UA57066C2 - Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання - Google Patents

Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання Download PDF

Info

Publication number
UA57066C2
UA57066C2 UA99095241A UA99095241A UA57066C2 UA 57066 C2 UA57066 C2 UA 57066C2 UA 99095241 A UA99095241 A UA 99095241A UA 99095241 A UA99095241 A UA 99095241A UA 57066 C2 UA57066 C2 UA 57066C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound according
compound
pharmaceutically acceptable
hydrochloride
propyl
Prior art date
Application number
UA99095241A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Грехем Ральф Слатер
Пол Джеффрі Вестлайк
Original Assignee
Смітклайн Бічам П.Л.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смітклайн Бічам П.Л.С. filed Critical Смітклайн Бічам П.Л.С.
Publication of UA57066C2 publication Critical patent/UA57066C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/64Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Гідратований гідрохлорид N-[3-[[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4-нітробензаміду, який відрізняється тим, що: (і) містить воду в діапазоні від 1,7 до 2,4 молярних еквівалентів; та/або (іі) має точку плавлення вище 145oС; та/або (ііі) має інфрачервоний спектр, що включає піки на 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 і 801 см-1; та/або (iv) має спектр твердофазного ядерного магнітного резонансу, що містить хімічні зсуви, як в основному наведено в таблиці І; та/або (v) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (РПД), як в основному наведено в таблиці II; спосіб отримання такої сполуки, фармацевтична композиція, що містить таку сполуку, та використання такої сполуки в медицині.

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нового фармацевтичного засобу способу отримання фармацевтичного 2 засобу і використання фармацевтичного засобу у медицині.
Міжнародна патентна заявка, публікація під Мо УМО 96/13479, розкриває певні сполуки формули (А):
Кк, В, (А) 70 ла х-2- й-А -Аг ви або їхні солі, або їхні сольвати, які відрізняються тим, що:
Аг представляє заміщений або незаміщений арил, в якому необов'язкові замісники обирають серед алкілу, 7/5 Підрокси або алкокси або, якщо приєднані до суміжних вуглецевих атомів, будь-які два замісники разом із вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати замкнене гетероциклічне кільце з п'яти-шести атомів, де один, два або три зі згаданих атомів є киснем або азотом;
А представляє С. дн-алкіленову групу, в якій кожний вуглець може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 С. 6 алкільними групами;
Ку представляє водень, алкіл, алкеніл або циклоалкіл; одна або дві з груп К»о Кз і К. представляють нітро, решта членів груп К». Кз і К. представляють водень;
Х представляє групу -СО-МН-; і 7 представляє С».Н-алкіленову групу, в якій кожний вуглець може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 Сі. в алкільними групами. сч
У прикладі 2 УМУО 96/13479 представлена несольватована гідрохлоридна сіль - гідрохлорид
ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензамщу (надалі також згадується як "Гідрохлорид"), і) визначена точка плавлення якого становить 141-276
Тепер було виявлено, що гідрохлорид М-І3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІаміно|пропіл|-4-нітробензаміду існує в новій гідратованій формі, ця форма є особливо придатною для отримання й обробки у великих кількостях Ге зо 1! також має кращі властивості для формулювання. Цю нову гідратовану форму можна отримати за допомогою ефективного, економічного і відновлюваного способу, який особливо підходить для масового виробництва. ікс,
Нова форма також має корисні фармацевтичні властивості і вважається корисним анти-аритмічним засобом, о що об'єднує анти-аритмічні властивості класу ПП / класу ІМ, проявляючи, таким чином, поліпшений фармакологічний профіль порівняно з чистими анти-аритмічними засобами класу І, зокрема проявляючи ї- низький проаритмічний потенціал, легко відновлюючи контрактильну функцію ішемічного міокарда. Вважається, ю що він буде особливо корисним для лікування атріальних або вентрикулярних серцевих аритмій.
Відповідно, представлений винахід розкриває гідратований гідрохлорид
ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етиліІаміно|пропіл)|-4-нітробензаміду (надалі також згадується як "Сполука (1), який відрізняється тим, що: « (І) містить воду в діапазоні від 1,7 до 2,4 молярних еквівалентів, та/або з с (її) має точку плавлення вище 145"7С, та/або ц (ії) має інфрачервоний спектр, що включає піки на 3510, 3342, 3076, 1665 1598, 1343, 1330, 1216 і 801см7, "» та/або (м) мае спектр твердофазного ядерного магнітного резонансу, що містить хімічні зсуви, як в основному 75 наведено в таблиці І, та/або ос (у) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (РПД), як в основному наведено в таблиці І.
Ше Прийнятна сполука (І) включає від 1,8 до 2,3 або від 1 9 до 2,1 молярних еквівалентів води, зокрема 2,0 ав! молярні еквіваленти.
Прийнятна точка плавлення сполуки (І) знаходиться в діапазоні від 1507С до 154"С, наприклад 1507, 1512С, б 152"С, 1597С та 15476.
ФО В подальшому аспекті сполука (І) має інфрачервоний спектр, що містить піки на 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036 1025, 981, 921, 891, 873, 854 801, 767, 720, 626, 573, 553 і Б00см".
Прийнятна сполука (І) має інфрачервоний спектр, в основному як показано на фігурі (І)
Прийнятна сполука (І) має спектр твердофазного ядерного магнітного резонансу, що містить хімічні зсуви, о як в основному наведено в таблиці І. іме) Прийнятна сполука (І) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (РПД), як в основному наведено в таблиці ІІ. 60 Представлений винахід охоплює сполуку (І), виділену у чистій формі або у вигляді сумішей з іншими матеріалами, наприклад, відомою безводною формою Гідрохлориду або будь-яким іншим матеріалом.
Переважно, сполука (І) знаходиться в кристалічній формі.
Винахід також розкриває спосіб отримання гідратованого гідрохлориду
ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етиліаміно|пропіл)-4-нітробензаміду, який відрізняється тим, що гідрохлорид 65 М-І3-((2-(3,4-диметоксифеніл)етиліІаміно|пропіл)-4-нітробензаміду гідратують у присутності необхідної кількості води.
Прийнятні способи гідратації включають звичайні способи гідратації, такі як кристалізація, включаючи перекристалізацію, Гідрохлориду з води або водного розчинника.
Прийнятний водний розчинник є водним органічним розчинником, таким як водний алканол, наприклад водний метанол, водний етанол і водний пропанол або водний тетрагідрофуран або водний ацетон, і їхні суміші.
Прийнятні водні розчинники містять до 1595 за об'ємом води, переважно від 2,595 до 1095 за об'ємом.
Кристалізацію і будь-яку перекристалізацію загалом здійснюють від низької до навколишньої температури, переважно при навколишній температурі.
Переважно, кристалізацію ініціюють за допомогою затравки з кристалів гідратованої форми, але це не 7/0 обов'язково.
Зручно здійснювати кристалізацію, дозволяючи водному розчиннику остудитися від підвищеної температури, така температура залежить звичайно від природи розчинника, наприклад, температура в діапазоні від 507С до 10026.
У кращому втіленні способу, сполуку (І) отримують з розчину Гідрохлориду у водному етанолі при підвищеній /5 температурі, наприклад 60'С, дозволяючи продукту кристалізуватися при охолодженні, і після цього, якщо потрібно здійснюючи перекристалізацію продукту з придатного водного розчинника звичайно - водного етанолу.
Очищення сполуки (І) також відповідно здійснюють шляхом перекристалізації нечистої сполуки (1), використовуючи цю останню методику.
При альтернативній гідратації, Гідрохлорид гідратують в атмосфері водної пари, при навколишній або, 2о переважно, підвищеній температурі, наприклад 4092С поки не утвориться сполука (І), зручно продовжувати гідратацію, поки не досягнута постійна вага.
При наступному способі гідратації, гідрохлорид ІМ-І3-(2-(3 4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-А-нітробензамщу отримують іп в8зйи у водному розчиннику і потім залишають кристалізуватися, як описано вище. с
Гідрохлорид отримують відповідно до відомих методик як ті, що розкриті в МО 96/13479. Розкриття УУО 96/13479 включені сюди як посилання. і) "Водний розчинник", як використовується тут, включає окремі органічні розчинники або суміші органічних розчинників, що містять достатню кількість води, щоб забезпечити продукт від 1,7 до 2,4 молярними еквівалентами води ("необхідний рівень" або "необхідна кількість" води), звичайно, рівень присутньої води є «о більшим, чим необхідний рівень.
Термін "серцева аритмія", що використовується тут стосується будь-якого відхилення від норми серцебиття, о включаючи без обмежень синусову аритмію передчасне серцеве скорочення, блокаду серця, фібриляцію, о тріпотіння тахікардію, пароксизмальну тахікардію і передчасні скорочення шлуночків.
Як згадано вище, сполука згідно з винаходом має корисні терапевтичні властивості даний винахід відповідно -
Зз5 представляє сполуку (І) для використання в якості активної терапевтичної речовини. ю
Більш конкретно, представлений винахід розкриває сполуку (І) для використання у лікування та/або профілактиці аритмії, особливо серцевої аритмії наприклад, вентрикулярної аритмії, а також ішемічних розладів ритму.
Сполуку (І) можна застосовувати рег зе або, переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, що також « включає фармацевтичне прийнятний носій. шщ с Відповідно, представлений винахід розкриває фармацевтичну композицію що включає сполуку (1) і й фармацевтичне прийнятний носій для неї. «» Сполука (І) звичайно застосовується у формі одиниці дозування.
Ефективна кількість для лікування розладів, описаних вище, залежить від таких чинників, як ефективність обраної сполуки (І), природи і серйозності захворювання, яке лікують, і ваги ссавця. Однак, одинична доза сл звичайно міститиме від 0,1 до 500мг, наприклад від 2 до 5Омг, сполуки згідно з винаходом. Одиничні дози звичайно вводитимуться один або більше разів на день, наприклад 2, 3, 4, 5 або 6 разів на день, більш і звичайно від 2 до 4 разів на день так, щоб повна добова доза звичайно перебувала в межах для дорослого о вагою 7Окг - від 0,1 до 2500мг, більш звичайно від 1 до 100Омг, наприклад, від 1 до 200мг тобто в межах приблизно від 0,02 до Змг/кг/день, більш звичайно від 0,1 до Змг/кг/день наприклад, від 0,15 до 2мг/кг/день. б У вищезгаданих описаних межах дозування для сполук згідно з винаходом не спостерігалося ніяких
Ф токсикологічних ефектів.
При такому лікуванні активний сполука може вводитися будь-яким прийнятним шляхом, наприклад пероральним, парентеральним або місцевим шляхами. Для такого використання сполука буде звичайно ВИКОристовуватися у формі фармацевтичної композиції в поєднанні з прийнятним для людини або ветеринарним фармацевтичним носієм, розріджувачем та/або наповнювачем хоча остаточна форма композиції буде звичайно іФ) залежати від способу введення. ко Композиції виготовляють шляхом змішування і відповідно пристосовують для перорального, парентерального або місцевого застосування. Вони, таким чином, можуть мати форму таблеток, капсул, бо оральних рідких препаратів, порошків, гранул, таблеток, пастилок, розчинних порошки, розчинів або суспензій для ін'єкцій або інфузій, супозиторіїв і трансдермальних пристроїв. Перевагу віддають композиціям для перорального застосування, зокрема формованим композиціям для перорального застосування, тому що вони є більш зручними для загального використання.
Таблетки і капсули для перорального прийому звичайно представлені у вигляді одиничних дозованих форм бь5 та містять прийнятні добавки, такі як зв'язуючи засоби, наповнювачі, розріджувачі, засоби для таблетування, змащувачі, розщеплювачі, барвники, ароматизатори, і змочуючі засоби. Таблетки можуть бути покриті відповідно до відомих у галузі методів.
Прийнятні для використання наповнювачі включають целюлозу, манітол, лактозу й інші подібні засоби.
Прийнятні розщеплювачі включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як крохмальний гліколат натрію. Прийнятні мастила включають, наприклад, стеарат магнію. Відповідні фармацевтично прийнятні засоби змочування включають лаурилсульфат натрію.
Тверді пероральні композиції можна отримати звичайними методами змішування, заповнення, таблетування, т. ін. Повторні операції змішування можуть використовуватися, щоб розподілити активний засіб всередині тих композицій, що містять великі кількості наповнювачів. Такі процедури є звичайним в галузі. 70 Пероральні рідкі препарати можуть бути представленими у формі, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені як сухі препарати для розчинення у воді або іншому відповідному носії перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі засоби, наприклад сорбітол, сироп метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу гель стеарату алюмінію або гідрогеновані їстівні жири, /5 емульгуючі засоби, наприклад лецитин, моноолеат сорбітану, або акацію, неводні носи (які можуть включати їстівні масла), наприклад, мигдальне масло, фракціоноване кокосове масло масляні ефіри, такі як ефіри гліцерину, пропіленгліколь, або етиловий спирт консерванти, наприклад метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту, і якщо бажано, звичайні ароматизатори або барвники.
Для парентерального введення, готують рідкі одиничні дозовані форми, що містять сполуку згідно з 2о представленим винаходом і стерильний носій. Сполука в залежності від носія і концентрації може бути або суспендованою або розчиненою. Парентеральні розчини звичайно готують шляхом розчинення активної сполуки у носії, стерильного фільтрування з подальшим заповненням прийнятних пляшечок або ампул та герметичного запечатування. Переважно такі добавки, як місцеві болезаспокійливі засоби, консерванти і буферні засоби також розчинюють в носії. Для збільшення стабільності, сполуку можна заморозити після заповнення пляшечки і сч г видалити воду під вакуумом.
Парентеральні суспензії готують в основному таким самим способом за винятком того, що активну сполуку і) суспендують у носії замість розчинення і стерилізують обробкою оксидом етилену перед суспендуванням у стерильному носії. Переважно, до композиції включають сурфактант або змочуючий засіб для полегшення однорідного розподілу активної сполуки. Ге зо Для місцевого застосування, композиція може мати форму трансдермальної мазі або бляшок для систематичного введення сполуки, які можна отримати звичайним способом, наприклад, як описано в ікс, стандартних підручниках, таких як "Оегтаїйо|Іодіса! Рогтиацйопве" - В.МУ. Вагу (Огидв апа (Ше РІагтасеціїса| о
Зсіепсез - ОеккКег) або Нагтуз Созтеїісоіоду (І еопага НіїЇЇ Воокзв).
Крім того, такі композиції можуть містити інші активні компоненти такі як антигіпертензивні засоби та ї- зв сечогінні засоби. ю
Як завжди, сполуки звичайно будуть супроводжуватися письмовими або надрукованими інструкціями для використання у певному лікуванні.
Термін "фармацевтичне прийнятний" який використовується тут охоплює сполуки, композиції і компоненти для медичного і ветеринарного використання наприклад термін "фармацевтичне прийнятна сіль" охоплює « прийнятну для ветеринарії сіль. з с Представлений винахід далі розкриває спосіб лікування та/або профілактики аритмії, зокрема серцевої . аритмії, наприклад, вентрикулярної аритмії, а також ішемічних розладів ритму у людини або інших ссавців що и?» включає введення ефективної нетоксичної кількості сполуки (І) людині або іншому ссавцю що потребує лікування.
Для зручності, активний компонент може вводитися у складі однієї з рармацевтичних композицій, визначених с вище, і це складає специфічний аспект представленого винаходу.
При лікуванні та/або профілактиці аритмії та/або ішемічних аритмічних розладів сполуку (І) можна приймати ш- у дозах, таких, що описані вище. о Подібні режими дозування є прийнятими також для лікування та/або профілактики інших ссавців.
В подальшому аспекті представлений винахід розкриває використання сполуки (І) для виготовлення
Ме, медикаменту для лікування аритмії, зокрема серцевої аритмією, такої як вентрикулярна аритмія, а також
Ф ішемічних розладів ритму.
Ніяких побічних токсикологічних ефектів не помічено, якщо сполука (І) призначається у вищезгаданих межах дозування.
Наступні приклади ілюструють винахід, але ніяким способом не обмежують його.
Приклад 1
Ф) Отримання М-ІЗ3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, гідрату гідрохлориду ка Розчин етанол вода 9:11 (б) (7,5 літрів) додали до гідрохлориду
ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІаміно|пропіл|-4-нітробензаміду (2,44кг, 4,8бмоль). Потім суспензію, бо розмішуючи, нагріли до 60"С, до отримання прозорого розчину. Цей гарячий розчин профільтрували, потім охолодили до 30"С на водяній бані. Маленький зразок видалили і подряпали, щоб стимулювати кристалізацію.
Кристали додали до основного розчину і залишили при розмішуванні кристалізуватися протягом ночі при навколишній температурі. Отриману суспензію охолодили на льодяній бані протягом 2 годин. Твердий продукт профільтрували промили розчином етанол вода 9:1 (95) (1,5літри), потім етанолом (75О0мл) і висушили у 65 вакуумному термостаті, оснащеному повітряним фільтром, при 30-33"С до постійної ваги, для отримання названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 2
Отримання М-ІЗ3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, гідрату гідрохлориду
Термостат, що містив піддон з бавовняної вати, насиченої водою, спочатку нагріли до 407"С Гідрохлорид
М-(3((2-(3,4-диметоксифеньл)етил)амьіно)пропьл)-4-нітробензаміду (100г) помістили у нещільно закритий піддон в термостаті і залишили для гідратації при 40"С. Коли продукт досяг постійної ваги його вилучили з термостата і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою температурою. Таким чином отримали 109,1г названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад З 70 Отримання М-ІЗ3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, гідрату гідрохлориду
Гідрохлорид /- М-ІЗ-((2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду (100г) суспендували у промисловому метиловому спирті (ПМС) (З0Омл) і воді (З4мл). Суміш нагріли до отримання розчину. Гарячий розчин охолоджували до навколишньої температури на водяній бані протягом 30 хвилин. Отриману суспензію розмішували при навколишній температурі протягом ночі потім охолодили на льодяній бані паротягом 1,5год.
Твердий продукт профільтрували і промили ПМС (10Омл) і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою температурою. Таким чином отримали 104,2г названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 4
Отримання М-І3-(12-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, гідрату гідрохлориду
Розчин -ІЗ-((2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду (211г) у тетрапдрофурані (ТГФ, б5Омл) розмішували при навколишній температурі. Додали концентровану соляну кислоту (6б2мл). Температуру реакції підвищили до 50"С. Суміш охолодили на льодяній бані до 257С потім розмішували при навколишній температурі протягом ночі. Суспензію охолодили на льодяній бані протягом 2год, відфільтрували кристалічний продукт, промили у ТГФ (250мл) і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою сч об температурою. Таким чином отримали названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини.
Дані спектрального аналізу для М-І3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІаміно|пропіл)|-4-нітробензаміду, гідрату і) гідрохлориду. (А) Твердофазний "С ядерний магнітний резонанс (ЯМР)
Хімічні зсуви спектру 90,55МГц "ЗС ПП-МСК ЯМР зведено в таблицю І. Зразки були упаковані з мінімальним «о розмелом у 4мм цирконієвий ротор з магічним спіновим кутом (МОСК), оснащений кришкою Кеї-Е, використовуючи достатню кількість матеріалу (приблизно 5Омг), щоб заповнити ротор тільки за винятком кришки. Ніяка подальша ї-о підготовка проби не була необхідною. о
Спектри отримували при навколишній температурі на апараті АМХЗ60О при частоті МСК 10кГц. Спектри були отримані шляхом перехресної поляризації (ПП) за допомогою протонів за Нагітапп-Нанйп в полі 5О0кГц. Час - контакту ПП становив 1,бмс, та час повторення становив 15с. Протони були декапльовані в полі 80кГц протягом юю насичення, використовуючи двопульсну складну послідовність з модуляцією фази (1507С кут обертання, чергування фаз 7"С). Хімічні зсуви зовні відносили до сигналу контрольного зразка карбоксилату гліцину на 176,4мд відносно ТМС, їхню точність оцінили як « /- О,5м.д. «
Таблиця І 13С - хімічні зсуви (м.д.) 28,8 32,0 38,1 49,9 52,3 56,0 56,8 109,9 111,2 123,6 128,8 129,8 131,7 139,3 147,0 149,5 166,2 т с (Б) Рентгенівська порошкова дифракція (РОД) ч Результати характеристики кутів РПД сполуки (І), наведено в таблиці І. Для отримання спектру » використовували порошковий рентгенівський дифрактометр РМУ1710 (джерело променів - Си), застосовуючи наступні умови процесу: 1 Матеріал аноду: Си -1 Напруга генератора док
Ток генератора: ЗОМА (ав) Початковий кут: 3,5728 б 50 Кінцевий кут: 35,0 728
Крок: 0,005 м, Час кроку: 0,25с
Таблиця ЇЇ
Дифракційні кути РПД
Кут дифракції (729) о 12,78 ю 14,675 16,070 60 17,765 21,185 23,875 25,30 25,885 65 26,370 27,020
29,320 (С) Інфрачервоний спектр
Інфрачервоний спектр поглинання дисперсії сполуки (І) у мінеральному маслі отримали, використовуючи спектрометр Регкіп-ЕІтег 2000ЕТ-ІВ при розділенні 2см"!. Дані були оцифровані з інтервалом 0,5см"!. Спектр наведено на фігурі (І). ю

Claims (12)

Формула винаходу
1. Гідратований гідрохлорид /- М-ІЗ-((2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, який відрізняється тим, що: (Ї) містить воду в діапазоні від 1,7 до 2,4 молярних еквівалентів; та/або (ії) має точку плавлення в діапазоні 150-1549С; та/або (ії) має інфрачервоний спектр, що включає піки на 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 і 801 см; та/або (м) має спектр твердофазного "С ядерного магнітного резонансу, що містить хімічні зсуви: 28.8, 32.0,
38.1, 49.9, 52.3, 56.0, 56.8, 109.9, 111.2, 123.6, 128.8, 129.8, 131.7, 139.3, 147.0, 149.5, та 166.2 ррт; та/або (у) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (ХКРО) згідно з наступним: Кут дифракції (2 2 де) 12,78 14,675 16,070 см 17,765 о) 21,185 23,875 зБ'яв Ф то 26,370 со 27,020 о 27455.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що містить від 1,8 до 2,3 або від 1,9 до 2,1 молярних - еквівалентів води. ю
3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що містить 2,0 молярні еквіваленти.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що має точку плавлення в діапазоні від 150 9С до 154 ос. «
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що має точку плавлення 150 9, 1519С, 1529С,
40. 1539С або 1549С. З с 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що дає інфрачервоний спектр, що містить піки на "» 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147,1119, " 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 і 500 см".
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що дає інфрачервоний спектр, в основному як показано на фігурі (І). іні
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка -І відрізняється тим, що її використовують як активну терапевтичну речовину.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка о відрізняється тим, що її використовують в лікуванні та/або профілактиці аритмії і ішемічних розладів ритму. б 20
10. Сполука згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що її використовують для виготовлення медикаменту для лікування аритмії і ішемічних що розладів ритму.
11. Спосіб отримання гідратованого гідрохлориду ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду згідно з п. 1, який відрізняється тим, що 29 гідрохлорид /- М-І(3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІіаміно|пропіл|-4-нітробензаміду гідратують у присутності (ФІ необхідної кількості води.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що гідрохлорид кристалізують або перекристалізовують з води о або водного розчинника. 60 б5
UA99095241A 1997-03-27 1998-03-24 Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання UA57066C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9706376.2A GB9706376D0 (en) 1997-03-27 1997-03-27 Novel pharmaceutical
PCT/EP1998/001913 WO1998043947A1 (en) 1997-03-27 1998-03-24 Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57066C2 true UA57066C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=10809958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99095241A UA57066C2 (uk) 1997-03-27 1998-03-24 Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20040092771A1 (uk)
EP (1) EP0971882B1 (uk)
JP (1) JP2001518088A (uk)
KR (1) KR20010005566A (uk)
CN (1) CN1257478A (uk)
AP (1) AP1205A (uk)
AT (1) ATE228997T1 (uk)
AU (1) AU741476B2 (uk)
BG (1) BG103829A (uk)
BR (1) BR9809054A (uk)
CA (1) CA2285197A1 (uk)
DE (1) DE69809891T2 (uk)
DK (1) DK0971882T3 (uk)
DZ (1) DZ2452A1 (uk)
EA (1) EA002439B1 (uk)
EG (1) EG21226A (uk)
ES (1) ES2189163T3 (uk)
GB (1) GB9706376D0 (uk)
HK (1) HK1025089A1 (uk)
HU (1) HUP0001683A3 (uk)
ID (1) ID22787A (uk)
IL (1) IL132042A0 (uk)
IN (1) IN188180B (uk)
MA (1) MA26477A1 (uk)
NO (1) NO994682D0 (uk)
NZ (1) NZ337794A (uk)
OA (1) OA11200A (uk)
PE (1) PE61799A1 (uk)
PL (1) PL335879A1 (uk)
PT (1) PT971882E (uk)
SK (1) SK283056B6 (uk)
TR (1) TR199902356T2 (uk)
TW (1) TW518318B (uk)
UA (1) UA57066C2 (uk)
UY (1) UY24937A1 (uk)
WO (1) WO1998043947A1 (uk)
ZA (1) ZA982558B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9923933D0 (en) * 1999-10-08 1999-12-08 Smithkline Beecham Lab Novel pharmaceutical
GB9923934D0 (en) * 1999-10-08 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US8483008B2 (en) * 2008-11-08 2013-07-09 Westerngeco L.L.C. Coil shooting mode

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2726267B1 (fr) * 1994-10-26 1998-01-02 Smithkline Beecham Lab Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2189163T3 (es) 2003-07-01
PE61799A1 (es) 1999-09-10
BG103829A (bg) 2000-04-28
NO994682L (no) 1999-09-24
HK1025089A1 (en) 2000-11-03
NZ337794A (en) 2001-06-29
AU7334198A (en) 1998-10-22
NO994682D0 (no) 1999-09-24
SK130299A3 (en) 2000-05-16
DE69809891T2 (de) 2003-07-24
TR199902356T2 (xx) 2000-01-21
HUP0001683A2 (hu) 2000-09-28
CN1257478A (zh) 2000-06-21
EA199900879A1 (ru) 2000-04-24
EA002439B1 (ru) 2002-04-25
EP0971882B1 (en) 2002-12-04
SK283056B6 (sk) 2003-02-04
CA2285197A1 (en) 1998-10-08
KR20010005566A (ko) 2001-01-15
TW518318B (en) 2003-01-21
EG21226A (en) 2001-03-31
ID22787A (id) 1999-12-09
PL335879A1 (en) 2000-05-22
WO1998043947A1 (en) 1998-10-08
IN188180B (uk) 2002-08-31
AP1205A (en) 2003-09-17
AP9901651A0 (en) 1999-09-30
BR9809054A (pt) 2000-08-01
AU741476B2 (en) 2001-11-29
IL132042A0 (en) 2001-03-19
EP0971882A1 (en) 2000-01-19
HUP0001683A3 (en) 2002-11-28
MA26477A1 (fr) 2004-12-20
DZ2452A1 (fr) 2003-01-18
OA11200A (en) 2003-05-21
DE69809891D1 (de) 2003-01-16
ZA982558B (en) 1999-09-27
ATE228997T1 (de) 2002-12-15
GB9706376D0 (en) 1997-05-14
PT971882E (pt) 2003-04-30
DK0971882T3 (da) 2003-03-31
UY24937A1 (es) 2000-12-29
US20040092771A1 (en) 2004-05-13
JP2001518088A (ja) 2001-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110059841A (ko) 강력한 hcv 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태
EA001881B1 (ru) Форма d дигидрата оланзапина
KR100544041B1 (ko) 결정형태의n-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드
EA007119B1 (ru) Полиморфы клопидогреля гидрохлориа и их применение в качестве антитромботических соединений
UA57066C2 (uk) Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання
UA52661C2 (uk) Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти
MXPA99008872A (en) Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent
US20010056207A1 (en) Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent
JP4662640B2 (ja) 5−クロロ−2−メトキシ−n−(2−(4−メトキシ−3−メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニルフェニル)エチル)ベンズアミドナトリウム塩の結晶形
AU2021227281B2 (en) Potassium salt of 2-[(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-quinazolin-4-yl]acetic acid
KR20020043618A (ko) N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 다형태
US20210246159A1 (en) Novel form of bardoxolone methyl
EP1218335A1 (en) Hydrated n-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitro benzamide hydrochloride and it's use in pharmaceutical compositions
CZ341899A3 (cs) Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek