UA57066C2 - Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання - Google Patents
Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA57066C2 UA57066C2 UA99095241A UA99095241A UA57066C2 UA 57066 C2 UA57066 C2 UA 57066C2 UA 99095241 A UA99095241 A UA 99095241A UA 99095241 A UA99095241 A UA 99095241A UA 57066 C2 UA57066 C2 UA 57066C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- pharmaceutically acceptable
- hydrochloride
- propyl
- Prior art date
Links
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title description 3
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- -1 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- QLUVAVFNMRXIIZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-4-nitrobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QLUVAVFNMRXIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001648288 Kineosporiaceae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004301 Sinus Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Гідратований гідрохлорид N-[3-[[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4-нітробензаміду, який відрізняється тим, що: (і) містить воду в діапазоні від 1,7 до 2,4 молярних еквівалентів; та/або (іі) має точку плавлення вище 145oС; та/або (ііі) має інфрачервоний спектр, що включає піки на 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 і 801 см-1; та/або (iv) має спектр твердофазного ядерного магнітного резонансу, що містить хімічні зсуви, як в основному наведено в таблиці І; та/або (v) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (РПД), як в основному наведено в таблиці II; спосіб отримання такої сполуки, фармацевтична композиція, що містить таку сполуку, та використання такої сполуки в медицині.
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується нового фармацевтичного засобу способу отримання фармацевтичного 2 засобу і використання фармацевтичного засобу у медицині.
Міжнародна патентна заявка, публікація під Мо УМО 96/13479, розкриває певні сполуки формули (А):
Кк, В, (А) 70 ла х-2- й-А -Аг ви або їхні солі, або їхні сольвати, які відрізняються тим, що:
Аг представляє заміщений або незаміщений арил, в якому необов'язкові замісники обирають серед алкілу, 7/5 Підрокси або алкокси або, якщо приєднані до суміжних вуглецевих атомів, будь-які два замісники разом із вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати замкнене гетероциклічне кільце з п'яти-шести атомів, де один, два або три зі згаданих атомів є киснем або азотом;
А представляє С. дн-алкіленову групу, в якій кожний вуглець може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 С. 6 алкільними групами;
Ку представляє водень, алкіл, алкеніл або циклоалкіл; одна або дві з груп К»о Кз і К. представляють нітро, решта членів груп К». Кз і К. представляють водень;
Х представляє групу -СО-МН-; і 7 представляє С».Н-алкіленову групу, в якій кожний вуглець може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 Сі. в алкільними групами. сч
У прикладі 2 УМУО 96/13479 представлена несольватована гідрохлоридна сіль - гідрохлорид
ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензамщу (надалі також згадується як "Гідрохлорид"), і) визначена точка плавлення якого становить 141-276
Тепер було виявлено, що гідрохлорид М-І3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІаміно|пропіл|-4-нітробензаміду існує в новій гідратованій формі, ця форма є особливо придатною для отримання й обробки у великих кількостях Ге зо 1! також має кращі властивості для формулювання. Цю нову гідратовану форму можна отримати за допомогою ефективного, економічного і відновлюваного способу, який особливо підходить для масового виробництва. ікс,
Нова форма також має корисні фармацевтичні властивості і вважається корисним анти-аритмічним засобом, о що об'єднує анти-аритмічні властивості класу ПП / класу ІМ, проявляючи, таким чином, поліпшений фармакологічний профіль порівняно з чистими анти-аритмічними засобами класу І, зокрема проявляючи ї- низький проаритмічний потенціал, легко відновлюючи контрактильну функцію ішемічного міокарда. Вважається, ю що він буде особливо корисним для лікування атріальних або вентрикулярних серцевих аритмій.
Відповідно, представлений винахід розкриває гідратований гідрохлорид
ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етиліІаміно|пропіл)|-4-нітробензаміду (надалі також згадується як "Сполука (1), який відрізняється тим, що: « (І) містить воду в діапазоні від 1,7 до 2,4 молярних еквівалентів, та/або з с (її) має точку плавлення вище 145"7С, та/або ц (ії) має інфрачервоний спектр, що включає піки на 3510, 3342, 3076, 1665 1598, 1343, 1330, 1216 і 801см7, "» та/або (м) мае спектр твердофазного ядерного магнітного резонансу, що містить хімічні зсуви, як в основному 75 наведено в таблиці І, та/або ос (у) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (РПД), як в основному наведено в таблиці І.
Ше Прийнятна сполука (І) включає від 1,8 до 2,3 або від 1 9 до 2,1 молярних еквівалентів води, зокрема 2,0 ав! молярні еквіваленти.
Прийнятна точка плавлення сполуки (І) знаходиться в діапазоні від 1507С до 154"С, наприклад 1507, 1512С, б 152"С, 1597С та 15476.
ФО В подальшому аспекті сполука (І) має інфрачервоний спектр, що містить піки на 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036 1025, 981, 921, 891, 873, 854 801, 767, 720, 626, 573, 553 і Б00см".
Прийнятна сполука (І) має інфрачервоний спектр, в основному як показано на фігурі (І)
Прийнятна сполука (І) має спектр твердофазного ядерного магнітного резонансу, що містить хімічні зсуви, о як в основному наведено в таблиці І. іме) Прийнятна сполука (І) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (РПД), як в основному наведено в таблиці ІІ. 60 Представлений винахід охоплює сполуку (І), виділену у чистій формі або у вигляді сумішей з іншими матеріалами, наприклад, відомою безводною формою Гідрохлориду або будь-яким іншим матеріалом.
Переважно, сполука (І) знаходиться в кристалічній формі.
Винахід також розкриває спосіб отримання гідратованого гідрохлориду
ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етиліаміно|пропіл)-4-нітробензаміду, який відрізняється тим, що гідрохлорид 65 М-І3-((2-(3,4-диметоксифеніл)етиліІаміно|пропіл)-4-нітробензаміду гідратують у присутності необхідної кількості води.
Прийнятні способи гідратації включають звичайні способи гідратації, такі як кристалізація, включаючи перекристалізацію, Гідрохлориду з води або водного розчинника.
Прийнятний водний розчинник є водним органічним розчинником, таким як водний алканол, наприклад водний метанол, водний етанол і водний пропанол або водний тетрагідрофуран або водний ацетон, і їхні суміші.
Прийнятні водні розчинники містять до 1595 за об'ємом води, переважно від 2,595 до 1095 за об'ємом.
Кристалізацію і будь-яку перекристалізацію загалом здійснюють від низької до навколишньої температури, переважно при навколишній температурі.
Переважно, кристалізацію ініціюють за допомогою затравки з кристалів гідратованої форми, але це не 7/0 обов'язково.
Зручно здійснювати кристалізацію, дозволяючи водному розчиннику остудитися від підвищеної температури, така температура залежить звичайно від природи розчинника, наприклад, температура в діапазоні від 507С до 10026.
У кращому втіленні способу, сполуку (І) отримують з розчину Гідрохлориду у водному етанолі при підвищеній /5 температурі, наприклад 60'С, дозволяючи продукту кристалізуватися при охолодженні, і після цього, якщо потрібно здійснюючи перекристалізацію продукту з придатного водного розчинника звичайно - водного етанолу.
Очищення сполуки (І) також відповідно здійснюють шляхом перекристалізації нечистої сполуки (1), використовуючи цю останню методику.
При альтернативній гідратації, Гідрохлорид гідратують в атмосфері водної пари, при навколишній або, 2о переважно, підвищеній температурі, наприклад 4092С поки не утвориться сполука (І), зручно продовжувати гідратацію, поки не досягнута постійна вага.
При наступному способі гідратації, гідрохлорид ІМ-І3-(2-(3 4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-А-нітробензамщу отримують іп в8зйи у водному розчиннику і потім залишають кристалізуватися, як описано вище. с
Гідрохлорид отримують відповідно до відомих методик як ті, що розкриті в МО 96/13479. Розкриття УУО 96/13479 включені сюди як посилання. і) "Водний розчинник", як використовується тут, включає окремі органічні розчинники або суміші органічних розчинників, що містять достатню кількість води, щоб забезпечити продукт від 1,7 до 2,4 молярними еквівалентами води ("необхідний рівень" або "необхідна кількість" води), звичайно, рівень присутньої води є «о більшим, чим необхідний рівень.
Термін "серцева аритмія", що використовується тут стосується будь-якого відхилення від норми серцебиття, о включаючи без обмежень синусову аритмію передчасне серцеве скорочення, блокаду серця, фібриляцію, о тріпотіння тахікардію, пароксизмальну тахікардію і передчасні скорочення шлуночків.
Як згадано вище, сполука згідно з винаходом має корисні терапевтичні властивості даний винахід відповідно -
Зз5 представляє сполуку (І) для використання в якості активної терапевтичної речовини. ю
Більш конкретно, представлений винахід розкриває сполуку (І) для використання у лікування та/або профілактиці аритмії, особливо серцевої аритмії наприклад, вентрикулярної аритмії, а також ішемічних розладів ритму.
Сполуку (І) можна застосовувати рег зе або, переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, що також « включає фармацевтичне прийнятний носій. шщ с Відповідно, представлений винахід розкриває фармацевтичну композицію що включає сполуку (1) і й фармацевтичне прийнятний носій для неї. «» Сполука (І) звичайно застосовується у формі одиниці дозування.
Ефективна кількість для лікування розладів, описаних вище, залежить від таких чинників, як ефективність обраної сполуки (І), природи і серйозності захворювання, яке лікують, і ваги ссавця. Однак, одинична доза сл звичайно міститиме від 0,1 до 500мг, наприклад від 2 до 5Омг, сполуки згідно з винаходом. Одиничні дози звичайно вводитимуться один або більше разів на день, наприклад 2, 3, 4, 5 або 6 разів на день, більш і звичайно від 2 до 4 разів на день так, щоб повна добова доза звичайно перебувала в межах для дорослого о вагою 7Окг - від 0,1 до 2500мг, більш звичайно від 1 до 100Омг, наприклад, від 1 до 200мг тобто в межах приблизно від 0,02 до Змг/кг/день, більш звичайно від 0,1 до Змг/кг/день наприклад, від 0,15 до 2мг/кг/день. б У вищезгаданих описаних межах дозування для сполук згідно з винаходом не спостерігалося ніяких
Ф токсикологічних ефектів.
При такому лікуванні активний сполука може вводитися будь-яким прийнятним шляхом, наприклад пероральним, парентеральним або місцевим шляхами. Для такого використання сполука буде звичайно ВИКОристовуватися у формі фармацевтичної композиції в поєднанні з прийнятним для людини або ветеринарним фармацевтичним носієм, розріджувачем та/або наповнювачем хоча остаточна форма композиції буде звичайно іФ) залежати від способу введення. ко Композиції виготовляють шляхом змішування і відповідно пристосовують для перорального, парентерального або місцевого застосування. Вони, таким чином, можуть мати форму таблеток, капсул, бо оральних рідких препаратів, порошків, гранул, таблеток, пастилок, розчинних порошки, розчинів або суспензій для ін'єкцій або інфузій, супозиторіїв і трансдермальних пристроїв. Перевагу віддають композиціям для перорального застосування, зокрема формованим композиціям для перорального застосування, тому що вони є більш зручними для загального використання.
Таблетки і капсули для перорального прийому звичайно представлені у вигляді одиничних дозованих форм бь5 та містять прийнятні добавки, такі як зв'язуючи засоби, наповнювачі, розріджувачі, засоби для таблетування, змащувачі, розщеплювачі, барвники, ароматизатори, і змочуючі засоби. Таблетки можуть бути покриті відповідно до відомих у галузі методів.
Прийнятні для використання наповнювачі включають целюлозу, манітол, лактозу й інші подібні засоби.
Прийнятні розщеплювачі включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як крохмальний гліколат натрію. Прийнятні мастила включають, наприклад, стеарат магнію. Відповідні фармацевтично прийнятні засоби змочування включають лаурилсульфат натрію.
Тверді пероральні композиції можна отримати звичайними методами змішування, заповнення, таблетування, т. ін. Повторні операції змішування можуть використовуватися, щоб розподілити активний засіб всередині тих композицій, що містять великі кількості наповнювачів. Такі процедури є звичайним в галузі. 70 Пероральні рідкі препарати можуть бути представленими у формі, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені як сухі препарати для розчинення у воді або іншому відповідному носії перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі засоби, наприклад сорбітол, сироп метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу гель стеарату алюмінію або гідрогеновані їстівні жири, /5 емульгуючі засоби, наприклад лецитин, моноолеат сорбітану, або акацію, неводні носи (які можуть включати їстівні масла), наприклад, мигдальне масло, фракціоноване кокосове масло масляні ефіри, такі як ефіри гліцерину, пропіленгліколь, або етиловий спирт консерванти, наприклад метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту, і якщо бажано, звичайні ароматизатори або барвники.
Для парентерального введення, готують рідкі одиничні дозовані форми, що містять сполуку згідно з 2о представленим винаходом і стерильний носій. Сполука в залежності від носія і концентрації може бути або суспендованою або розчиненою. Парентеральні розчини звичайно готують шляхом розчинення активної сполуки у носії, стерильного фільтрування з подальшим заповненням прийнятних пляшечок або ампул та герметичного запечатування. Переважно такі добавки, як місцеві болезаспокійливі засоби, консерванти і буферні засоби також розчинюють в носії. Для збільшення стабільності, сполуку можна заморозити після заповнення пляшечки і сч г видалити воду під вакуумом.
Парентеральні суспензії готують в основному таким самим способом за винятком того, що активну сполуку і) суспендують у носії замість розчинення і стерилізують обробкою оксидом етилену перед суспендуванням у стерильному носії. Переважно, до композиції включають сурфактант або змочуючий засіб для полегшення однорідного розподілу активної сполуки. Ге зо Для місцевого застосування, композиція може мати форму трансдермальної мазі або бляшок для систематичного введення сполуки, які можна отримати звичайним способом, наприклад, як описано в ікс, стандартних підручниках, таких як "Оегтаїйо|Іодіса! Рогтиацйопве" - В.МУ. Вагу (Огидв апа (Ше РІагтасеціїса| о
Зсіепсез - ОеккКег) або Нагтуз Созтеїісоіоду (І еопага НіїЇЇ Воокзв).
Крім того, такі композиції можуть містити інші активні компоненти такі як антигіпертензивні засоби та ї- зв сечогінні засоби. ю
Як завжди, сполуки звичайно будуть супроводжуватися письмовими або надрукованими інструкціями для використання у певному лікуванні.
Термін "фармацевтичне прийнятний" який використовується тут охоплює сполуки, композиції і компоненти для медичного і ветеринарного використання наприклад термін "фармацевтичне прийнятна сіль" охоплює « прийнятну для ветеринарії сіль. з с Представлений винахід далі розкриває спосіб лікування та/або профілактики аритмії, зокрема серцевої . аритмії, наприклад, вентрикулярної аритмії, а також ішемічних розладів ритму у людини або інших ссавців що и?» включає введення ефективної нетоксичної кількості сполуки (І) людині або іншому ссавцю що потребує лікування.
Для зручності, активний компонент може вводитися у складі однієї з рармацевтичних композицій, визначених с вище, і це складає специфічний аспект представленого винаходу.
При лікуванні та/або профілактиці аритмії та/або ішемічних аритмічних розладів сполуку (І) можна приймати ш- у дозах, таких, що описані вище. о Подібні режими дозування є прийнятими також для лікування та/або профілактики інших ссавців.
В подальшому аспекті представлений винахід розкриває використання сполуки (І) для виготовлення
Ме, медикаменту для лікування аритмії, зокрема серцевої аритмією, такої як вентрикулярна аритмія, а також
Ф ішемічних розладів ритму.
Ніяких побічних токсикологічних ефектів не помічено, якщо сполука (І) призначається у вищезгаданих межах дозування.
Наступні приклади ілюструють винахід, але ніяким способом не обмежують його.
Приклад 1
Ф) Отримання М-ІЗ3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, гідрату гідрохлориду ка Розчин етанол вода 9:11 (б) (7,5 літрів) додали до гідрохлориду
ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІаміно|пропіл|-4-нітробензаміду (2,44кг, 4,8бмоль). Потім суспензію, бо розмішуючи, нагріли до 60"С, до отримання прозорого розчину. Цей гарячий розчин профільтрували, потім охолодили до 30"С на водяній бані. Маленький зразок видалили і подряпали, щоб стимулювати кристалізацію.
Кристали додали до основного розчину і залишили при розмішуванні кристалізуватися протягом ночі при навколишній температурі. Отриману суспензію охолодили на льодяній бані протягом 2 годин. Твердий продукт профільтрували промили розчином етанол вода 9:1 (95) (1,5літри), потім етанолом (75О0мл) і висушили у 65 вакуумному термостаті, оснащеному повітряним фільтром, при 30-33"С до постійної ваги, для отримання названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 2
Отримання М-ІЗ3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, гідрату гідрохлориду
Термостат, що містив піддон з бавовняної вати, насиченої водою, спочатку нагріли до 407"С Гідрохлорид
М-(3((2-(3,4-диметоксифеньл)етил)амьіно)пропьл)-4-нітробензаміду (100г) помістили у нещільно закритий піддон в термостаті і залишили для гідратації при 40"С. Коли продукт досяг постійної ваги його вилучили з термостата і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою температурою. Таким чином отримали 109,1г названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад З 70 Отримання М-ІЗ3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, гідрату гідрохлориду
Гідрохлорид /- М-ІЗ-((2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду (100г) суспендували у промисловому метиловому спирті (ПМС) (З0Омл) і воді (З4мл). Суміш нагріли до отримання розчину. Гарячий розчин охолоджували до навколишньої температури на водяній бані протягом 30 хвилин. Отриману суспензію розмішували при навколишній температурі протягом ночі потім охолодили на льодяній бані паротягом 1,5год.
Твердий продукт профільтрували і промили ПМС (10Омл) і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою температурою. Таким чином отримали 104,2г названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 4
Отримання М-І3-(12-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, гідрату гідрохлориду
Розчин -ІЗ-((2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду (211г) у тетрапдрофурані (ТГФ, б5Омл) розмішували при навколишній температурі. Додали концентровану соляну кислоту (6б2мл). Температуру реакції підвищили до 50"С. Суміш охолодили на льодяній бані до 257С потім розмішували при навколишній температурі протягом ночі. Суспензію охолодили на льодяній бані протягом 2год, відфільтрували кристалічний продукт, промили у ТГФ (250мл) і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою сч об температурою. Таким чином отримали названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини.
Дані спектрального аналізу для М-І3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІаміно|пропіл)|-4-нітробензаміду, гідрату і) гідрохлориду. (А) Твердофазний "С ядерний магнітний резонанс (ЯМР)
Хімічні зсуви спектру 90,55МГц "ЗС ПП-МСК ЯМР зведено в таблицю І. Зразки були упаковані з мінімальним «о розмелом у 4мм цирконієвий ротор з магічним спіновим кутом (МОСК), оснащений кришкою Кеї-Е, використовуючи достатню кількість матеріалу (приблизно 5Омг), щоб заповнити ротор тільки за винятком кришки. Ніяка подальша ї-о підготовка проби не була необхідною. о
Спектри отримували при навколишній температурі на апараті АМХЗ60О при частоті МСК 10кГц. Спектри були отримані шляхом перехресної поляризації (ПП) за допомогою протонів за Нагітапп-Нанйп в полі 5О0кГц. Час - контакту ПП становив 1,бмс, та час повторення становив 15с. Протони були декапльовані в полі 80кГц протягом юю насичення, використовуючи двопульсну складну послідовність з модуляцією фази (1507С кут обертання, чергування фаз 7"С). Хімічні зсуви зовні відносили до сигналу контрольного зразка карбоксилату гліцину на 176,4мд відносно ТМС, їхню точність оцінили як « /- О,5м.д. «
Таблиця І 13С - хімічні зсуви (м.д.) 28,8 32,0 38,1 49,9 52,3 56,0 56,8 109,9 111,2 123,6 128,8 129,8 131,7 139,3 147,0 149,5 166,2 т с (Б) Рентгенівська порошкова дифракція (РОД) ч Результати характеристики кутів РПД сполуки (І), наведено в таблиці І. Для отримання спектру » використовували порошковий рентгенівський дифрактометр РМУ1710 (джерело променів - Си), застосовуючи наступні умови процесу: 1 Матеріал аноду: Си -1 Напруга генератора док
Ток генератора: ЗОМА (ав) Початковий кут: 3,5728 б 50 Кінцевий кут: 35,0 728
Крок: 0,005 м, Час кроку: 0,25с
Таблиця ЇЇ
Дифракційні кути РПД
Кут дифракції (729) о 12,78 ю 14,675 16,070 60 17,765 21,185 23,875 25,30 25,885 65 26,370 27,020
29,320 (С) Інфрачервоний спектр
Інфрачервоний спектр поглинання дисперсії сполуки (І) у мінеральному маслі отримали, використовуючи спектрометр Регкіп-ЕІтег 2000ЕТ-ІВ при розділенні 2см"!. Дані були оцифровані з інтервалом 0,5см"!. Спектр наведено на фігурі (І). ю
Claims (12)
1. Гідратований гідрохлорид /- М-ІЗ-((2-(3,4-диметоксифеніл)етилІ|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду, який відрізняється тим, що: (Ї) містить воду в діапазоні від 1,7 до 2,4 молярних еквівалентів; та/або (ії) має точку плавлення в діапазоні 150-1549С; та/або (ії) має інфрачервоний спектр, що включає піки на 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 і 801 см; та/або (м) має спектр твердофазного "С ядерного магнітного резонансу, що містить хімічні зсуви: 28.8, 32.0,
38.1, 49.9, 52.3, 56.0, 56.8, 109.9, 111.2, 123.6, 128.8, 129.8, 131.7, 139.3, 147.0, 149.5, та 166.2 ррт; та/або (у) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (ХКРО) згідно з наступним: Кут дифракції (2 2 де) 12,78 14,675 16,070 см 17,765 о) 21,185 23,875 зБ'яв Ф то 26,370 со 27,020 о 27455.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що містить від 1,8 до 2,3 або від 1,9 до 2,1 молярних - еквівалентів води. ю
3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що містить 2,0 молярні еквіваленти.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що має точку плавлення в діапазоні від 150 9С до 154 ос. «
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що має точку плавлення 150 9, 1519С, 1529С,
40. 1539С або 1549С. З с 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що дає інфрачервоний спектр, що містить піки на "» 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147,1119, " 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 і 500 см".
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що дає інфрачервоний спектр, в основному як показано на фігурі (І). іні
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка -І відрізняється тим, що її використовують як активну терапевтичну речовину.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка о відрізняється тим, що її використовують в лікуванні та/або профілактиці аритмії і ішемічних розладів ритму. б 20
10. Сполука згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що її використовують для виготовлення медикаменту для лікування аритмії і ішемічних що розладів ритму.
11. Спосіб отримання гідратованого гідрохлориду ІЧ-ІЗ-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно|пропіл|-4-нітробензаміду згідно з п. 1, який відрізняється тим, що 29 гідрохлорид /- М-І(3-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилІіаміно|пропіл|-4-нітробензаміду гідратують у присутності (ФІ необхідної кількості води.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що гідрохлорид кристалізують або перекристалізовують з води о або водного розчинника. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9706376.2A GB9706376D0 (en) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Novel pharmaceutical |
| PCT/EP1998/001913 WO1998043947A1 (en) | 1997-03-27 | 1998-03-24 | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57066C2 true UA57066C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=10809958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99095241A UA57066C2 (uk) | 1997-03-27 | 1998-03-24 | Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040092771A1 (uk) |
| EP (1) | EP0971882B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001518088A (uk) |
| KR (1) | KR20010005566A (uk) |
| CN (1) | CN1257478A (uk) |
| AP (1) | AP1205A (uk) |
| AT (1) | ATE228997T1 (uk) |
| AU (1) | AU741476B2 (uk) |
| BG (1) | BG103829A (uk) |
| BR (1) | BR9809054A (uk) |
| CA (1) | CA2285197A1 (uk) |
| DE (1) | DE69809891T2 (uk) |
| DK (1) | DK0971882T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2452A1 (uk) |
| EA (1) | EA002439B1 (uk) |
| EG (1) | EG21226A (uk) |
| ES (1) | ES2189163T3 (uk) |
| GB (1) | GB9706376D0 (uk) |
| HK (1) | HK1025089A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0001683A3 (uk) |
| ID (1) | ID22787A (uk) |
| IL (1) | IL132042A0 (uk) |
| IN (1) | IN188180B (uk) |
| MA (1) | MA26477A1 (uk) |
| NO (1) | NO994682D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ337794A (uk) |
| OA (1) | OA11200A (uk) |
| PE (1) | PE61799A1 (uk) |
| PL (1) | PL335879A1 (uk) |
| PT (1) | PT971882E (uk) |
| SK (1) | SK283056B6 (uk) |
| TR (1) | TR199902356T2 (uk) |
| TW (1) | TW518318B (uk) |
| UA (1) | UA57066C2 (uk) |
| UY (1) | UY24937A1 (uk) |
| WO (1) | WO1998043947A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA982558B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9923933D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Lab | Novel pharmaceutical |
| GB9923934D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US8483008B2 (en) * | 2008-11-08 | 2013-07-09 | Westerngeco L.L.C. | Coil shooting mode |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2726267B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
-
1997
- 1997-03-27 GB GBGB9706376.2A patent/GB9706376D0/en active Pending
-
1998
- 1998-03-24 CN CN98805301A patent/CN1257478A/zh active Pending
- 1998-03-24 DE DE69809891T patent/DE69809891T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-24 KR KR1019997008629A patent/KR20010005566A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-24 EP EP98920498A patent/EP0971882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-24 PT PT98920498T patent/PT971882E/pt unknown
- 1998-03-24 UA UA99095241A patent/UA57066C2/uk unknown
- 1998-03-24 AU AU73341/98A patent/AU741476B2/en not_active Ceased
- 1998-03-24 ES ES98920498T patent/ES2189163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-24 BR BR9809054-2A patent/BR9809054A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 JP JP54116698A patent/JP2001518088A/ja not_active Ceased
- 1998-03-24 HU HU0001683A patent/HUP0001683A3/hu unknown
- 1998-03-24 AT AT98920498T patent/ATE228997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 NZ NZ337794A patent/NZ337794A/en unknown
- 1998-03-24 SK SK1302-99A patent/SK283056B6/sk unknown
- 1998-03-24 DK DK98920498T patent/DK0971882T3/da active
- 1998-03-24 TR TR1999/02356T patent/TR199902356T2/xx unknown
- 1998-03-24 AP APAP/P/1999/001651A patent/AP1205A/en active
- 1998-03-24 PL PL98335879A patent/PL335879A1/xx unknown
- 1998-03-24 CA CA002285197A patent/CA2285197A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-24 WO PCT/EP1998/001913 patent/WO1998043947A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-24 IL IL13204298A patent/IL132042A0/xx unknown
- 1998-03-24 EA EA199900879A patent/EA002439B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 ID IDW991093A patent/ID22787A/id unknown
- 1998-03-25 PE PE1998000218A patent/PE61799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-25 MA MA25011A patent/MA26477A1/fr unknown
- 1998-03-25 DZ DZ980062A patent/DZ2452A1/xx active
- 1998-03-26 EG EG34498A patent/EG21226A/xx active
- 1998-03-26 UY UY24937A patent/UY24937A1/es unknown
- 1998-03-26 IN IN786DE1998 patent/IN188180B/en unknown
- 1998-03-26 ZA ZA9802558A patent/ZA982558B/xx unknown
- 1998-04-01 TW TW087104862A patent/TW518318B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-24 NO NO994682A patent/NO994682D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-09-27 OA OA9900218A patent/OA11200A/en unknown
- 1999-10-22 BG BG103829A patent/BG103829A/bg unknown
-
2000
- 2000-07-17 HK HK00104363A patent/HK1025089A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-02 US US10/725,893 patent/US20040092771A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20110059841A (ko) | 강력한 ｈｃｖ 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태 | |
| EA001881B1 (ru) | Форма d дигидрата оланзапина | |
| KR100544041B1 (ko) | 결정형태의n-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 | |
| EA007119B1 (ru) | Полиморфы клопидогреля гидрохлориа и их применение в качестве антитромботических соединений | |
| UA57066C2 (uk) | Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання | |
| UA52661C2 (uk) | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти | |
| MXPA99008872A (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| US20010056207A1 (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| JP4662640B2 (ja) | ５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−（２−（４−メトキシ−３−メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニルフェニル）エチル）ベンズアミドナトリウム塩の結晶形 | |
| AU2021227281B2 (en) | Potassium salt of 2-[(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-quinazolin-4-yl]acetic acid | |
| KR20020043618A (ko) | Ｎ-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 다형태 | |
| WO2001027072A1 (en) | Hydrated n-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propyl] -4-nitro benzamide hydrochloride and its use in pharmaceutical compositions | |
| CZ341899A3 (cs) | Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek |