BE880207A - Analogues et intermediaires de prostacyclines - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1>   <EMI ID=2.1> 
 <EMI ID=3.1> 
 <EMI ID=4.1> 

  

 <EMI ID=5.1> 
 

  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1>   <EMI ID=11.1>  <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
carbone dans l'analogue de prostaglandine ou de prostacycline qui est dans la position correspondant à la position du même

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1>  

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
mes activités pharmacologique que celles , respectivement , de

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Les formules, telles que elles ont été dessinées , 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
'në'.'""'" 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
désignent le stéréoisomère d'un produit du type prostaglandine 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1>   <EMI ID=29.1> 

  
délivrés le 7 mars 1978, dans le brevet des Etats-Unis d'Améri-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
1975. 

  
La présente invention se rapporte en particulier  <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 
 

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1>   <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1>   <EMI ID=40.1>   <EMI ID=41.1>   <EMI ID=42.1> 

  
stituant, du fragment bivalent dans la configuration bêta par rap-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
tepas des centres asymétriques. Par exemple , /lorsque les .deux

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1>  ân -g loup 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
configurations naturelles et épimères en est décrit dans

  
 <EMI ID=53.1> 

  
que défini précédemment, les nouveaux composés ainsi obtenus sont <EMI ID=54.1>  <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
17618-didéhydro&#65533;PG.

  
 <EMI ID=57.1>  <EMI ID=58.1>  <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1>  

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1>   <EMI ID=71.1>   <EMI ID=72.1>   <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1>   <EMI ID=75.1>   <EMI ID=76.1>  

  
 <EMI ID=77.1>   <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
xyphény3.mëthyle 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1>  <EMI ID=85.1> 

  
ceptables du point de vue pharmacologique englobant les

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
basiques tels que l'arginine et la lysine. De plus, cer-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1>   <EMI ID=91.1> 

  
sels qui s'avèrent particulièrement intéressants à'cet

  
 <EMI ID=92.1> 

  
Les nouveaux analogies de prostaglandines et de prostacyclines ainsi décrits, produisent certaines activités pharmacologiques similaires aux prostacyclines .

  
Par conséquent, les nouveaux analogues de prostaglandines et de prostacyclines ainsi décrits sont utilisés comme agents dans- l'étude, la prévention, le con-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
physiologiques indésirables , chez les mammifères , en particulier chez les êtres humains , les animaux domestiques utiles , les animaux d'agrément , les spécimens zoologiques , ainsi que chez les animaux de laboratoires
(par exemple les souris, les rats, les lapins et les sin-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
comme stimulateurs de la musculature lisse , agents anti-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
ses , comme indiqué ci-après.

  
(a) Stimulation de la musculature lisse Les nouveaux analogues de prostaglandines et <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
mulants connus de la musculature lisse. par exemple les agents oxytociques , comme l'oxytocine, et des divers

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
sants à utiliser pour remplacer ces stimulants connus

  
 <EMI ID=102.1> 

  
ciation avec des quantités inférieures à la normale de ces stimulais, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique , ou pour combattre ou prévenir  <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
doses ultérieures sont administrées par injection ou perfusion intraveineuse , sous-cutanée ou intramusculaire ,

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
ge, du poids et de l'état du patient ou de l'animai.

  
(b) Inhibition de l'agglutination des pla-  guettes

  
Ces nouveaux analogues de prostaglandines et de prostacyclines sont intéressants lorsqu'il est souhaitable d'inhiber l'agglutination des plaquettes , pour réduire leur caractère adhésif ou bien pour faire disparattre des thrombis ou empêcher leur formation chez les

  
 <EMI ID=112.1> 

  
les composés s'avèrent intéressants dans le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde pour trai-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose , les défauts de coagulation du sang dus à la lipémie et d'autres états cliniques dont l'étiologie est associée

  
 <EMI ID=116.1> 

  
D' autres applications in vivo concernent les vieilles 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
rébrales et la prophylaxie à long terme suivant les infarctus et les attaques myocardiaques. A ces fins , on administre ces composes à l'organisme , par exemple par  <EMI ID=118.1> 

  
si que sous la forme d'implants stériles -.en vue- d'une 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
fréquence et de la voie d'administration..- , 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
 <EMI ID=131.1>  <EMI ID=132.1>  <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
tels que le coeur et les reins , qui ont été'prélevés 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1>   <EMI ID=141.1> 

  
A cet effets les composes sont administrés...au moyen d'une

  
 <EMI ID=142.1>  <EMI ID=143.1>  <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
bctique décrite précédemment, ces composés sont de préfé.renée administrés par la voie craie ou au moyen d'une au-

  
 <EMI ID=147.1> 

  
ministration , il est requis de titrer la-dose conjointe-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
pertensif , la détermination de,-la dose efficace minima-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
guine est réalisée en provoquant une thérapie correspondant à la. dose de seuil , ou proche de celle-ci , de. -la réponse du patient ou de l'animal. Ensuite, on' entreprend un ajustement du dosage vers le haut, jusqu' à ce que l'on

  
 <EMI ID=151.1> 

  
fets secondaires indésirables. Par conséquent , on utili-

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
Les nouveaux analogues de- prostaglandines

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
chez certains -animaux utiles tels que les chiens et les porcs, pour réduire et combattre une sécrétion gas-

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1>   <EMI ID=159.1>  <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
voie orale , l'en utilise une six administrations jour- 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
tien requise pour prévenir, une réapparition est ajustée en dessous des valeurs indiquées ci-dessus , aussi longtemps que le patient ou l'animai reste sans symptômes apparents. 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
Ces nouveaux analogues de. prostaglandines et de prostacyclinès décrits ici, sont également intéres-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
naux indésirables résultant de l'administration à 1 or-,

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1> 

  
du dérivé de prostaglandine et de 1/ inhibiteur, de ^ la^

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1>   <EMI ID=176.1> 

  
Ces nouveaux analogues de prostaglandines et .

  
 <EMI ID=177.1> 

  
traitement de l'asthme . Par exemple, ces composés sont

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1>  

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
dans les cas d'urgence, les composés pouvant également . s'administrer par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs ou par insufflation

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
quatre fois par jour/ la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du patient , ainsi que de la fré- quence et de la voie d'administration. Pour l'application indiquée ci-dessus , on peut combiner avantageusement ces analogues de prostaglandines et de prostacyclines avec d'autres agents antiasthmatiques tels que des

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
prednisolone) 

  
Ces composés sont administrés d'une manière efficace aux êtres humains souffrant d'asthme au moyen  d'une inhalation par la voie orale ou d'une inhalation

  
 <EMI ID=193.1> 

  
lation orale avec des nébuliseurs ordinaires ou sous la

  
 <EMI ID=194.1> 

  
ner l'ingrédient actif de la. présente invention sous la fornv: d'une solution diluée, de préférence à des concentrations d'environ une partie d'ingrédient actif pour

  
 <EMI ID=195.1> 

  
totale . On peut utiliser des additifs tout à fait ordinaires pour stabiliser ces solutions ou pour former

  
 <EMI ID=196.1> 

  
du chlorure de sodium, du citrate de sodium, de l'acide citrique , du bisulfite de sodium , etc. Si l'on utili-

  
 <EMI ID=197.1>  administrer l'ingrédient actif sous une forme d'aérosol appropriée pour une thérapie-d'inhalation , la composition peut comprendre l'ingrédient actif en suspension  dans un agent de propulsion inerte (tel qu'un mélange

  
 <EMI ID=198.1> 

  
nol , des matières aromatisantes et des stabilisants . A la place d'un co-solvant, on peut également utiliser un agent de distribution , tel que l'alcool éthylique. Des moyens appropriés pour utiliser la technique de la thérapie d ' inhalation par aérosol sont décrits en détail , par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.868.691.

  
(g) Traitement de la dermatose

  
Ces nouveaux analogues de prostaglandines et de

  
 <EMI ID=199.1> 

  
ladies de la peau proliférant chez l'homme et chez les animaux domestique , telles que le psoriasis , la dermatite atopique , la dermatite non spécifique la dermatite de contact irritante primaire, la dermatite de

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
par la soleil maligne . , la kératose non maligne ,

  
 <EMI ID=203.1> 

  
mains , ainsi que la dermatite atopique et la gale 

  
chez les animaux domestiques . Ces composés allègent les symptômes de ces maladies proliférantes de la peau::
le psoriasis , par exemple, étant allégé lorsqu'une lésion du psoriasis exempte d'écaillés a sensiblement diminué d'épaisseur et est sensiblement , mais incomplètement clarifié, ou s' est complètement clarifié.

  
A ces fins, les composés sont appliqués par la voie d'administration topique sous la forme de compos 3.tions comprenant un support pharmaceutique approprié , par exemple sous la forme d'onguent, de lotion , de pâte, de gelée: de pulvérisation ou d'aérosol en utilisant  des bases topiques telles que le pétrolatum., la lanoline, les polyéthylène glycols et les alcools. Ces compo-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
à environ 15% en poids de la composition , de préféren-' ce environ 0,5% à environ 2% En plus de l'administration topique, on peut utiliser une injection , par exemple par voie intradermique , ou bien dans la lésion ou autour de celle-ci, ou bien encore par voie sous-cutanée, en utilisant des compositions salines stériles appro=

  
 <EMI ID=205.1> 

  
et ce prostacyclines décrits ci-dessus , certains composés s'avèrent. plus intéressants en ce qu'il présentent une activité accrue, une sélectivité d'activité , ou bien par le fait qu'ils représentent des agents particulièrement appropriés et intéressants .Des composés préférés sont  les composés de la formule V , en particulier les compo-

  
 <EMI ID=206.1> 

  
En ce qui concerne le fragment Y,, les composés

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
Sont encore plus préférés les composés dans les-

  
 <EMI ID=214.1> 

  
drogène .Dans le cas où Y, représente cis-CH=CH- ou

  
s

  
 <EMI ID=215.1> 

  
tent tous de l'hydrogène sont préférés. 

  
En ce qui concerne le, nombre entier m, il est préférable qu'il soit égal à 3. Parmi les composés dans

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
En ce qui concerne les nouveaux amides ainsi dé-

  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
clusivement, le nombre total d'atomes de carbone dans

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement , le nombre total d'atomes de carbone dans

  
 <EMI ID=226.1> 

  
présente de préférence de l'hydrogène.

  
Parmi les différents esters, le méthyle est le

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
Le schéma suivant illustre le procédé 9'race au-

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
connues ou aisément synthétisées. 

  
S&#65533;neica'JL  <EMI ID=232.1> 
 <EMI ID=233.1> 
 
 <EMI ID=234.1> 
  <EMI ID=235.1>  

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
t  <EMI ID=238.1>  <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
La base d'aminé .préférée; pour ^ la neutralisation est

  
 <EMI ID=243.1>   <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1>  <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
la place de la base libre correspondante (par exemple -la

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
description des- méthodes au moyen desquelles on prépare ces dérivés. Par cette méthode connue , on fait réagir

  
 <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
Par une autre méthode plus préférée , on pré-.

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1>   <EMI ID=260.1> 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
 <EMI ID=262.1>  <EMI ID=263.1>  <EMI ID=264.1> 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
par équivalent, d'anhydride . On utilise des températures

  
 <EMI ID=268.1> 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
 <EMI ID=273.1>  <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
éventuellement dans des -systèmes de solvants organiques, tels que du clichlipromèthane contenant de l'iode en pré-

  
 <EMI ID=276.1> 

  
lise des températures de réaction en dessous d'environ

  
 <EMI ID=277.1>  

  
les plus intéressantes donnent le produit désiré. Lors-

  
 <EMI ID=278.1>  <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
Ensuite, on prépare les produits des formu- 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
ne, à une température de 15[deg.] -35[deg.]C. Les mélanges de ré-

  
 <EMI ID=286.1> 

  
matographie en couche mince sur gel de silice montre que

  
 <EMI ID=287.1> 

  
ordinaires (par. exemple chromatographie sur colonne)  donnent les produits de la formule XXVI ou XXVIII à 

  
 <EMI ID=288.1>   <EMI ID=289.1> 

  
Pour-" une description, des superoxydes utili-

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
 <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
aux environs de la température ambiante, bien que l'on puisse également utiliser des températures quelque peu

  
 <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
L'invention sera décrite plus en détail au 

  
 <EMI ID=299.1>  

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1>   <EMI ID=305.1> 

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
de saumure (1/1) et sèches sur sulfate de magnésium. Une

  
 <EMI ID=310.1> 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
méthylène-. donne, un produit avec un point de fusion de

  
 <EMI ID=312.1> 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1>  

  
 <EMI ID=315.1> 

  
 <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
tique on lave la solution organique résultante avec

  
 <EMI ID=318.1>   <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
 <EMI ID=321.1> 

  
 <EMI ID=322.1> 

  
 <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1> 

  
de glace et d'eau, d'eau et. de saumure saturée- , donne un produit que l'on concentre sous pression réduite jus-

  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
On observe des absorptions caractéristiques en résonance

  
 <EMI ID=330.1> 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
te ensuite le mélange résultant , on le refroidit dans

  
 <EMI ID=335.1> 

  
le mélange résultant pendant 90 minutes dans un bain de

  
 <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1>   <EMI ID=338.1> 

  
 <EMI ID=339.1> 

  
sur sulfate de sodium , une concentration sous pression 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
 <EMI ID=345.1> 

  
 <EMI ID=346.1> 

  
te de sodium et une concentration sous pression réduite donnent 4,15 g d'une huile. Une solution de l'huile dans

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
montre un pic à haute résolution à 686,2309. Les àbsorp- 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
 <EMI ID=355.1> 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
Le de,.produits ci-ces en rubrique contenus

  
 <EMI ID=357.1> 

  
1'et fraction 2)'par la que suivante 

  
Le produit de réaction de la partie B (0,50 g)

  
 <EMI ID=358.1> 

  
 <EMI ID=359.1> 

  
 <EMI ID=360.1> 

  
on dilue le mélange de réaction, avec de l'éther diéthy-

  
 <EMI ID=361.1> 

  
 <EMI ID=362.1> 

  
organique sur du sulfate de sodium.. Une concentration sous pression réduite en une 'huile dorme, un mélange de

  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1> 

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
obtenu par la chromatagraphie en couche mince sur gel de

  
 <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
chromatographie en couche mince sur gel de silice .dans .

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
silyle montre un ion moléculaire faible à 686 et un pic  à haute. résolution à 615,1443. En ce qui concerne la fraction II, le spectre de masse du dérivé de. triméthylsily.Le montre un pic à haute résolution à 615/1437 . Les absorptions de résonance ; magnétique nucléaire dans le <EMI ID=372.1> 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
 <EMI ID=374.1> 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
 <EMI ID=379.1> 

  
 <EMI ID=380.1> 

  
 <EMI ID=381.1> 

  
rubrique.de la partie D.

  
 <EMI ID=382.1> 

  
PGI, (formule XXVI). 

  
On fait barboter de l'azote dans'une solution  <EMI ID=383.1> 

  
 <EMI ID=384.1> 

  
te goutte à goutte du chlorure de tributylétain (environ 

  
 <EMI ID=385.1> 

  
 <EMI ID=386.1> 

  
nutes . La solution résultante est ensuite agitée-. sous une. 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
sodium sur une période de 5 à 10 minutes.. Le mélange ré-

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1> 

  
de Saumure et extrait avec de l'acétate d'éthyle (150 ml). On lave ensuite les extraits à l'acétate d'éthyle combi-

  
 <EMI ID=390.1> 

  
te de sodium. La séparation du solvant sous pression réduite donne un mélange des produits cités en rubrique bruts , que l'on dissout dans 2 ml d'acétate d'éthyle et que 1 ' on chromatographie sur du gel de silice . Une élution avec du méthanol à 1% dans de l'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
 <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
thylsilyle montre un pic à haute résolution à 560,3319.

  
 <EMI ID=396.1> 

  
 <EMI ID=397.1> 

  
graphie en couche mince sur gel de silice est de 0,40 dans du méthanol à 5% dans l'acétate d'éthyle. Le spec-

  
 <EMI ID=398.1>   <EMI ID=399.1>   <EMI ID=400.1>   <EMI ID=401.1>   <EMI ID=402.1>  

  
 <EMI ID=403.1> 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
trant les substituants de. chaînes latérales suivants:

  
 <EMI ID=405.1> 

  
ï6J6-u&#65533;ta&#65533;thy't-; 

  
 <EMI ID=406.1> 

  
 <EMI ID=407.1>   <EMI ID=408.1> 

  
didéhyotro-7   <EMI ID=409.1> 

  
U,!4-mhydro-: 

  
 <EMI ID=410.1>  

  
 <EMI ID=411.1> 

  
13-cis7  <EMI ID=412.1>   <EMI ID=413.1>   <EMI ID=414.1>   <EMI ID=415.1>   <EMI ID=416.1>  <EMI ID=417.1>  <EMI ID=418.1> 

  
 <EMI ID=419.1> 
-qui est sur sulfate de sodium et concentrée sous  pression réduite en un résidu .Une dissolution du résidu <EMI ID=420.1> 

  
 <EMI ID=421.1> 

  
 <EMI ID=422.1> 

  
 <EMI ID=423.1>  

  
 <EMI ID=424.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=425.1>

   <EMI ID=426.1>

   <EMI ID=427.1>

   <EMI ID=428.1>

   <EMI ID=429.1>

   <EMI ID=430.1>

   <EMI ID=431.1> <EMI ID=432.1>

   <EMI ID=433.1>

   <EMI ID=434.1>

   <EMI ID=435.1>

   <EMI ID=436.1>

   <EMI ID=437.1>

   (4) du phényle;

   (5) un phényle substitué par 1./2 ou 3 radicaux ' <EMI ID=438.1>

   thyle , alkyle de 1 à 3 atomes -de carbone inclusivement,

   <EMI ID=439.1> <EMI ID=440.1>

   <EMI ID=441.1> <EMI ID=442.1> <EMI ID=443.1>

   <EMI ID=444.1>

   <EMI ID=445.1>

   <EMI ID=446.1> <EMI ID=447.1>

   <EMI ID=448.1>

   <EMI ID=449.1>

   <EMI ID=450.1>

   <EMI ID=451.1>

   <EMI ID=452.1>

   <EMI ID=453.1> <EMI ID=454.1>

   <EMI ID=455.1>

   <EMI ID=456.1> <EMI ID=457.1>

   <EMI ID=458.1>

   <EMI ID=459.1> <EMI ID=460.1>

   <EMI ID=461.1>

   <EMI ID=462.1>

   <EMI ID=463.1>

   <EMI ID=464.1>

   <EMI ID=465.1>

   <EMI ID=466.1>

   <EMI ID=467.1>

   3 atomes de carbone- inclusivement , hydroxy, alcoxy de

   <EMI ID=468.1>

   <EMI ID=469.1>

   <EMI ID=470.1> <EMI ID=471.1>

   <EMI ID=472.1>

   <EMI ID=473.1> <EMI ID=474.1> <EMI ID=475.1> <EMI ID=476.1> <EMI ID=477.1>

   0- êiaviêâe;&#65533;;

   <EMI ID=478.1> <EMI ID=479.1> <EMI ID=480.1>

   fluoro.

   <EMI ID=481.1>

   <EMI ID=482.1> <EMI ID=483.1>