Q \ / o / 0 \ / / \ / \
in Pi Ф c o Ф c o
< L CN X u in oi I o I in OS d / in Pi d / X d / \
u О-/ J \ X X o=d 'p 04 O P CN O
Z o VP t-I kD CN kD m k£>
00/175/02-ПБ ♦ ···· · · ·· ·· • · · · · ♦ · ···· • · · ·· ··· ·· · · ······ • 7 С? · ····· ··< сь ··· «···· ··
ч· pi Д « Я и
η Pi / \ / \ P P p
in pi \ p P ?
< L CN Я u 4 cm d / \ in Pi d / in Pi d / in oi d /
u \X m -/ V cm cm O-X o=h z z O-X z z \JJ O-X
k4 z u? LT) 40 40 40 Г*- 40
00/1 75/02-ПБ
’З’ X Z z (N z z 0 u CN z Z O u
η > ! i 0 \ /
LT) Pi P z z z
< in
L -V 0 0 0
ΓΊ ® TJ 0 (/ r\
4, z -/ / ъ -J / z -/ / & -/ /
0 О-/ _\X m -/ V z Z O_X Έ- oJX- Ф-/ У-
ч Z 00 <D σ> kD o r* v-H
Μ
00/1 75/02-ПБ • · · · · · • · ·· · ·· · • · · · · · • ······
04 « д я SC
сп 04 0 \ / я / я / я /
in 04 ф ф § / т ф ф Й й 0 / rd / \ u~w \ rd \ и
L СМ X и 4, ш 04 d in 04 d ш 04 d tn 04 1 о 1
и ~\л J \ 0$ X 1} 1} °=\ X V 2 W
Nr. CN Г- m ST LH
ΐΐ'^ιΐιιΓίΊΐιιίΐΜίΜιϋΙιΜΜί
Wtffi Μ йСТШШПММ!
00/1 75/02-ПБ
CH X X X X
X
o
V
Λλ л=\
m CH 4 4 p p
\ / / Γ Γ
φ Φ Φ a)
c c й Д
0 0 o 0 \
\ / \ / /\
in CH rd / \ rd / \ w w
w (
\ rd \ rd \
\ υ \ υ
in in in in
< X X X X
I I \ \
CN X u Q Q o 0
4 I I / /
\ \
u
a—/ _\x °Ή °=\ x V s °=\ X V z Ή
CQ -/ V o w w o
X X
E> 00 σι
Vh r* r* r*
Z
iWHiil
00/1 75/02-ПБ
Pi SC sc Z z
co pi P P p ί
1П pi P P P
V--x(4iD)-|- in Pi / 0 in ci / 0 m oi 0 in Pi 0
u \X m J \ z z o=\ X V z w °=\ X V z w °=d / V z w A Ф CD s S °4' /- 2 A CD φ S S
i-l z o 00 τ—1 CO CN CO m co
00/1 75/02-ПБ
sc a a CN a z o u
<*) P P p
tn οί P ₽
L CN a ο ui Ct Q ( tn d <; tn ffl d < in d (
и Λ* J \ Φ s Ί- Φ s
4 z 00 in 00 10 00 r* 00
00/1 75/02-ПБ
• * ··4 · ·· · · · «· · • · · · ·· • ····♦· • · · · ·· ··· · · · ·· · ·
ч* 0$ я СЯ Я Z о и я ся О и
ΓΊ di Р р Р с я
in oi Р Р ф с /° Р
V--х (еНЗ)-|- ш ci d ( ш Di / 0 1Л Pi d in Pi d /
о о_/ ~\х m у ч Я л 0=/ -η, Ο я iN Ο i я ся о °=\ Т/ \ т О==\ 0
м Ζ co 00 ΟΊ 00 о <л гН ΟΊ
00/1 75/02-ПБ • ···· · · ·· ·· • · · ·· · · · · · · • « · · ···· •on* · · ······ • ου» · · · · · · ··· е ······ · · ··
43* Pi rs § 0 u CN PC § u rs a z 0 u rs a z 0 u
η Pi C a a c a <§
m Pi F \ a> t—\ H}
I rs a o 4, tn oi d / tn Pi d / in Pi d / in Pi d /
u “\X a J V a a 0 °=Ά U o
z CN σχ m σχ σχ LT) σχ
00/175/02-ПБ • ft··· · ft ·· ·· ·· ft ·· ft* ft··· ft ft ft ft ft··· • · ft · ······ •ой* · · ft··· ··© |· ··· ··· ·· ··
pi CN Д 3 o u CN Я 3 o u CN Д 3 o u CN Д 3 o o
pi c CQ a CQ c CQ c CQ
in Pi Φ j \ / Φ C 0 !' Φ β 0
V-- in oi I o I in Pi 1 Φ 1 in Pi 1 Q 1 in Pi 1 o ^3^ 1
u ~\X CQ s/ \ O==\ Ί7 0 O==\ ΆΖ 0 O=\ ’V 0
3 kD Ct σ> co σ σ σ>
•82 • · ·
00/1 75/02-ПБ ···· • ·· ·· ·· · · ·· • · · ·· • · · · · · • · · ·· ♦ ·· »· ··
кТ <N 35 z o u 35 35 35
cn Ct m ! ! !
in cd °л o / ГЯ o z \ (N o z P
< L cs 35 L> in Ct I Q I in 1 Ct d in Ct d in Ct d
u О-/ ~\x Д «/ \ O=\ V O 0=4 -V 0 O== 'W ©
z o o тЧ rd O rd CN O vi m o r-1
00/1 75/02-ПБ • ···· ·· · • · • · · •••83 • » ·· ·· ·· ·· · · ·· • · · · ·· • ·····♦ • · · · ·· ··· »·· ·· ··
x rs X a 0 u a <N a a 0 u
/=\ \ /
w \
Di c (
-0 > -0 r 0-
0 0 0 /
0 /=( /=( м
in Λ V/ V/ u
\ 0 / / /
\ a (
in in in
< « Di Di in ffj
I / / / /
X <N X u 0 Q 0 0 a —'
4,
u
°=\ 0=. -y. °=K O== Λ7
V 34 /=c 44 гл
J \ O u
Pi Pi
Lfl 40
• 0 O o 0
r—I tH <4 r-H
a
00/1 75/02-ПБ
00/1 75/02-ПБ • ···· * · ·· ·· ·· · ·· ·· · · · · • · · ····· • · · · «···«·
V _ · · ····· •<Q5· ,м ····· ··
Pi Q I o u a l. X 2 O U 0 2 O U 0 o u
co Ρί ! i i !
in
V--χ(εΗ3 )-|- in Pi o \ in oi o 2 —7 \ in Pi 0 \ in Pi o \
o \x ffl J \ Ctf Ct 1 Φ 0 s 2 Я 1 2 s 2 2 <N o
l-l 2 CM rH rH cn rd r4 rj< χ—1 r4 ID гЧ x-4
минни
00/1 75/02-ПБ
··· • ·· ·· ♦ · · · ·· • · · ·· • 9 9 9 99
9 9 99
999 9999
чт Ct CN я 2 о и CN я 2 о и CN я 2 о и Q я 2 О и
го Ct я о Р р Р
tn ф е о \ CN о 2 Р 4J м о Р ф с Р
L cn Я О ш о \ ш Ct о 2 —' \ ш Ct о 2 —' \ ш Ct о 2 —' \
о О_/ “\х -/ X а а Έ / 2 CN о и / 2 CN о / ъ гч О Έ / 2 ГЧ о
Nr. ID гЧ гЧ гЧ гЧ 00 гЧ гЧ σ> гЧ гЧ
00/1 75/02-ПБ
9999
• ·· ·· ·· · · ·· • · · ·· • · · · · · • · · ·· • 9 99 9999
04 X Д Д Д
04 0 ( 0 < 0 < Q <
in 04 См M -V
< L CN д и dp in 04 d in 04 d in 04 d X o Z —' \
и - \χ m У \ Έ
Nr. sF CN rd Lf) CN rd CD CN rd r* CN rd
00/1 75/02-ПБ ft··· ft •
ft · <89 ft ft • ft ·· ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft • ft ft·
Pi CN O u Я Я CN SC z 0 u
m Pi Q < 0 ( 0 ( < <
in Pi a) c 0 \ °л ο 0 O
< L ГЧ Ж u 4 0 \ a Q Z —/ \ /-/ Ο \ in oi d
u О-/ _\x и J \ 0 D
4 z co CN rH <n CN r4 0 m r4 гЧ m r-4
00/1 75/02-ПБ • ···· ·♦ · • · • · · .&о:
• 9999 ·· · ··9 • · · ·· • · · · · · • · · ·· ··· »· ··
αί CN 1 u CN O u CN z z o u CN z z o u
го Pi 0 < 0 ( ( 0 <
tn Pi o O o o o o o O
< L CN z o 4 in Pi d in Pi d { in oi d { in Pi d d
u -/ У z z ъ Z CN o q z CN o z CN o
Nr. CN cn rd cn cn r-1 cn r4 LH cn е·1
'ΝΜμΜιιΜΜ
00/1 75/02-ПБ
cd CN o u CN o u CN Z Z o u CN z z o o
m Cd Я 0 < 0 ( / \ (
in cd o O w O o O o V/
< L CN Z o 4 in oi d d in cd c tn oi d in cd (
u “\X m J \ z z / z CN O dd / z CN o F s / s
>-l z KO co r—1 rm r-i co rn r-H ΟΊ m τ-1
00/1 75/02-ПБ
···· ······ ·· ··
oi a a a z 0 u
co pi (
in Pi a a a
in Pi / in Pi / in Pi /
L 0 O 0
K rj ) \ ) \ ) ξ
4, Z -/ / 2 -/ / Z -/ /
u ”\x
=R =H
-/ \ У У У
0 r-i CN no
Z
00/1 75/02-ПБ ····· · · ·· ·· • · · ·· ·· ···· • · · ♦ ···· • Q *> · · ······ • · · · · · · •·· · ··· ··· ····
кТ Ct ГЧ 35 z 0 0 ГЯ 35 Z O U ГЯ 35 Z O U cs I u
cn Ρί P 35 O d <
in oi 4J ω o d 4J ω o d < Q ( dp
< L ГЧ 35 U 4, in d z J / tn d / tn d z J / tn d /
u ~\x m -/ V Pi ¢5 0 0=0 d “d ~d
Nr. rd Lf) rH LO Tji rd rd
00/1 75/02-ПБ
Xf Р4 3 O) 0 U 0 0 0 3
m C4 0 ( 0 ( 0 < /
in Pi 0 < P Q ( b (
< I 04 3 u 4, in d ( in d in d < in P4 0 (
u О-/ _\x CQ J \ X X 0/ Ф 3 0/ 0) 3 0/ φ 3 Ή 0/ \ φ Φ 3 3
)4 3 co r~I aS Xj1 <-4 o in rH rd in rH
00/1 75/02-ПБ
XT 04 X X X X
m 04 < ( < ( \ <
in 04 P \ p \ o o b (
< _L CN X U dp m 04 o Z —' ( in 04 Cj z--' ( in 04 /./ rj 2 —' ( in 04 d I
u О-/ ~\x X -/ V X X ο/ί Ф ф X s o/ \ ф Ф s s o/ \ ф Ф S 2 / 2 CN O
Nr. CN in rd co in rd m rd m in rd
00/1 75/02-ПБ
sc sc sc Й5
f) Pi / \ ( OH 0 < 0 (
Ш Pi Ф c 0 p ГЯ O z ci U ω o \
V-- m Pi o z —< ( Lfl Pi ^/ o ( in Pi -^/ Cj Z —2 ( in ni ^/ o Z —2 <
u О-/ ~\x Ш -/ V cm cm / z rs o X z CS o / z rs o \ z o O
M z 40 LD r4 in r4 00 LP гЧ σ> in гЧ
00/1 75/02-ПБ
Tj1 pi X X X X
cn Pi ( ( P P ( (
in Pi 0 O 0 O 0 O 0 V/
< L tN X u 4, in pi 0 2 —> in Pi d in Pi d in Pi d (
υ \X X J V X X Έ O== 47 w 2 ts 0 2 n O
2 0 40 X“4 x-H 40 X“H CN 40 χ—1 m 40 rH
00/1 75/02-ПБ ····
• · • · it · ·
Pt SC sc 2 2
т Ct P P P p
in αί o O o O o O o o
< L CN 2 u 4 in ffi d in Ct d in Ct d in Pt d
o О-/ \x 2 J V Pt Pt 2 CN o p 2 CN o 2 CN o pp Φ 2
(-1 2 xf 10 r4 Lf) 10 гЧ ID ID r1 r- 10 r4
00/1 75/02-ПБ • · · · ·
Pi X 1 X 2 O υ 0 § u 1 z o u
m ci i P P P
in Pi o V/ b o o
V--·χ(εΗ3}-|- in Pi d <; in Pi d in oi d in Pi d
o О-/ J \ « X G Φ 2
4 2 CO LD rd o> to r—i o r* rH r-H > т—1
00/1 75/02-ПБ • · · лоа
• · 9 99 9 ·· 9 9 ««· • * 9 9 99 • ····«· • · 9 9 99 ♦ · · ··· 9 999
ci I a Z o u Q I z o u Q / a z o u 0 / a z o u
P i i P
in Pi o O Ф c 0 4J ω o 4J a o 0
V--χ(εΗ3)-|- in pi d in Pi 0 < in Pi ^/ 0 < in ci ^/ 0 z--< (
u V -/ 4 a a
β 2 CN > гЧ m r* r—1 гЧ m r* гЧ
00/175/02-ПБ
04 I 3 3 o u 5: 3 3 o u o I 3 3 o u CN Д § u
m 04 P P β 3 Й 3
in 04 Ф c 0 Ф c 0 \ 3 3 3 o o u o
*c L CN 3 o z4 in P4 3-/ o ( in 04 3-/ o ( in 04 3-/ o ( in P4 d
u О-/ ~\x з J \ X X
Nr. kp <—I > c—1 co r* гЧ Ci t> гЧ
jiji и > гйцд
00/1 75/02-ПБ
а 3 о и сч а 3 о и <ч а 3 о и а
ΓΊ
а с с й β
CQ а а а
-< V
ш о /=\ /=<
W V/
<< 1Л 1Л ш 1Л
а а X а
L 7 J 7 7
CN ас и 0 Q 0 0
ч
и
ο-/ \ ·> / О— θ V *> /
“\х 4=^ ~V^- 4^ 4=^
а J V w 4Z Сг О
ώ а
о гН <м го
• 00 00 00 00
ч г-Н гН
3
00/175/02-ПБ • ···· ·· · хоз;* · ·· · · ·· ·· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ··
КГ Ct rs PC z o u cs Д § u ГЧ PC 2 O U ГЧ sc Z o u
m cd Й to s c ffl c m
\ Q u I Λ -J
in Ct ? O
V--x (εΗ3)-^- in cd rd 0 4 tn Ct d k---N tn cd d
u J V Pi Pi ~cJ 1/
4 z co гЧ lh co r4 40 co гЧ [> 00 гЧ
····

Claims (22)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Заместени с хетероцикли амиди с обща формула I (I) и техни тавтомерни и изомерни форми, енантиомерни и диастереомерни форми, както и физиологичноприемливи соли, в която заместителите имат следните значения:
    А пиперазин, хомопиперазин, хексахидроазепин, пиперидин и пиролидин, които могат да имат като заместител остатъка R5,
    В е фенилов, пиридинов, пиримидинов, пиразинов или пиридазинов пръстен,
    R1 и R2 н езависимо един от друг са водород, С-|-Сз-алкил с права или разклонена въглеродна верига, О-С-|-Сз-алкил с права или разклонена въглеродна верига, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, СООН, СОО-С·]-С4-алкил, NHCO-C·)-С4-алкил, NHCOфенил, CONHR^, NHSO2-C-|-С4-алкил, МНвО2-фенил, SO2-C-|-C4алкил и вО2-фенил и R1 и R2 могат заедно да представляват веригата -СН = СН-СН = СН-, която може да има като заместител един или два от остатъците R6,
    R3 е С-|-Сз-алкил с права или разклонена въглеродна верига, който може да бъде заместен с един S-СНз-остатък, циклохексилов, циклопентилов, циклохептилов, фенилов, пиридилов, пиримидилов, пиридазилов, пиразилов, индолилов, тиенилов или нафтилов пръстен, като пръстените могат да бъдат заместени максимално с два остатъка R7, при което R7 е водород, С-|-С4алкил с права или разклонена въглеродна верига, О-Ci-С4-алкил,
    00/1 75/02-ПБ • ft··· · ft ···· • ft ft ·· ftft · · · · ft ft ft ft ft··· ·· · ft ft · · · ·· •ft ft ft ft··· • ftft ft ··· · ···· ··
    OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Cj-С4-алкил, CONHR9, NHCO-C-j-С4-алкил, NHCO-фенил, NHSO2-C1-С4-алкил, ΝΗδθ2-φθΗΗπ, SO2-C1 -С4-алкил и вОз-фенил,
    R4 е водород, -COR8, при което R8 може да означава -OR9, и -NR9R10,
    R5 е водород, С-|-Се-алкил с права или разклонена въглеродна верига, която може да бъде заместена също с един заместител R11, или R5 означава фенилов, пиридилов, пиримидилов, пиридазилов, пиразинилов, пиразилов, нафтилов, тиенилов, пиперидинилов, пиролидинилов, имидазолилов пръстен, който може да има също и един или два заместителя R8, и
    R6 е водород, С-рСе-алкил с права или разклонена въглеродна верига, О-С-,-Cg-алкил с права или разклонена въглеродна верига, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, СОО-СГС4алкил и Cj-C4-anKnn-R9R^ 8, или два R6 остатъка образуват моста OC(R9)2O,
    R9 е водород, С-|-Се-алкил с права или разклонена въглеродна верига,
    R10 е водород, С-|-Се-алкил с права или разклонена въглеродна верига, който може да бъде заместен още с един фенилов пръстен, в даден случай заместен с един остатък R12, и с остатъка
    -h/ \- \__У _R» 4%-к” -/А \_7 “O' - а « ' »
    00/1 75/02-ПБ
    R11 е фенилов, пиридилов, пиримидилов, нафтилов, тиенилов, фурилов, пиридазилов, пиразинилов, пиразилов, пиролилов, имидазолилов пръстен, който може да има един или два заместителя R6,
    R12 е водород, С-|-Сб-алкил с права или разклонена въглеродна верига, О-С-|-Се-алкил с права или разклонена въглеродна верига, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, СОО-СрСдалкил,
    R13 θ водород, Сj-Сд-алкилова верига и Сд-Сб-алкилфенил, при което фениловият пръстен може да бъде заместен също с един или два заместителя R12 и х е числото 0, 1 или 2.
  2. 2. Заместени с хетероцикли амиди съгласно претенция 1 с обща формула I, в която
    R4 е водород.
  3. 3. Заместени с хетероцикли амиди съгласно претенция 1 с обща формула I, в която
    R4 е CONR9R10.
  4. 4. Заместени с хетероцикли амиди съгласно претенция 1 с обща формула I, в която
    В е пиридин или фенил и
    R4 е водород.
  5. 5. Заместени с хетероцикли амиди съгласно претенция 1 с обща формула I, в която
    В е пиридин или фенил, и
    R4 е CONR9R10.
  6. 6. Заместени с хетероцикли амиди съгласно претенция 1 с обща формула I, в която
    А е пиперазин,
    00/1 75/02-ПБ • · · • · ·«
    В е пиридин или фенил и
    R4 е водород.
  7. 7. Заместени с хетероцикли амиди съгласно претенция 1 с обща формула I, в която
    А е пиперазин,
    В е пиридин или фенил и
    R4 е CONR9R10.
  8. 8. Заместени с хетероцикли амиди съгласно претенция 1 с обща формула I, в която
    А е пиперазин,
    В е орто-заместен пиридин или фенил и
    R4 е водород.
  9. 9. Заместени с хетероцикли амиди съгласно претенция 1 с обща формула I, в която
    А е пиперазин,
    В е орто-заместен пиридин или фенил и
    R4 е CONR9R10.
  10. 10. Използване на заместени с хетероцикли амиди с формула
    I съгласно претенции 1 до 8 за лечение на заболявания.
  11. 11. Използване на заместени с хетероцикли амиди с формула
    I съгласно претенции 1 до 8 като инхибитори на цистеинпротеази.
  12. 12. Използване съгласно претенция 9, като инхибитори на цистеин-протеази, като калпаин и катепсин В и L.
  13. 13. Използване на заместени с хетероцикли амиди с формула
    I съгласно претенции 1 до 8 за получаване на лекарство за лечение на заболявания, които са свързани с повишена активност на калпаин.
    00/1 75/02-ПБ
  14. 14. Използване на заместени с хетероцикли амиди с формула I съгласно претенции 1 до 8 за получаване на лекарства за лечение на невродегенеративни заболявания и невронални увреждания.
  15. 15. Използване съгласно претенция 12 за лечение на такива невродегенеративни заболявания и невронални увреждания, които са предизвикани от исхемия, травма или масирани кръвотечения.
  16. 16. Използване съгласно претенция 12 за лечение на мозъчен удар и черепно-мозъчни травми.
  17. 17. Използване съгласно претенция 12 за лечение на болест на Алцхаймер и болест на Хънтингтон.
  18. 18. Използване на заместени с хетероцикли съединения с формула I съгласно претенции 1 до 8 за получаване на лекарства за лечение на увреждания на сърцето, след кардиална исхемия, увреждания при реперфузия след запушване на кръвоносните съдове, увреждания на бъбреците след ренална исхемия, при увреждане на скелетните мускули, при мускулна дистрофия, при увреждания, които са в резултат на пролифериране на клетки на гладките мускули, при коронарни вазоспазми, церебрални вазоспазми, катаракта на очите, рестеноза на кръвните пътища след ангиопластия.
  19. 19. Използване на заместени с хетероцикли амиди с формула
    I съгласно претенции 1 до 8 за получаване на лекарства за лечение на тумори и техни метастази.
  20. 20. Използване на заместени с хетероцикли амиди с формула
    I съгласно претенции 1 до 8 за получаване на лекарства за лечение на заболявания, които са предизвикани от повишено ниво на интерлевкин-1.
    00/1 75/02-ПБ
    • ···· • ·· • • · • 9 • • • * • · • • • • • · · • ··· • ·
  21. 21. Използване на амиди с формула I съгласно претенции 1 до 8 за лечение на настинки и ревматични заболявания.
  22. 22. Лекарствени форми за перорално, парентерално и интраперитонално приложение, характеризиращи се с това, че съдържат освен обичайните за лекарствените средства помощни вещества най-малко един амид с формула I, съгласно претенции 1 до 8.
BG104961A 1998-04-20 2000-11-17 Заместен с хетероцикли амиди BG104961A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817462 1998-04-20
PCT/EP1999/002632 WO1999054305A1 (de) 1998-04-20 1999-04-20 Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104961A true BG104961A (bg) 2001-05-31

Family

ID=7865114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104961A BG104961A (bg) 1998-04-20 2000-11-17 Заместен с хетероцикли амиди

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6562827B1 (bg)
EP (1) EP1082308B1 (bg)
JP (2) JP4621351B2 (bg)
KR (1) KR20010042842A (bg)
CN (1) CN1297441A (bg)
AT (1) ATE427300T1 (bg)
AU (1) AU3819099A (bg)
BG (1) BG104961A (bg)
BR (1) BR9909773A (bg)
CA (1) CA2328440C (bg)
DE (1) DE59914996D1 (bg)
ES (1) ES2325140T3 (bg)
HR (1) HRP20000764A2 (bg)
HU (1) HUP0101599A3 (bg)
IL (1) IL138402A0 (bg)
NO (1) NO20005237D0 (bg)
PL (1) PL343495A1 (bg)
SK (1) SK13932000A3 (bg)
TR (1) TR200003004T2 (bg)
WO (1) WO1999054305A1 (bg)
ZA (1) ZA200006712B (bg)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
US6953801B2 (en) 2001-05-22 2005-10-11 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US7109217B2 (en) * 2002-11-12 2006-09-19 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
TWI359017B (en) * 2003-11-10 2012-03-01 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl-hydrazone compounds
AR049379A1 (es) 2004-04-30 2006-07-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsinas
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034338A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
BRPI0515477A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd)
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
EP2266569A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
UY30850A1 (es) 2006-12-29 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Compuestos carboxamida y su usos como inhibidores de calpaina
WO2008110611A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Novartis Ag Organic compounds and their uses
TWI453019B (zh) * 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
EP2860178B1 (en) * 2008-10-31 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
TWI519530B (zh) * 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US8598211B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV
US9051304B2 (en) 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
TW201139406A (en) * 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
GB2505572B (en) 2010-04-30 2014-08-06 Abbott Cardiovascular Systems Catheter system providing step reduction for postconditioning
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012076639A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v
CA2867210A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v
JP6254163B2 (ja) 2012-08-16 2017-12-27 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 新規カッパオピオイドリガンド
WO2017156071A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
EP3432911A1 (en) 2016-03-23 2019-01-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Targeting the neuronal calcium sensor 1 for treating wolfram syndrome
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
SG11201908633SA (en) * 2017-03-17 2019-10-30 Scripps Research Inst Kappa opioid receptor antagonists and products and methods related thereto

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4000204A1 (de) 1990-01-05 1991-07-11 Steag Ag Vorrichtung zum dosierten austragen von schuettfaehigem feststoff
WO1992012140A1 (en) 1990-12-28 1992-07-23 Georgia Tech Research Corporation Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
AU667463B2 (en) 1990-12-28 1996-03-28 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration
CA2071621C (en) 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
WO1994000095A2 (en) 1992-06-24 1994-01-06 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity
US5541290A (en) 1993-06-24 1996-07-30 Harbeson; Scott L. Optically pure calpain inhibitor compounds
JP3201194B2 (ja) 1994-12-28 2001-08-20 富士レビオ株式会社 アミド誘導体
JP3216457B2 (ja) 1994-12-28 2001-10-09 富士レビオ株式会社 アミド誘導体
JP3216458B2 (ja) 1994-12-28 2001-10-09 富士レビオ株式会社 アミド誘導体
DE19642591A1 (de) 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
ES2202663T3 (es) * 1996-12-11 2004-04-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Cetobenzamidas como inhibidores de calpaina.
US6100267A (en) * 1997-03-14 2000-08-08 Smithkline Beecham Corporation Quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
DE19817459A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0101599A3 (en) 2002-12-28
DE59914996D1 (en) 2009-05-14
US6562827B1 (en) 2003-05-13
PL343495A1 (en) 2001-08-27
EP1082308B1 (de) 2009-04-01
CA2328440A1 (en) 1999-10-28
IL138402A0 (en) 2001-10-31
HUP0101599A2 (hu) 2001-09-28
JP4621351B2 (ja) 2011-01-26
ATE427300T1 (de) 2009-04-15
TR200003004T2 (tr) 2001-02-21
EP1082308A1 (de) 2001-03-14
JP2002512229A (ja) 2002-04-23
NO20005237L (no) 2000-10-18
CA2328440C (en) 2010-06-15
ZA200006712B (en) 2002-09-23
KR20010042842A (ko) 2001-05-25
SK13932000A3 (sk) 2001-05-10
NO20005237D0 (no) 2000-10-18
AU3819099A (en) 1999-11-08
ES2325140T3 (es) 2009-08-26
HRP20000764A2 (en) 2001-06-30
BR9909773A (pt) 2000-12-19
JP2010006834A (ja) 2010-01-14
CN1297441A (zh) 2001-05-30
WO1999054305A1 (de) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104961A (bg) Заместен с хетероцикли амиди
AU721620B2 (en) Novel ketobenzamides and their use
RU2189973C2 (ru) Новые бензамидоальдегиды
JP4621350B2 (ja) 複素環置換アミド、その製造および使用
US6172072B1 (en) Heterocyclically substituted benzamides and their use in fighting diseases
AU736754B2 (en) Novel piperidineketocarboxylic acid derivatives, their preparation and use
JP2011063604A (ja) 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
KR20010042836A (ko) 신규 치환 아미드, 그의 제조 및 그의 용도
SK15062000A3 (sk) Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie
SK14512000A3 (sk) Substituované amidy, ich príprava a použitie
CZ20003891A3 (cs) Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití
MXPA00009970A (en) Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
CZ20003867A3 (cs) Amidy a jejich použití
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití