BG103829A

BG103829A - Нитробензамид, приложим като антиаритмично средство

Info

Publication number: BG103829A
Application number: BG103829A
Authority: BG
Inventors: Graham SLATER; Paul WESTLAKE
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2000-04-28
Also published as: NZ337794A; IL132042A0; ES2189163T3; EA002439B1; CN1257478A; BR9809054A; HK1025089A1; EP0971882B1; DZ2452A1; AU7334198A; SK283056B6; HUP0001683A3; PT971882E; UY24937A1; UA57066C2; ZA982558B; AP9901651A0; AU741476B2; EA199900879A1; IN188180B

Abstract

Хидратираният N-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4-нитробензамидхидрохлорид включва вода 1,7-2,4 молни еквивалента и/или има точка на топене над 1450С, и/или осигурява инфрачервени спектри, съдържащи пикове при 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 и 801 cm-1, и/или ядреномагнитен резонансен спектър в твърдо състояние, и съдържа химични отмествания, посочени в описанието, и/или има прахова рефракционна рентгенограма (ХRРD), посочена в описанието. Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединението, до фармацевтичен състав, който го включва, и до използването му в медицината.

Description

НИТРО-БЕНЗАМИД, ПРИЛОЖИМ КАТО АНТИАРИТМИЧНО СРЕДСТВО

Изобретението се отнася до нови фармацевтични средства, до метод за получаването на фармацевтичните средства и до използването на фармацевтичните средства в медицината.

Международна патентна заявка с номер на публикацията WO 96/13479 разкрива някои съединения с формула (А):

(А) или тяхна сол, или техен солват, характеризиращи се с това, че:

Аг представлява заместен или незаместен арил, в който предпочитаните заместители са избрани от алкил, хидрокси или алкокси, или ако са присъединени към съседни въглеродни атоми всеки два заместителя заедно с въглеродните атоми, към които са присъединени, могат да образуват кондензиран хетероциклен пръстен с от пет до шест атома, в който един, два или три от споменатите атоми са кислород или азот;

А представлява С1-₄алкиленова група, в която всеки въглероден атом е по желание заместен от 1 или 2 С1-_балкилови групи;

Ri представлява водород, алкил, алкенил или циклоалкил;

един или два от групата от R₂, R3 и R4 представлява азот, останалите членове на групата от R₂, R3 и R₄ представляват ф водород;

X представлява -CO-NH- остатък; и

Z представлява С₂-₄ н-алкиленова група, в която всеки въглерод е по желание заместен с 1 или 2 Ci-балкилови групи.

Пример 2 от WO 96/13479 е неразтворимата хидрохлоридна сол, 1Ч-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4нитробензамид хидрохлорид (от тук нататък отбелязван също и като Хидрохлоридът), посочената точка на топене на който е 141-2°С.

Сега е било открито, че 1\1-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)етил] ® амино]пропил]-4-нитробензамид хидрохлоридът съществува в нова хидратирана форма, която форма е особено подходяща за обемно получаване и обработване и е също отбелязано, че има превъзходни свойства при формулиране. Тази нова хидратирана форма може да бъде получена чрез ефикасен, икономичен и възпроизводим процес, особено подходящ за получаване в голям обем.

Новата форма също има полезни фармацевтични свойства и се счита, че ще бъде полезно анти-аритмично средство, имащо комбинирани Клас Ш/Клас IV анти-аритмични свойства, следователно показващо подобрен фармакологичен профил спрямо чисти клас III анти- аритмични средства, поспециално показващо нисък проаритмичен потенциал, лесно възстановяващо съкратителната функция на исхемичния миокард. Счита се, че средството ще бъде особено подходящо за лечение на тахикардични или вентрикуларни сърдечни аритмии.

Съответно, настоящото изобретение осигурява хидратиран |\1-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4нитробензамид хидрохлорид (оттук нататък означаван също като ф Съединение (I)), характеризиращо се с това, че то:

(i) включва вода в границата от 1.7 до 2.4 молни еквивалента; и/или (ii) има точка на топене над 145 °C; и/или (iii) осигурява инфрачервен спектър, съдържащ пикове при 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 и 801 cm’¹; и/или (ίν) осигурява ядреномагнитен резонансен спектър в твърдо състояние съдържащ химични отмествания по същество, както са представени в Таблица I; и/или (ν) осигурява прахова рефракционна рентгенограма • (XRPD), по същество както е представена в Таблица II.

Подходящо, Съединение (I) включва от 1.8 до 2.3 или от 1.9 до 2.1 молни еквивалента вода, специално 2.0 еквивалента вода.

Подходящо, точката на топене на Съединение (I) е в границата от 150 °C до 154 °C, например 150 °C , 151 °C, 152 °C, 153 °C и 154 °C.

В допълнителен аспект, Съединението (I) осигурява инфрачервен спектър, съдържащ пикове при 3510, 3342, 3307,

3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310, 1267, 1240

1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891,

873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 и 500 cm'¹.

··

Подходящо, Съединение (I) осигурява инфрачервен спектър по същество както е илюстриран на Фигура (I).

Подходящо, Съединение (I) осигурява ядреномагнитен резонансен спектър в твърдо състояние съдържащ химични отмествания, както са представени в Таблица I.

Подходящо, Съединение (I) осигурява прахова рефракционна рентгенограма (XRPD), по същество както е представена в Таблица II.

Настоящото изобретение обхваща Съединение (I) изолирано в чиста форма или когато е смесено с други материали, например известната безводна форма на Хидрохлорида, или който и да е друг материал.

За предпочитане, Съединение (I) е в кристална форма.

Изобретението също осигурява метод за получаване на хидратиран 1\1-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4нитробензамид хидрохлорид, характеризиращ се с това, че N-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4-нитробензамид хидрохлоридът е хидратиран в присъствието на необходимото ф количество вода.

Подходящи методи за хидратиране включват обичайни методи за хидратиране, такива като кристализация, включително прекристализация, на Хидрохлорида от вода или воден разтворител.

Подходящ воден разтворител е воден органичен разтворител, такъв като воден алканол, например воден метанол, воден етанол и воден пропанол, или воден тетрахидрофуран или воден ацетон и смеси от тях.

Подходящи водни разтворители съдържат до 15 об. % вода, за предпочитане 2.5 об.% до 10 об.%.

··

Кристализацията и всяка прекристализация най-общо се провеждат при ниска температура до температура на околната среда, подходящо при температура на околната среда.

За предпочитане, кристализацията се инициира чрез зараждане с кристали на хидратираната форма, но това не е съществено.

Подходящо, кристализацията се осъществява чрез оставяне /*· водния разтворител да се охлади от една повишена температура, която температура зависи разбира се, от естеството на разтворителя, пример е температура в границата от 50 °C до 100 °C.

В предпочитана форма на метода, Съединението (I) се получава от разтвор на Хидрохлорида във воден етанол при повишена температура, такава като 60 °C, оставя се продуктът да кристализира при охлаждане и след това, ако се изисква, продуктът се прекристализира от подходящ воден разтворител, обикновено воден етанол. Пречистването на Съединението (I) е също подходящо да се осъществи чрез прекристализиране от ф онечистено Съединение (I), като се използва тази последно спомената процедура.

При един алтернативен процес на хидратиране, Хидрохлоридът се хидратира в атмосфера на водни пари, при температура на околната среда, или за предпочитане при повишена температура например 40 °C, докато се образува Съединение (I); обикновено хидратирането се продължава докато се постигне постоянно тегло.

При допълнителен процес на хидратиране, N-[3-[[2-(3,4диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4-нитробензамид хидрохлорид се получава in- situ във воден разтворител и след това се оставя да кристализира, както е описано по-горе.

Хидрохлоридът е получен съгласно известните процедури, такива като тези, описани в WO 96/13479. Разкритието от WO 96/13479 е включено тук чрез препратка.

Както е използван тук, воден разтворител включва самостоятелни органични разтворители или смеси от органични разтворители, които съдържат достатъчно вода да осигурят продукт с 1.7 до 2.4 молни еквивалента вода (изискваното ниво или изискваното количество вода); обикновено нивото на присъстващата вода е в излишък от изискваното ниво.

Както е “използван тук, сърдечна аритмия се отнася до каквото и да е изменение от нормалния ритъм на сърдечното съкращение, включително без ограничение, синусова аритмия, преждевременен пулс, сърдечен блок, мъждене, трептене, тахикардия, пароксизмална тахикардия и преждевременни вентрикуларни съкращения.

Както е споменато по-горе, съединението от изобретението ф има полезни терапевтични свойства. Настоящото изобретение съответно осигурява Съединение (I) за използване като активна терапевтична субстанция.

По-специално, настоящото изобретение осигурява Съединение (I) за използване в лечението и/или профилактиката на аритмия, по-специално сърдечна аритмия, такава като вентрикуларна аритмия и също нарушения на исхемичния ритъм.

Съединението (I) може да бъде назначавано per se или, за предпочитане, като фармацевтичен състав, съдържащ също фармацевтично приемлив носител.

Ί

Съответно, настоящото изобретение също осигурява фармацевтичен състав, включващ Съединение (I) и негов фармацевтично приемлив носител.

Съединение (I) нормално се назначава под формата на единични дози.

Количество, лекуващо ефективно заболяванията, описани тук по-горе, зависи от такива фактори, като ефикасност на избраното Съединение (I), естеството и сериозността на заболяванията, подлежащи на лечение и теглото на бозайника. Наистина, единична доза ще съдържа нормално от 0.1 до 500 mg, например от 2 до 50 mg, от съединението от изобретението.

Нормално, единичните дози ще бъдат назначавани веднъж или повече от веднъж на ден, например 2, 3, 4, 5 или 6 пъти на ден, по-обичайно от 2 до 4 пъти на ден, така че общата дневна доза е нормално в границите за 70 kg възрастен, от 0.1 до 2500 mg, по-обикновено 1 до 1000 mg, например 1 до 200 mg, което е в границите от приблизително 0.02 до 3 mg/kg/ден, по-обичайно от 0.1 до 3 mg/kg/ден, например 0.15 до 2 mg/kg/ден.

При гореописаните граници на дозиране не са били отбелязани токсикологични ефекти за съединенията от изобретението.

В такова лечение активното съединение може да бъде назначавано по всеки подходящ път, т.е. орално, парентерално или локално. За такова приложение, съединението обикновено ще бъде използвано под формата на фармацевтичен състав заедно с хуманен или ветеринарен фармацевтичен носител, разредител и/или ексципиент, въпреки че точната форма на състава ще зависи естествено от начина на назначаване.

·· ·· · • · · · ·· · . .*· ·· • ·· ·::.····
···· ···· · · · « ··· ·· ·» ··
8
Съставите са приготвени чрез смесване	и	са

подходящо пригодени за орално, парентерално или локално приложение, и като такива могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, орални течни препарати, прахове, гранули, бомбони, пастили, подлежащи на разтваряне прахове, разтвори или суспензии за инжектиране и преливане, супозитории и трансдермални средства. Орално приеманите средства се предпочитат, по-специално оформените„орални състави, тъй като г те са по-удобни за общо използване.

Таблетките и капсулите за приемане през устата обикновено са представени в единична доза и съдържат обичайни ексципиенти, такива като структуриращи средства, пълнители, разредители, таблетиращи агенти, мазилни вещества, дезинтегриращи вещества, оцветители, ароматизатори и овлажняващи средства.

Подходящите за използване пълнители включват целулоза, манитол, лактоза и други подобни средства. Подходящите дезинтегриращи вещества включват нишесте, поливинилпиролидон и производни на нишестето, такива като натриев нишестен гликолат. Подходящите мазилни вещества включват например, магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи овлажняващи средства включват натриев лаурилсулфат.

Твърдите орални състави могат да бъдат получени по обичайните методи чрез смесване, пълнене, таблетиране или подобни. Може да се използва повтаряне на смесителните операции за разпределяне на активното средство в тези състави, използващи големи обеми от пълнители. Такива операции разбира се, са обичайни в областта на техниката.

»·Χ<%

Оралните течни препарати могат да бъдат във формата например, на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири, или могат да бъдат представени като сухи продукти за приготвяне с вода или други подходящи носители преди използване. Такива течни препарати могат да съдържат обичайните добавки, такива като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин,

J*·· хидроксиетилцелулоза, карбокси метил целулоза, алуминиев стеарат гел или хидрогенирани хранителни мазнини, емулгиращи ™ средства, например лецитин, сорбитан моноолеат, или акация; неводни носители (които могат да включват хранителни мазнини), например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери, такива като естери на глицерина, пропиленгликола или етиловия алкохол; консерванти, например метил или пропил р-хидроксибензоат или сорбинова киселина, и по желание обичайни ароматизиращи и оцветяващи средства.

При парентерално приложение се получават единични дози от течните форми, съдържащи съединение от настоящото изобретение и стерилен носител. Съединението, в зависимост от носителя и концентрацията може да бъде или суспендирано, или разтворено. Парентералните разтвори обикновено се получават чрез разтваряне на активното съединение в носител и се филтруват, като се стерилизират преди пълненето в подходящи фиали или ампули и се запечатват. Изгодно помощни средства, такива като локални анестетици, консерванти и буфериращи средства, също са разтворени в носителя. За повишаване на стабилността, съставът също може да бъде замразен след пълненето във фиалата и водата отстранена под вакуум.

• · ······· • · · ·· · · ······ • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ··

Парентералните суспензии се получават по същество, по идентичен начин, с изключение на това, че активното съединение се суспендира в носителя, вместо да бъде разтворено и се стерилизират чрез излагане на етиленоксид преди суспендирането в стерилния носител. Изгодно в състава е включено повърхностно активно вещество или овлажняващо средство, за да улесни равномерното разпределение на активното съединение. - .

При локално приложение съставът може да бъде под формата на трансдермален мехлем или пластир за системно доставяне на съединението, и може да бъде получен по обичаен начин, например както е описано в справочните книги, такива като Dermatological Formulations - В.W.Barry (Drugs and the Pharmaseutical Sciences - Dekker) или Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).

В допълнение такива състави могат да съдържат допълнителни активни вещества, такива като антихипертензивни средства и диуретици.

Както е обичайната практика, съставите обикновено ще бъдат придружанати от написани или напечатани указания за използване при съответното медицинско лечение.

Както е използван тук, терминът фармацевтично приемлив обхваща съединения, състави и ингредиенти и за хуманна, и за ветеринарна употреба: например терминът фармацевтично приемлива сол обхваща ветеринарно приемлива сол.

Настоящото изобретение допълнително осигурява метод за лечението и/или профилактиката на аритмия, особено сърдечна аритмия, такава като вентрикуларна аритмия и също нарушения на исхемичния ритъм у човека и други бозайници, който включва ·· ·· · ·· ···· ··♦· ·· · · · · · · • · ······· • · · ·· · · ······ • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· назначаването на ефективно, нетоксично количество от Съединението (I) на човек или друг бозайник, нуждаещ се от това.

Удобно, активните ингредиенти могат да бъдат назначавани като фармацевтичен състав, описан тук преди, и това представлява специфичен аспект от настоящото изобретение.

При лечението и/или профилактиката на аритмия и/или исхемични аритмични заболявания Съединението (I) може да • бъде приемано в дози, такива като описаните по-горе.

Подобни изисквания към дозите са подходящи при лечението и/или профилактиката на бозайници.

В допълнителен аспект настоящото изобретение осигурява използването на Съединението (I) при производството на медикамент за лечението на аритмия, особено сърдечна аритмия, такава като ветрикуларна аритмия , и също нарушения на исхемичния ритъм.

Когато Съединението (I) е било назначавано в гореспоменатите граници на дозите, не е бил отбелязан 0 неблагоприятен токсикологичен ефект.

Следните примери илюстрират изобретението, без да го ограничават по никакъв начин.

Пример 1

Получаване на 1Ч-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил] амино] пропил ]-4-нитробензамид, хидрохлорид хидрат

Разтвор от 9:1 етанол : вода (обем/обем (о/о)) (7.5 I) бе прибавен към 1Ч-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил] амино]пропил]4-нитробензамид хидрохлорид (2.4 kg, 4.86 mol). След това разбъркваната суспензия бе нагрята до °C

ДО получаване на бистър разтвор. Този разтвор бе филтруван топъл и след това охладен до 30 °C във водна баня. Малка проба бе взета и надраскана за предизвикване на кристализация. Кристалите бяха добавени към обемния разтвор и оставени да се разбъркват и кристализират цяла нощ при температура на околната среда. Получената суспензия бе охладена в ледена баня за 2 часа. Твърдият продукт бе филтруван, промит с 9:1 етанол : вода (о/о) (1.5 I), след това с етанол (750 ml) и изсушен във вакуумна пещ, снабдена с дюза за продухване с филтруван въздух при 30 - 33 °C до постоянно тегло, като се получава продуктът от заглавието като жълто твърдо вещество.

Пример 2

Получаване на 1Ч-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил] амино] пропил ]-4-нитро6ензамид, хидрохлорид хидрат

Пещ, съдържаща рафтове от памучна вата, наситени с вода, ф бе нагрята предварително до 40 °C. N-[3[[2-(3,4диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4-нитробензамид хидрохлорид (100 д) бе поставен на свободно покрит рафт в пещта и оставен да се хидратира при 40 °C. Когато продуктът достигна постоянно тегло, той бе отстранен от пещта и оставен отворен на атмосферата за изравняване до температурата на околната среда, като даде 109.1 g от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество.

·· ·· · ·· ·· ·· • ·· · ♦ · · · · ·· · • · · · · ···· • · · ·· ·· ······ • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ··

Пример 3

Получаване на 1Ч-[3[[2-(3,4~Диметоксифенил)етил] амино]пропил]-4-нитробензамид, хидрохлорид хидрат |\1-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4-нитробензамид, хидрохлорид (100 д) бе суспендиран в индустриални метилирани спиртове (IMS) (300 ml) и вода (34 ml). Сместа бе нагрята до получаване на разтвор. Топлият разтвор бе охладен до • температурата на околната среда във водна баня за 30 минути. Получената суспензия бе разбърквана при температурата на околната среда през нощта и след това охладена в ледена баня за 1.5 часа. Твърдият продукт бе филтруван и промит с IMS (100 ml) и оставен отворен на атмосферата за изравняване при температурата на околната среда, като даде 104.2 g от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество.

Пример 4 М-[3[[2-(3_/4-диметоксифенил)етил]амино]пропил]-40 нитробензамид, хидрохлорид хидрат

Разтвор на 1Ч-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино]пропил]4-нитробензамид (211 д) в тетрахидрофуран (THF, 650 ml) бе разбъркван при температура на околната среда. Прибавена бе концентрирана солна киселина (62 ml). Реакционната температура нарастна до 50 °C. Сместа бе охладена в ледена баня до 25 °C, след това разбърквана цяла нощ при температура на околната среда. Суспензията бе охладена в ледена баня за 2 часа, кристалният продукт филтруван, промит с THF (250 ml) и оставен отворен на атмосферата до изравняване при температура • · · · · · · «····· • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ς· ·· на околната среда, като даде съединението от заглавието като жълто твърдо вещество.

Спектроскопски данни за N-[3 [[2-(3,4диметоксифенил)етил] амино]пропил]-4-нитро6ензамид, хидрохлорид хидрат (А) ¹³С Ядрен магнитен резонанс (NMR) в твърдо състояние

В Таблица I са дадени 90.55 MHz ¹³С CP-MAS NMR спектралните химични отмествания. Пробите бяха опаковани с минимално надробяване в 4 mm циркониев ротор при въртене под магичен ъгъл (MAS), снабден с Kel-F капачка, като се използва достатъчно материал (приблизително 50 mg), за да се запълни ротора точно под пространството на капачката. Приготвянето на допълнителна проба не бе необходимо.

Спектрите бяха снети при температура на околната среда на АМХ360 устройство, при MAS честота от 10 kHz. Спектрите бяха прицелени чрез крос-поляризация (СР) от Hatmann-Hahn белязани протони при поле от 50 kHz. СР контактното време бе

1.6 ms и времето на повторение бе 15 s. Протоните бяха разделяни при поле от 80 kHz по време на получаването чрез използване на дву-импулсна фазово модулирана (ТРРМ) композитна последователност (150° ъгъл на преобръщане; фазово изменение от 7°). Химичните отмествания бяха отбелязани външно на карбоксилатния сигнал на глицинова тестова проба при 176.4 ppm по отношение на TMS, и се считат като точни +/-0.5 ppm.

Таблица I

С¹³ Химични отмествания (ppm)

28.8	·· ·· · ·· • ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·	·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · ·
32.0 38.1	15 49.9 52.3
56.0	56.8	109.9
111.2
123.6	128.8 129.8 131.7	139.3 147.0	149.5	166.2

(В) Прахова рефракционна рентгенограма (XRPD)

В Таблица II са дадени в резюме XRPD ъгловите характеристики на Съединение I. За генериране на спектъра бе използван PW1710 рентгенов прахов дифрактометър (източник на рентгенови лъчи - Си), при използване на следните условия на получаване:

Тръба на анода: Си

Напрежение на генератора:40 kV

Генераторен ток:30 mA

Начален ъгъл: 3.5° 2Θ

Краен ъгъл: 35.0 °20

Размер на стъпката:0.005

Време за стъпка: 0.25 s

Таблица II

XRPD Дифракционни ъгли Дифракционен ъгъл (°20)

12.78

14.675

16.070

17.765

21.185

23.875 • · ···· ····

25.430

25.885

26.370

27.020

27.455

29.320 (С) Инфрачервен спектър

Инфрачервеният абсорбционен спектър на дисперсия в минерално масло на съединението (I) бе получен при използване на спектрометър Perkin-Elmer 2000 FT-IR при 2 cm^-1 разделителна способност. Данните бяха представени в цифров вид при 0.5 cm^-1интервали. Спектрите са показани на Фигура (I).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Хидратиран Н-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино] пропил]-4-нитробензамид хидрохлорид, характеризиращ се с това, че:

(i) включва вода в границите от 1.7 до 2.4 молни •еквивалента; и/или (ii) има точка на топене над 145 °C; и/или (iii) осигурява инфрачервени спектри съдържащи пикове при 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 и 801 cm’¹и/или (iv) осигурява ядреномагнитен резонансен спектър в твърдо състояние съдържащ химични отмествания както са представени в Таблица I; и/или (v) Осигурява прахова рефракционна рентгенограма (XRPD) по същество както е представена в Таблица II.

ф 2. Съединение съгласно претенция 1, което включва от 1.8 до
2.3 или от 1.9 до 2.1 молни еквивалента вода.
3. Съединение съгласно претенции 1 или 2, което включва 2 молни еквивалента.
4. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 3, което има точка на топене в границите от 150 °C до 154 °C.
5. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, което има точка на топене от 150 °C, 151 °C, 152 °C, 153 °C или 154 °C.
6. Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, което осигурява инфрачервен спектър съдържащ пикове при
7.
8.
9.
10.
11.
12.

·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· ···· • ·· • ·· ··· ·· · •· ····

3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520,

1343, 1330, 1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 и 500 cm'¹.

Съединение съгласно всяка една от претенции от 1 до 6, което осигурява инфрачервен спектър по същество както е илюстриран на Фигура (I).

Метод за получаване на хидратиран N-[3[[2-(3,4диметоксифенил)етил]амино]пропил]-4-нитробензамид хидрохлорид съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 1Ч-[3[[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино] пропил]4-нитробензамид хидрохлорид се хидратира в присъствието на изискваното количество вода.

Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че Хидрохлоридът е кристализиран или прекристализиран от вода или воден разтворител.

Фармацевтичен състав включващ Съединение (I) съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол и/или негов фармацевтично приемлив солват и фармацевтично приемлив носител.

Съединение (I) съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, и/или негов фармацевтично приемлив солват, за използване като активна терапевтична субстанция.

Съединение (I) съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол и/или негов фармацевтично приемлив солват, за използване в лечението на, и/или профилактиката на, аритмия и нарушения на исхемичния ритъм.
13. Използване на Съединение (I) съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол и/или негов фармацевтично приемлив солват, за производството на лекарство за лечение на аритмия или нарушения на исхемичния ритъм.
14. Метод за лечение и/или профилактика на аритмия и нарушения на исхемичния ритъм при човек или друг бозайник, който включва назначаване на ефективно, нетоксично количество от Съединение (I) или негова фармацевтично приемлива сол и/или негов фармацевтично приемлив солват на човек или друг бозайник, нуждаещ се от това.