<EMI ID=1.1>
de préparation" <EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
des groupes phényle, halogénophényle, trifluorométhylphényle ou (alcoxy inférieur)phényle, ou par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ne contenant pas plus de deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des groupes alkyle: inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy,
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
Dans le cas où X représente un atome d'oxygène, les composés selon l'invention comprennent également les composés de formule II cidessous
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
obtenus par déshydratation simple. Cette déshydratation est une réaction réversible.
<EMI ID=11.1>
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle ou l'un des différents isomères du groupe pentyle,ou un groupe hexyle, un radical alkényle ou aikynyle, par exemple un groupe allyle ou propargyle,. un radical benzyle ou phénéthyle, un radical (pyridyl-2, -3 ou -4)méthyle,
<EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1>
furyle, thiényle, ou pyridyle ou encore un radical éthyle substitué de façon correspondante.
<EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1> par exemple par un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
méthylthio, éthylthio, isopropylthio, butylthio ou isobutylthio.
Lorsque l'expression "alkyle inférieur" est utilisée dans la présente demande, elle concerne des radicaux alkyle à chatne droite ou
<EMI ID=18.1>
formés par exemple à partir de mono-, di- ou trialcanolaminesou d'amines cycliques. Les esters des composés selon l'invention sont de préférence
<EMI ID=19.1>
composés selon l'invention possèdent une activité diurétique et salurétique remarquable avec une très faible excrétion d'ions potassium et une faible toxicité, ce qui rend les composés selon l'invention particulièrement intéressants en médecine humaine ou vétérinaire.
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
YR1 est placé en position 2 ne présentent qu'un effet diurétique négligeable.
Les composés selon l'invention sont plus stables que les
<EMI ID=25.1>
substitué, par exemple furosémide, qui sont photosensibles et doivent être conservés à l'abri de la lumière.
En outre, les composés selon l'invention sont également
très intéressants pour le traitement de patients souffrant d'hypersensibilité vis-à-vis des diurétiques du type sulfanilamidc et métanilamide car il n'existe pas d'hypersensibilité croisée entre ces composés et les composés selon l'invention.
<EMI ID=26.1>
prescrits sous forme de comprimés, pilules, dragées ou capsules contenant les acides libres ou leurs sels avec des bases non toxiques, ou leurs esters, en mélange avec des excipients et/ou agents auxiliaires.
Les sels solubles dans l'eau peuvent être avantageusement administrés par inject.ion. Les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement des conditions �démateuses, par exemple en cas d'oedème
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
des conditions pathologiques qui provoquent une rétention anormale des électrolytes du corps, et également dans le traitement de l'hypertension.
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
avantageusement sous forme d'une préparation pharmaceutique contenant 0,1 à 25 mg du composé actif. Les composés de formule 1 sont de préférence
<EMI ID=31.1>
une dose unitaire, c'est-à-dire une dose pouvant �tre administrée à un <EMI ID=32.1>
l'état de dose unitaire physiquement stable et comprenant la substance active soit toile quelle, soit en mélange avec un excipient pharmaceutique et
<EMI ID=33.1>
Sous forme d'une unité de dosage, les composés peuvent être administrés une ou plusieurs fois par jour à des intervalles de temps appropriés. La dose journalière est habituellement de 0,5 à 50 mg mais dépend toujours cependant de la condition des patients et de la prescription du praticien.
: Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut utiliser les excipients organiques ou inorganiques, solides or liquides appropriés à l'administration orale, entérale ou parentérale. Comme excipients, on peut citer la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate
<EMI ID=34.1>
gommes, les polyalkylèneglycols et autres excipients connus pour les médicaments.
Dans les compositions pharmaceutiques, la proportion de la substance active par rapport aux excipients peut varier entre 0,5% et
<EMI ID=35.1>
Les compositions peuvent en outre contenir d'autre composés actifs utilisés dans le traitement par exemple des oedèmes et de l'hypertension en dehors des agents auxiliaires connus. Comme composés actifs de
ce type, on peut citer par exemple las alcaloïdes de Veratrum ou de Rauwolfia,
<EMI ID=36.1>
tenseurs de synthèse, tels que par exemple l'hydralazine ou d'autres agents diurétiques et salurétiques, tels que les benzothiadiazines connues, par
<EMI ID=37.1>
peut également utiliser dans la préparation des compositions selon l'invention des diurétiques produisant un effet d'épargne sur le potassium, par exemple
le triamtérène. Dans certains cas, il peut être souhaitable d'ajouter de
<EMI ID=38.1>
lactone.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés selon l'invention.
Dana l'un de ces procédés, on prépare les composés de l'invention selon le schéma réactionnel suivant :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
haut et Hal représente un atome d'halogène, de préférence de chlore. On
<EMI ID=41.1>
de l'ammoniac, soit de l'ammoniac liquide, soit de préférence de l'ammoniaque concentrée, ou dans des conditions réactionnelles telles que l'ammoniac
soit libéré, par exemple pur traitement avec du carbonate d'ammonium, si
<EMI ID=42.1>
méthodes connues.
<EMI ID=43.1> d'amides. Les acides libres correspondants peuvent être éventuellement. obtenus
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
réaliser une estérification, soit avant, soit après la réaction d'amidatfon.
écorne les composés de formule 1 dans lesquels X représente un atome d'oxygène sont déshydratés à haute température pour donner des
<EMI ID=46.1>
composés de formule 1 ne sont pas bien définis et ces composés peuvent être par conséquent caractérisés de façon appropriée par leur spectre infrarouge présentant des bandes d'absorption dues aux atomes d'hydrogène placés
<EMI ID=47.1>
par leur spectre Infrarouge (qui ne présente pas les bandes d'absorption mentionnées ci-dessus).
On préfère facilement les composas de formule II par déshydra-
<EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
ou le pentoxyde de phosphore.
Les composés de départ de formule III peuvent être par exemple préparés par plusieurs étapes réactionnelles à partir des composés de formule
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
connus.
Le groupe amino-3 des composés de formule IV.subit une di-
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
benzotque correspondant. Lorsque l'on désire le dérivé mercanto-3 correspondant, on fait réagir le sel de diazonium mentionné ci-dessus, éventuellement après isolement et purification,par exemple sous forme de tétra-
<EMI ID=55.1>
correspondant répondant à la formule générale
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
fornule V représentent les dérivés azotque ou hydrazotques correspondants.
<EMI ID=58.1>
sont, éventuellement sans isolement, alkylés en composés correspondants de formule générale V ci-dessus.
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
dans lequel R. a la signification donnée ci-dessus et Z représente un atome d'halogène ou un groupe aikyl- ou arylaulfonyloxy, ou avec un sulfate
<EMI ID=61.1>
Les composés de formule V,dans lesquels Y représente un
atome d'oxygène ou de soufre et A est un groupe nitro, peuvent être également préparés par réaction des sels de diazonium mentionnés ci-dessus avec
<EMI ID=62.1>
Y est un atome d'oxygène ou de soufre.
<EMI ID=63.1>
formule V sont réduits en composés contenant un groupe amino en position 5,
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
en position 4, peut être réalisée simultanément par exemple par la méthode de Wolff-Kishner.
Les acides amino-5 R2CX-4 YRl-3 benzotques ainsi obtenus sont ensuite transformés par l'intermédiaire de leurs sels de diazonium
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
Les réactions décrites ci-dessus pour la préparation des substances de départ de formule III peuvent être miaeb en oeuvre dans un ordre arbitraire. Par exemple, on peut réaliser la réduction du groupe nitro-5 et/ou du groupe céto-4 avant ou simultanément avec l'alkylation du groupe YH-3. Toutes ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art et les produits obtenus peuvent être facilement isolés.
<EMI ID=68.1> composée de formule 1 dans lesquels X représente un atome d'oxygène en
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
Selon encore un autre procédé, on prépare les composée selon
<EMI ID=71.1>
ou d'un ester de ce composé de formule VI
<EMI ID=72.1>
dans lequel R et X sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de
<EMI ID=73.1>
un atome d'oxygène ou de soufre, ou avec un alcène approprié, auquel cas on hydrogène ensuite le groupe alkényle ainsi introduit en position 3. Les composés de départ de formule VI dans lesquels X représente H2 sont des composés connus. Les composés de formule VI dans lesquels X représente un atome d'oxygène peuvent être facilement obtenus par traitement alcalin des benzisothiazoles connus correspondants de formule
<EMI ID=74.1>
dans laquelle R2 est tel que défini' ci-dessus.
Selon encore un autre procédé, on prépare selon l'invention �les composés dans lesquels Y représente un atome d'oxygène ou de soufre par alkylation d'un composé de formule VIII
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
défini plue haut pour la préparation des composés de formule V. Les composée de départ de formule VIII peuvent être préparée à partir des sels de diazonium des composés de formule VI par des réactions connues décrites plus haut dans la présente demande.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=77.1>
A, Acide benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzotque.
A une solution de 100 g d'acide amino-3 benzoyl-4 nitro-5 benzoïque dans un mélange de 875 ml d'acide sulfurique concentré et 280 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de 45,0 g de nit�ite de sodium dans 280 ml d'eau, en agitant entre -5 et 0[deg.]C. Après avoir agité encore entre -5 et 0[deg.]C pendant 15 mn environ, on chauffe la solution de diazonium résultante au bain-marie bouillant pendant 2-3 h jusqu'à ce que le dégagement d'azote ait cessé. Après refroidissement, on recueille
par filtration le précipité résultant et on le lave à l'eau. Après séchage et recristallisation deux fois dans de l'éthanol aqueux, on obtient l'acide benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzotque sous forme de monohydrate ayant un point de fusion de 264-266[deg.]C.
B. Acide bènzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque.
On chauffe au bain -marie bouillant pendant 20 h un mélange agité de 10,0 g d'acide benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzotque, 10 ml d'hydroxyde de sodium 7 N, 150 ml d'éthanol et 20 ml de bromure de n-butyle. Après refroidissement, on élimine l'éthanol sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau chaude. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 4 N. Après refroidissement, on recueille le précipité résultant par filtration et on le lave à l':au. Cn dissout le produit dans une solution chaude saturée en hydrogénocarbonate de sodium (75 ml) et on filtre à chaud en présence de charbon décolorant. Après refroidissement,
on recueille par filtration le benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzoate de sodium et on le lave avec une petite quantité d'eau glacée puis à l'aide d'éthanol. Après séchage, on dissout le sel de sodium dans 100 ml d'eau chaude et on précipite l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par addition de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, <EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
Après recristallisation deux fois dans de l'éthsool aqueux, on obtient le produit ayant un point de fusion de 183-185[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
A un mélange agite de 5,1 g d'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque, 25 ml de pyridine et 25 ml d'eau, on ajoute par portions
10,2 g de dithionite de sodium. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 h puis on évapore sous vide. On dissout la substance résiduelle dans environ 50 ml d'eau et on acidifie la solution avec environ
15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on recueille
<EMI ID=81.1>
et recristallisation deux fois dans l'éthanol, on obtient l'acide aaino-5 benzoyl-4 n-butoxy-3 benzotque ayant un point de fusion de 202,5-203,5[deg.]C. D. Acide benzoyl-4 n-butoxy-3 chlorosulfonyl-5 benzotque.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant environ 10 mn puis on refroidit un mélange de 1,15 g d'acide amino-5 benzoyl-4 n-butoxy-3
<EMI ID=82.1>
Jiazotation de l'amine par addition goutte à goutte d'une solution de
0,28 g de nitrite de sodium dans 2,0 ml d'eau, sous agitation à 0-5[deg.]C.
On verse le mélenge de diazonium résultant dans une solution de 0,25 g
de chlorure cuivrique dihydraté dans 1,0 ml d'eau et 15 ml d'acide acétique
<EMI ID=83.1>
pendant 1 h puis on dilue le mélange avec environ 15 ml d'eau. On recueille par filtration l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 chlorosulfonyl-5 benzotque précipité, on le lave à l'eau et on le sèche.
EXEMPLE 2
Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propoxy-3 benzotque.
A. Acide benzoyl-4 nitro-5 n-propoxy-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 1, étape B, le bromure de n-butyle par le bromure de n-propyle et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 nitro-5 n-propoxy-3 benzotque fondant à 160,5-
162[deg.]C.
<EMI ID=84.1>
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzoïque par l'acide benzoyl-4 nitro-5 n-propoxy-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide amino-5 benzoyl-4 n-propoxy-3 benzotque fondant à 220-222[deg.]C.
C. Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propoxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape D, l'acide amino-5
<EMI ID=85.1>
benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propoxy-3 benzoïque.
EXEMPLE 3
Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-pentyloxy-3 benzotque.
<EMI ID=86.1>
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape B, le bromure de n-butyle par le bromure de n-pentyle et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 nitro-5 n-pentyloxy-3 beuzotque fondant à
163-165[deg.]C.
<EMI ID=87.1>
En remplaçant, dans l'exemple 1, étane C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 nitro-5 n-pentyloxy-3 benzoïque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide
amino-5 benzoyl-4 n-pentyloxy-3 benzotque fondant à 168,5-170[deg.]C.
C. Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-pentyloxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 n-butoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 n-pentyloxy-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-pentyloxy-3 benzotque.
EXEMPLE 4
Acide benzoyl-4 benzyloxy-3 chlorosulfonyl-5 benzotque.
A. Acide benzoyl-4 benzyloxy-3 nitro-5 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape B, le bromure de n-butyle par le bromure de benzyle et en suivant le moda opératoire décrit,
on obtient l'acide benzoyl-4 benzyloxy-3 nitro-5 benzotque fondant à 205-207[deg.]C.
B. Acide amino-5 benzoyl-4 benzyloxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 benzyloxy-3 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide
<EMI ID=88.1>
. C. Acide benzoyl-4 benzyloxy-3 chlorosulfonyl-5 benzotque. En remplaçant, dans l'exemple 1, étape D, l'acide amino-5 <EMI ID=89.1>
benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 benzyloxy-3 chloroeulfonyl-5 benzotque.
<EMI ID=90.1>
Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 (phényl-2 éthoxy)-3 benzotque.
<EMI ID=91.1>
n-butyle par le bromure de phényl-2 éthyle et en suivant le mode opéra- toire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 nitro-5 (phényl-2 éthoxy)-3
<EMI ID=92.1>
B. Acide amino-5 benzoyl-4 (phényl-2 éthoxy)-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 nitro-5 (phényl-2 éthoxy)-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide amino-5 benzoyl-4 (phényl-2 éthoxy)-3 benzotque sous forme d'un semi-hydrate fondant à 162-163[deg.]C.
C. Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 (phényl-2 éthoxy)-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 n-butoxy-3 benzotque par l'acide aminc-5 benzoyl-4 (phényl-2 éthoxy)-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 (phényl-2 éthoxy)-3 benzotque.
EXEMPLE 6
Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 éthoxy-3 benzotque.
A. Benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzoate d'éthyle.
On évapore sous vide une solution de 100 g de monohydrate d'acide benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzotque préparé comme il est décrit dans l'exemple 1, étape A, dans 2 1 d'éthanol sec, pour éliminer l'eau de cristallisation. On redissout le résidu dans 2 1 d'éthanol sec, on ajoute
45 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe la solution au reflux pendant 20 h. On élimine sous vide l'éthanol en excès et on triture le résidu avec 900 ml environ d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On recueille par filtration la substance résultante et on la lave
à l'eau. Après séchage et recristallisation dans l'éthanol aqueux, on
<EMI ID=93.1>
de 1,3 g de sodium) dans 125 ml d'éthanol sec, on ajoute 12,6 g de benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzoate d'éthyle puis 4,0 ml d'iodure d'éthyle et on chauffe au reflux la solution résultante pendant 20 h. Au bout de 4 h environ, on ajoute une quantité supplémentaire d'éthanolate de sodium (préparé à partir de 0,65 g de sodium) dans 65 ml d'éthanol sec puis 2,0 ml d'iodure d'éthyle. On évapore le mélange sous vide, on ajoute au résidu 125 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 h pour former une solution limpide. Par refroidissement, on sépare le benzoyl-4 éthoxy-3 nitro-5 benzoate de sodium. On recueille ce produit
par filtration et on le lave avec une petite quantité d'eau glacée puis à l'éthanol. Après séchage, on dissout le sel de sodium dans 100 ml d'eau
<EMI ID=94.1>
addition de 4 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on recueille l'acide par filtration et on le lave à l'eau. Après séchage et recristallisation dans de l'éthanol à 96%, on obtient le composé du
<EMI ID=95.1>
C. Acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl--4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 éthoxy-3 nitro-5 benzotque, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 229,5-230,5[deg.]C.
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
chlorhydrique concentré et 30 ml d'acide acétique, en agitant entre -5 et 0[deg.]C. On clarifie par filtration rapide la solution de diazonium obtenue puis
on l'ajoute à une solution de 0,6 g de dihydrate de chlorure cuivrique
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
par filtration l'acide benEoyl-4 chlorosulfonyl-5 éthoxy-3 précipité, en
<EMI ID=100.1>
EXEMPLE 7
Acide benzoyl-4 chloroeulfonyi-5 n-hexyloxy-3 benzotque.
<EMI ID=101.1>
B. Acide amino -5 benzoyl-4 n-hexyloxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1l, étape C, l'acide ben[pound]oyl-4
<EMI ID=102.1> benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 168-169[deg.]C.
C. Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-hexyloxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 n-hexyloxy-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-hexyloxy-3 benzotque.
EXEMPLE 8
Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 isobutoxy-3 benzotque.
A. Acide benzoyl-4 isobutoxy-3 nitro-5 benzotque.
A une solution agitée de 7,9 g de benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5
<EMI ID=103.1>
par fractions, de l'hydrure de sodium (1,2 g d'une dispersion à 55-60% dans de l'huile). Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute 5,0 ml
de bromure d'isobutyle et on chauffe la solution résultante au bain-marie bouillant pendant 20 h environ. Après refroidissement, on dilue la solution avec 40 ml d'eau puis on l'acidifia avec 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait l'huile précipitéeà l'éther diéthylique et on évapore l'extrait
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
résultante par filtration à chaud en présence de charbon décolorait. Par refroidissement, on sépare le benzoyl-4 isobutoxy-3 nitro-5 benzoate de sodium; on recueille ce gel par filtration et on le lave avec une petite quantité d'eau glacée. On lissout dans 50 ml d'eau chaude le sel de sodium séché et on précipite l'acide benzoyl-.4 isobutoxy-3 nitro-5 benzotque par addition de 3 si d'acier chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on recueille l'acide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. Après recristallisation deux fois dans l'éthanol aqueux, on obtient le produit fondant à 142-145[deg.]C.
B. Acide amino-5 benzoyl-4 isobutoxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 isobutoxy-3 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 192-196[deg.]C.
<EMI ID=106.1> <EMI ID=107.1>
En replaçant, dans l'exemple 6, étape B, l'iodure d'éthyle
<EMI ID=108.1>
opératoire décrit, on obtient lc composé du titre fondant 192-193[deg.]C, B. Acide allvloxy-3 amino-5 benzoyl-4 be�zotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide allyloxy-3 benzoyl-4 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé
<EMI ID=109.1>
En remplaçant, dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide allyloxy-3 amino-5 benzoyl-4 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 10
<EMI ID=110.1>
A. Acide bensoyl-4 nitro-5 proparRyloxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 6, étape B, l'iodure d'éthyle par une quantité équimolaire de bromure de propargyle et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 169-172[deg.]C.
B. Acide amino-5 benzoyl-4 propargyloxy-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitre-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 nitro-5 prnpargyloxy-3
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 propargyloxy-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 11
<EMI ID=113.1>
A. Acide benzoyl-4 p-chlorobenzyloxy-3 nitro-5 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 6, étape B, l'iodure d'éthyle <EMI ID=114.1>
le mode opératoire décrit, on obtient l'acide bentoyl-4 p-chlorobenzyloxy-3
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 p-chlorobenzyloxy-3
<EMI ID=117.1>
du titre.
EXEMPLE 12
<EMI ID=118.1>
A. Acide benzoyl-4 nitro-5 (pyridyl-2 méthoxy)-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape B, l'iodure d'éthyle
par une quantité équimolaire de chlorhydrate de chlorométhyl-2 pyridine et
en utilisant une quantité double de sodium, tout en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant: à 224-225[deg.]C.
B. Acide amino-5 benzoyl-4 (pyridyl-2 méthoxy)-3 benzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 nitro-5 (pyridyl-2 méthoxy)-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide amino-5 benzoyl-4(pyridyl-2 méthoxy)-3 benzotque fondant à 212-213[deg.]C. C. Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 (ryridyl-2 méthoxy)-3 bnnzotque.
En remplaçant, dans l'exemple 1, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 n-butoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 (pyridyl-2 méthoxy)-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 13
Acide n-butoxy-3 chlorosulfonyl-5 (méthyl-4 benzoyl)-4 benzotque.
<EMI ID=119.1>
En remplaçant dans l'exemple 1, étape A, l'acide amino-3 benzoyl-4 nitro-5 benzotque par l'acide amino-3 (méthyl-4 benzoyl)-4 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide hydroxy-3
(méthyl-4 benzoyl)-4 nitro-5 benzotque sous forme d'un semi-hydrate fondant
à 249,5-251[deg.]C.
<EMI ID=120.1>
nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
En remplaçant dans l'exemple 6, étape B, le benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzoate d'éthyle et l'iodure d'éthyle par une quantité
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
on obtient le composé du titre cristallisant avec 0,5 mole d'échsnol et
<EMI ID=125.1>
benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 n-butoxy-3 (méthyl-4 benzoyl)-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 14
Acide benzyloxy-3 chlorosulfonyl-5 (méthyl-4 benzoyl)-4 benzotque.
<EMI ID=126.1>
En remplaçant dans l'exemple 6, étape B, le benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzoate d'éthyle et l'iodure d'éthyle par des quantités équimolaires d'hydroxy-3 (méchyl-4 benzoyl)-4 nitro-5 benzoate d'éthyle et de bromure de benzyle respectivement, et en suivant le mode opératoire
<EMI ID=127.1>
fondant à 222-223[deg.]C.
B. Acide amino-5 benzyloxy-3 (méthyl-4 benzoyl)-4 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzyloxy-3 (méthyl-4 benzoyl)-4 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzyloxy-3 (méthyl-4 benzoyl)-4 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient lu composé du titre.
EXEMPLE 15
Acide n-butoxy-3 (chloro-4 benzoyl)-4 chlorosulfonyl-5 benzotque.
A. Acide (chloro-4 benzoyl)-4 hydroxy-3 nitro-5 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 1, étape A, l'acide amino-3 benzoyl-4 nitro-5 benzotque par l'acide amino-3 (chloro-4 benzoyl)-4 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le
<EMI ID=130.1>
En remplaçant dans l'exemple 6, étape A, l'acide benzoyl-4
<EMI ID=131.1>
nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 188-191,5[deg.]C,
C. Acide n-butoxy-3 (chloro-4 benzoyl)-4 nitro-5 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape B, le benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzoate d'éthyle et l'iodure 4'éthyle par des quantités équimolaires
<EMI ID=132.1>
d'éthyle respectivement, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 180-182[deg.]C.
D. Acide amino-5 n-butoxy-3 (chloro-4 benzoyl)-4 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzolque par l'acide n-butoxy-3 (chloro-4 benzoyl)-4 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide amino-5 n-butoxy-3(chloro-4 benzoyl)-4 benzotque fondant à 286-287,5[deg.]C.
E. Acide n-butoxy-3 (chloro-4 benzoyl)-4 chloroeulfonyl-5
benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5
<EMI ID=133.1>
n-butoxy-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 16
Acide benzyloxy-3 (chloru-4 benzoyl)-4 chlorosulfonyl-5 benzol'que.
<EMI ID=134.1>
En remplaçant dans l'exemple 6, étape B, le benzoyl-4 hydroxy-3 nitro-5 benzoate d'éthyle et l'iodure d'éthyle par des quantités équimolaires de (chloro-4 benzoyl)-4 hydroxy-3 nitro-5 benzoate d'éthyle et de bromure de benzyle respectivement, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 137-138,5[deg.]C.
<EMI ID=135.1>
En remplaçant dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzyloxy-3 (chloro-4 benzoyl)-4 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 196-197[deg.]C.
C. Acide benzyloxy-3 (chloro-4 benzoyl)-4 chlorosulfonyl-5
benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzoïque par i'acide amino-5 benzyloxy-3 (chloro-4
<EMI ID=136.1>
le composé du titre.
EXEMPLE 17
<EMI ID=137.1>
diazonium.
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 10 mn un mélange de 57,2 g d'acide amino-3 benzoyl-4 nitro-5 benzotque et 250 ml d'acide chlo�hydrique concentré. Après refroidissement, on réalise une diazotation
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
extérieur. On recueille alors par filtration le précipité formé et on lave
à l'aide de deux portions de 25 ml d'eau glacée. On met en suspension la substance dans 200 ml d'acétone et on agite pendant 15 mn. On la recueille par
<EMI ID=142.1>
sèche pour obtenir le composé du titre.
B. Ethylxanthate de benzoyl-2 carboxy-5 nitro-3 phényle.
On ajoute par portions 60 g de tétrafluoroborate de benzoyl-2 carboxy-5 nitro-3 benzènediazonium à une solution de 30 g d'éthylxanthate de potassium dans 600 ml d'eau, en agitant à 75-78[deg.]C. Après avoir encore
<EMI ID=143.1>
recueille par filtration l'éthylxanthate de benzoyl-2 carboxy-5 nitro-3 phényle, on le lave à l'eau et on le sèche.
C. Acide benzoyl-4 méthylthio-3 nitro-5 benzotque.
On agite à température ambiante pendant 20 h sous atmosphère
<EMI ID=144.1>
phényle, 25 ml d'éthylènediamine anhydre, 10 ml d'iodure de méthyle et
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé du titre fondant
<EMI ID=148.1>
En remplaçant dans l'exemple 1, étape C, l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 méthylthio-3 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5
<EMI ID=151.1>
benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 18
Acide benzoyl-4 benzylthio-3 chlorosulfonyl-5 benzotque.
A. Acide benzoyl-4 nitro-5 thiocyano-3 benzotque.
A un mélange de 42 g de thiocyanate de potassium, 42 g de thiocyanate de cuivre et 400 ml d'eau, on ajoute par portions, en agitant
<EMI ID=152.1>
achèvement de l'addition, on agite le mélange à 50[deg.]C environ pendant encore 4h puis à température ambiante pendant 20 h. On recueille par filtration
<EMI ID=153.1>
les matières solides séchées à l'éthanol bouillant (trois portions de 250 ml, 100 ml et 100 ml respectivement) et on filtre à chaud. On évapore sous vide les filtrats réunis et on cristallise le résidu par trituration
<EMI ID=154.1>
tion, on la lave avec de l'éthanol froid à 50% et on la sèche. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient l'acide benzoyl-4 nitro-5 thiocyano-3 benzotque fondant à 183,5-184,5[deg.]C.
<EMI ID=155.1>
A une solution chaude de 6,65 g d'acide benzoyl-4 nitro-5
<EMI ID=156.1>
5,0 g de glucose et on chauffe la solution au bain-marie bouillant pendant
<EMI ID=157.1>
de b�nzyle, on agite le mélange à température ambiante pendant 2-3 h puis on le laisse dans un réfrigérateur pendant 20 h environ. On recueille par filtration la substance précipitée et on la lave avec de l'hyaroxyde de sodium froid 2N. Après séchage, on dissout la substance dans environ 5 ml d'eau chaude et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on recueille par filtration le précipité résultant et
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
A une solution de 6,0 g de dihydrate de chlorure stanneux dans un mélange de 40 ml d'acide acétique et 12 ml d'acide chlorhydrique
<EMI ID=160.1>
azobenzène et on agite le mélange à 100-110[deg.]C pendant 3 h environ. On
<EMI ID=161.1>
En remplacent dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 benzylthio-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé
<EMI ID=162.1>
En remplaçant dans l'exemple 18, étape B, le bromure de benzyle par une quantité équimolaire d'iodure de n-propyle et en agitant en oeuvre <EMI ID=163.1>
B. Acide amino-5 benzoyl-4 n-propylthio-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 18, étape C le dibenzoyl-2,2' dibenzylthio-3,3' dicarboxy-5,5' azobenzène par le dibenzoyl-2,2'dicarboxy-5,5' di(n-propylthio)-3,3' azobenzène et, en suivant le mode opératoire décrit,
on obtient le composé du titre fondant à 124,5-125,5[deg.]C,
C. Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propylthio-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 n-propylthio-3 benzoïque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propylthio-3 benzotque.
EXEMPLE 20
Acide benzoyl-4 n-butylthio-3 chlorosulfonyl-5 benzotque.
A. Dibenzoyl-2,2' di(n-butylthio)-3,3' dicarboxy-5,5' arobenzène.
En remplaçant dans l'exemple 18, étape B, le bromure de
benzyle par une quantité équimolaire d'iodure de n-butyle et en mettant
en oeuvre la réaction à 55-60[deg.]C, on obtient le dibenzoyl-2,2' di(n-buthylthio)-3,3' dicarboxy-5,5' azobenzène fondant à 102-103[deg.]C.
B. Acide amino-5 benzoyl-4 n-butylthio-3 benzotque.
<EMI ID=164.1>
di(n-butyithio)-3,3' dicarboxy-5,5' azobenzène et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 144-145[deg.]C.
<EMI ID=165.1>
En remplaçant dans l'exemple 6,étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 n-butyl-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
<EMI ID=166.1>
En remplaçant dans l'exemple 18, étape B, le bromure de benzyle
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
B. Acide amino-5 benzoyl-4 isopentylthio-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 18, étape C, le dibenzoyl-2,2'
<EMI ID=169.1> <EMI ID=170.1>
du titra,
EXEMPLE 22
<EMI ID=171.1>
En remplaçant dans l'exemple 18, étape B, le bromure de benzyle par une quantité équimolaire de bromure d'allyle et en suivant
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
C. Acide allylthio-3 benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide allylthio-3 amino-5 benzoyl-4 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 23
Acide benzoyl-4 chlorosulfonyl-5 (phényl-2 éthyl)-3 benzotque.
<EMI ID=174.1>
A une solution chaude agitée de 11,4 g d'acide amino-3 benzoyl-4 nitro-5 benzotque dans 55 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite vigoureusement le mélange à 70-80[deg.]C pendant encore 20 mn pour précipiter le chlorhydrate d'amine. On ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, à 50[deg.]C, environ, et, après refroidissement, on réalise une diazotation de l'amine par addition goutte à goutte d'une solution de 3,1 g de nitrite de sodium dans 12 ml d'eau, en agitant à 0-5[deg.]C. Après avoir encore agité à cette température pendant 30 mn, on recueille par filtration le chlorure de benzoyl-2 carboxy-5 uitro-3 benzènediazonium précipité et on le lave à <EMI ID=175.1>
substance sèche. A la suspension vigoureusement agitée, on ajoute une solution de 9,4 g de trihydrate d'acétate de oodium dans 160 ml d'eau puis,
<EMI ID=176.1>
dana 10 ml d'eau. Après avoir agité à température ambiante pendant encore
2 h, on constate que le dégagement vigoureux d'azote cesse et on dilue alors le mélange avec 130 ml d'eau puis 130 ml d'éther éthylique. On filtre le mélange et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse
avec 5 portions d'éther éthylique et on lave à l'eau les extraits éthérés réunis puis on les évapore sous vide. On cristallise le résidu par trituration avec 50-100 ml d'éthanol aqueux. On recueille par filtration l'acide benzoyl-4 nitro-5 styryl-3 benzotque brut obtenu, on le lave à l'éthanol aqueux et on le sèche. On dissout cet acide brut dans de l'hydrogénocarbonate de sodium 111 chaud et, après refroidissement, on recueille par filtration
le benzoyl-4 nitro-5 styryl-3 benzoate de sodium précipité et on le lave
avec une petite quantité d'eau glacée. Après séchage, on dissout le sel
dans 100 ml d'eau chaude et on clarifie la solution par filtration à chaud
en présence de charbon décolorant. On précipite l'acide benzoyl-4 nitro-5 styryl-3 benzotque par acidification à l'aide d'acide acétique. On
recueille ce produit par filtration et, après séchage, son point de fusion est de 288-289[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=177.1>
azobenzène.
On hydrogène une suspension de 3,7 g d'acide benzoyl-4 nitro-5 styryl-3 benzotque dans 200 ml d'éthanol, en présence de 0,35 g d'un catalyseur de charbon palladié à 10%. Après que la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on enlève le catalyseur par filtration et
on précipite le dibenzoyl-2,2' dicarboxy-5,5' di(phényl-2 éthyl)-3,3' azobenzène à partir du filtrat par dilution à l'eau. On recueille ce composé par filtration et, après séchage et recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient un produit de point de fusion 170-172[deg.]C, (décomposition).
<EMI ID=178.1>
En remplaçant dans l'exemple 18, étape C, le dibenzoyl-2,2'
<EMI ID=179.1>
fondant à 150-152,5[deg.]C,
E. Acide benzoyl-4 chloroaulfonyl-5 (phényl-2 éthyl)-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 (phényl-2 éthyl)-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé
du titre.
EXEMPLE 24
<EMI ID=180.1>
A. Acide amino-5 benzyl-4 benzyloxy-3 benzotque.
On agite à 130[deg.]C environ pendant 1 h un mélange de 2,7 g d'acide benzoyl-4 benzyloxy-3 nitro-5 benzotque, 4,5 ml d'hydrate ci'hydrazine aqueux à 98%, 1,5 g d'hydroxyde de potassium dans 3,0 ml d'eau et 20 ml
de diéthylèneglycol. On monte alors lentement la température à 215[deg.]C en laissant la matière volatile s'échapper. On continue à agiter à 215[deg.]C pendant encore 2 à 3 h jusqu'à ce que le dégagement d'azote ait cessé. Après refroidissement et dilution avec 30 ml d'eau, on acidifie la solution résultante avec 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité résultant et on le lave à l'eau. Après séchage et recristallisation deux fois dans de l'éthanol à 96%, on obtient l'acide amino-5 benzyl-4 benzyloxy-3 benzotque fondant à 207,5-209,5[deg.]C.
B. Acide benzyl-4 benzyloxy-3 chlorosulfonyl-5 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 1, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 n-butoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzyl-4 benzyloxy-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé
du titre fondant à 164-166[deg.]C.
EXEMPLE 25
Acide benzyl-4 chlorosulfonyl-5 éthoxy-3 benzotque.
A. Acide amino-5 benzyl-4 éthoxy-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 24, étape A, l'acide benzoyl-4
<EMI ID=181.1>
benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 165-167[deg.]C.
<EMI ID=182.1>
B. AciJe benzyl-4 chloroaulfonyl-5 éthoxy-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzyl-4 éthoxy-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 26
Acide benzyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propoxy-3 benzotque.
A. Acide amino-5 benzyl-4 n-propoxy-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 24, étape A, l'acide benzoyl-4
<EMI ID=183.1>
benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obticnt le composé du titre fondant à 161-162[deg.]C.
B. Acide benzyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propoxy-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzyl-4 n-propoxy-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 27
<EMI ID=184.1>
A. Acide amino-5 benzyl-4 (p-chlorobenzyloxy)-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 24,étape A, l'acide benzoyl-4 benzyloxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 (p-chlorobenzyloxy)-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient
<EMI ID=185.1>
B. Acide benzyl-4 (p-chlorobenzyloxy)-3 chlorosulfonyl-5 benzoTque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5
<EMI ID=186.1>
benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 28
Acide benzyl-4 chlorosulfonyl-5 méthylthio-3 benzotque.
<EMI ID=187.1>
En remplaçant dans l'exemple 24, étape A, l'acide benzoyl-4 benzyloxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide benzoyl-4 méthylthio-3 nitro-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 153-154[deg.]C.
B. Acide benzyl-4 chlorosulfonyl-5 méthylthio-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5
<EMI ID=188.1> benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzyl - �hlorosulfonyl-5 méthylthio-3 benzoïque.
EXEMPLE 29
Acide benzyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propylthio-3 benzotque.
A. Acide amino-5 benzyl-4 n-propylthio-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 24, étape A, l'acide benzoyl-4 benzyloxy-3 nitro-5 benzotque par le dibenzoyl-2,2' dicarboxy-5,5' di(n-propylthio)-3,3'azobenzène et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 151-152[deg.]C.
B. Acide benzyl-4 chlorosulfonyl-5 n-propylthio-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzyl-4 n-propylthio-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre, EXEMPLE 30
Acide benzyl-4 n-butylthio-3 chlorosulfonyl-5 benzotque.
A. Acide amino-S benzyl-4 n-butylthio-3 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 24, étape A, l'acide benzoyl-4
<EMI ID=189.1>
dicarboxy-5,5' azobenzène et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 136-138[deg.]C.
<EMI ID=190.1>
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5
<EMI ID=191.1>
benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 31
<EMI ID=192.1>
A. Acide amino-5 benzyl-4 benzylthio-3 benzoïque.
En remplaçant dans l'exemple 24, étape A,l'acide benzoyl-4 benzyloxy-3 nitro-5 benzotque par l'acide amino-5 benzoyl-4 benzylthio-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé
<EMI ID=193.1>
B. Acide benzyl-4 benzylthio-3 chlorosulfonyl-5 benzotque.
En remplaçant dans l'exemple 6, étape D, l'acide amino-5 benzoyl-4 éthoxy-3 benzotque par l'acide amino-5 benzyl-4 banzylthio-3 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre.
<EMI ID=194.1>
On ajoute par portionsl,5 g d'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 chlorosulfonyl-5 benzotque à 15 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, en agitant à 10-12[deg.]C. Après avoir encore agité à température ambiante pendant
16 h, on abandonne le mélange dans un réfrigérateur pendant 4 à 5 h. On recueille par filtration le sel d'ammonium séparé et on le lave avec une petite quantité d'eau glacée. Après séchage, on dissout le sel dans 15 ml
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
substance qui se sépare, on la lave à l'eau et on la sèche à l'air. On. recristallise le produit dans de l'éthanol aqueux et on dissout le produit
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
EXEMPLES 33-50
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 32 mais
<EMI ID=201.1>
décrits dans les exemples 2 à 12 et 17 à 23, et dont le substituant en
<EMI ID=202.1>
acides benzoyl-4 sulfamoyl-5 benzotques substitués fin position 3 comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.
TABLEAU I
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
Les composés préparés dans les exemples 33, 36 et 39 sont obtenus sous forme de cristaux contenant 1,5 mole d'eau, 1 mole d'eau et une mole d'éthanol respectivement.
EXEMPLES 51-68
Après avoir chauffé les acides YR.-3 benzoyl-4 sulfamoyl-5 benzolques des exemples 32-46 et 48-50 pendant 10 mn environ aux tempéra-.
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
TABLEAU II
<EMI ID=208.1>
TABLEAU II (suite)
<EMI ID=209.1>
EXEMPLE 69
Acide benzoyl-4 n-butoxy-3 aulfamoyl-5 benzotque.
On dissout 1,0 g de dioxyde-1,1 de n-butoxy-4 carboxy-5
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
On recueille par filtration le précipité résultant et on le lave à l'eau.
<EMI ID=212.1>
n-butoxy-3 sulfamoyl-5 benzotque. Cette substance est identique (spectre infrarouge, analyse élémentaire) à la substance préparée dans l'exemple 32. EXEMPLES 70-73
En suivant le mode opératoire de l'exemple 32 mais en remplaçant l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 chlorosulfonyl-5 benzotque par les
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
benzotques correspondants.
TABLEAU III
<EMI ID=215.1>
EXEMPLES 74-75
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
benzotques substitués en position 3 des exemples 70-71 pendant 10 mn à
<EMI ID=218.1>
n-butoxy-4 carboxy-6 (méthyl-4 phényl)-3 benzisothiazole-1,2 et le dioxyde-1,1
<EMI ID=219.1> <EMI ID=220.1>
agitant à 10-12[deg.]C. Après avoir encore agité à température ambiante pendant
20 h environ, on laisse le mélange dans un réfrigérateur pendant 4 à 5 h. On recueille alois par tiltration le sel d'ammonium séparé et on le lave
<EMI ID=221.1>
de l'eau chaude (20 ml) et on clarifie la solution par filtrntion à chaud en présence de charbon décolorant. On acidifie alors la solution à l'aide de 2,0 ml de HC1 4N et, après refroidissement, on recueille par filtration
<EMI ID=222.1>
lisation deux fois dans de l'éthanol, on obtient l'acide benzyl-4 benzyloxy-3 sulfamoyl-5 benzotque fondant à 249,5-251[deg.]C.
EXEMPLES 79-85
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 78, mais en remplaçant l'acide benzyl-4 benzyloxy-3 chlorosulfonyl-5 benzotque par
<EMI ID=223.1>
3 décrits dans les exemples 25-31, dont le substituant en position 3 est tel que défini dans le tableau IV ci-dessous, on obtient les acides benzyl-4 sulfamoyl-5 benzotquessubstitués en position 3 correspondants donnés dans ce tableau IV.
TABLEAU IV
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
* Le composé de l'exemple 82 est obtenu noua forme d'un semi-hydrate. EXEMPLE 86
Acide benzyl-4 n-butoxy-3 sulfamoyl-5 benzotque.
<EMI ID=227.1>
d'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 sulfamoyl-5 benzotque, 1,5 ml d'hydrate d'hydrazine
<EMI ID=228.1>
de diéthylèneglycol. On monte alors lentement la température à 21S[deg.]C en laissant la matière volatile distiller. On continue à agiter à 215[deg.]C pendant encore 2 à 3 h jusqu'à ce que le dégagement d'azote ait cessé. Après refroidissement et dilution avec 10 ml d'eau, on acidifie la solution obtenue avec
1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité résultant et on le lave à l'eau. Après séchage et recristallisation deux
<EMI ID=229.1>
moyl-5 benzotque fondant à 228-229[deg.]C.
EXEMPLES 87-95
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 86, mais en remplaçant l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 sulfamoyl-5 benzotque par d'autres acides benzoyl-4 sulfamoyl-5 benzotques substitués en 3 décrits dans les exemples 34-38, 40, 47-48 et 50, dont les substituants en position 3 sont tels que définis dans le tableau V ci-descr.us, on obtient les acides benzyl-4 sulfamoyl-5 benzotques substitués en position 3 correspondants indiqués dans ce tableau.
TABLEAU V
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
Les composés préparés dt.ns les exemples 87 et 93 sont identiques
(spectre infrarouge, analyse élémentaire) à ceux des exemples 80 et 84 respectivement.
EXEMPLE 96-99
En suivant le mode opératoire de l'exemple 86 mais en remplaçant. l'acide benzoyl-4 n-butoxy-3 sulfamoyl-5 benzotque par les acides
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
pondants.
TABLEAU VI
<EMI ID=235.1>
EXEMPLE 100
Acide benzvl-4 (furyl-2 méthylthio)-3 sulfamoyl-5 benzotque.
On dissout 6,1 g d'acide amino-3 benzyl-4 sulfamoyl-5 benzotque et 1,4 g de nitrite de sodium dans 22,5 ml d'hydroxyde de eodium 2N et on
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
On clarifie la solution de diazonium obtenue par filtration rapide puis
<EMI ID=238.1>
125 ml d'hydroxyde de sodium 4N en présence de 2,0 g de cuivre pulvérulent.
Après avoir encore agité à température ambiante pendant 1 h, on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 h pour achever le dégagement
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
lave à l'eau. Après séchage, on disaout le produit dans 30 ml d'hydrogénocarbonate de sodium saturé et chaud et on abandonne la solution dans un réfrigérateur pendant 24 h. On recueille par filtration le benzyl-4
(furyl-2 méthylthio)-3 sulfamoyl-5 benzoate de sodium précipité, on le lave avec une petite quantité d'eau glacée et on le sèche. On dissout alors le
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
recueille l'acide par filtration et on le lave à l'eau. Après séchage et
<EMI ID=244.1>
(décomposition).
EXEMPLE 101
Acide benzyl-4 benzylthio-3 sulfamoyl-5 benzotque.
<EMI ID=245.1>
une quantité équimolaire de benzylmercaptan et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient l'acide benzyl-4 banzylthio-3 sulfamoyl-5 benzotque fondant à 222-224[deg.]C. Le produit est identique (spectre infrarouge, analyse élémentaire) cu produit préparé dans l'exemple 85.
EXEMPLE 102
Acide benzyl-4 n-propyl�hio-3 sulfamoyl-5 benzotque.
A. Ethylxanthate de benzyl-2 carboxy-5 sulfamoyl-3 phényle.
On ajoute goutte à goutte une solution de 12,25 g d'acide amino-3 benzyl-4 sulfamoyl-5 benzotque et 2,8 g de nitrite de sodium dans
50 ml d'hydroxyde de sodium 2N à un mélange de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et 30 ml d'acide acétique, en agitant entre -5 et 0[deg.]C. Après
avoir encore agité pendant 15 mn environ, on clarifie la solution de diazor.ium obtenue par filtration rapide puis on l'ajoute, en 15 mn environ, à une solution de 7,0 g d'éthylxanthate de potassium et 80 g d'hydrogénocarbonate
<EMI ID=246.1>
à cette température pendant 1 h, on refroidit la solution résultante puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter l'éthylxanthate de benzyl-2 carboxy-5 sulfamoyl-3 phényle. On recueille le composé par filtration, on le lave à l'eau et on ie sèche.
B. Acide benzyl-4 n-propylthio-3 sulfamoyl-5 benzoïque.
On agite à 70[deg.]C pendant 4 h sous atmosphère d'azote un mélange de 2,1 g d'éthylxanthate de benzyl-2 carboxy-5 sulfamoyl-3 phényle, 0,62 g de bromure de n-propyle et 10 ml d'éthylènediamine anhydre. On verse la solution résultante dans un mélange de 35 ml d'acide chlorhydrique
<EMI ID=247.1>
par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche. On la dissout alors
dans 25 ml d'une solution chaude saturée en hydrogénocarbonate de sodium
et on filtre à chaud en présence de charbon décolorant. Après refroidissement, on recueille par filtration le benzyl-4 n-propylthio-3 sulfamoyl-5
benzoate de sodium séparé et on le lave avec une petite quantité d'eau glacée. On dissout le sel de sodium séché dans 25 ml d'eau chaude et on
<EMI ID=248.1>
fication avec 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on recueille l'acide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé fondant à 205-206[deg.]C. Ce produit est identique (spectre infrarouge, analyse élémentaire) au produit préparé dans l'exemple 83.
EXEMPLE 103
Acide benzyl-4 benzylthio-3 sulfamoyl-5 benzoïque.
En remplaçant dans l'exemple 102, étape B, le bromure de n-propyle par une quantité équimolaire de bromure de benzyle et en mettant en oeuvre la réaction à température ambiante pendant 20 h, on obtient l'acide benzyl-4 benzylthio-3 sulfamoyl-5 benzotque fondant à 222-224[deg.]C. Ce produit est identique (spectre infrarouge, analyse élémentaire) au produit préparé dans l'exemple 85.
EXEMPLE 104
<EMI ID=249.1>
carboxy-5 sulfamoyl-3 phényle (préparé comme il est décrit dans l'exemple 102, étape A) et 500 ml d'hydroxyde de sodium 2N sous atmosphère d'azote au
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
oous atmosphère d'azote,pour précipiter l'acide benzyl-4 mercapto-3 sulfanoyl-5
<EMI ID=252.1>
et on le sèche. On le dissout ensuite dans l'éther éthylique et on clarifie la solution par filtration. On élimine l'éther éthylique sous vide et on cristallise la résidu en le triturant avec de l'eau. On recueille par filtration l'acide benzyl-4 mercapto-3 sulfamoyl-5 benzotque résultant,
on le lave à l'eau et on le sèche.
B. Acide benzyl-4 éthylthio-3 sulfamoyl-5 benzotque.
On agite à 70[deg.]C pendant 3 h un mélange de 1,0 g d'acide
<EMI ID=253.1>
on recueille par filtration le benzyl-4 éthylthio-3 sulfamoyl-5 benzoate de sodium précipité et on le lave avec une petite quantité d'eau glacée. Après séchage, on dissout le sel de sodium dans 10 ml d'eau chaude et on clarifie la solution par filtration à chaud en présence de charbon décolorant. On acidifie la solution à l'aide de 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré pour précipiter l'acide ��nzyl-4 éthylthio-3 sulfamoyl-5
<EMI ID=254.1>
on le sèche. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le composé fondant à 234-235[deg.]C.
EXEMPLE 105-115
<EMI ID=255.1>
mais en remplaçant l'iodure d'éthyle par des quantités é'juimolaires d'autres halogénures, tels que définis dans le tauleau VII ci-dessous, on obtient
<EMI ID=256.1>
TABLEAU VII
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
Les composés préparés dans les exemples 105 et 106 sont identiques
(spectre infrarouge, analyse élémentaire) aux composés préparés dans les exemples 82 et 84 respectivement.
EXEMPLE 116
<EMI ID=260.1>
On agite à 70[deg.]C pendant 4 h un mélange de 3,25 g d'acide benzyl-4
<EMI ID=261.1>
2,0 g de dithionite de sodium, 1,5 ml de vinyl-4 pyridine �t 33 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après refroidissement, on acidifie le mélange à l'aide d'acide acétique 4N. On recueille par filtration la substance séparée et on la lave à l'eau. Après séchage et recristallisation deux fois dans de l'éthanol aqueux, on obtient le composé du
<EMI ID=262.1>
EXEMPLE 117
<EMI ID=263.1>
A une solution agitée de 1,65 g d'acide allylthio-3 benzyl-4 sulfamoyl-5 benzoïque dans 10 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte en 15 mn environ, une solution de 0,3 ml de brome dans 6 ml d'acide acétique. Après avoir encore agité pendant 1 h environ, on ajoute 20 ml d'eau et
on abandonne le mélange dans un réfrigérateur pendant 20 h environ. On
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
EXEMPLE 118
Acide benzoyl-4 benzyloxy-3 sulfamoyl-5 benzotque.
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
carboxy-6 phényl-3 benzisothiazole-1,2. On refroidit la solution obtenue
<EMI ID=269.1>
goutte d'une solution de 3,8 g de nitrite de sodium dans 40 ml d'eau. On chauffe alors le mélange de diazonium au bain-marie bouillant pendant 2
à 3 h jusqu'à ce que le dégagement d'azote ait cessé. Après refroidissement et dilution avec environ 200 ml d'eau, on recueille par filtration le précipité résultant et on le lave à l'eau. On sèche la substance et on-la recristallise deux fois dans de l'éthanol aqueux. On dissout le produit ainsi purifié dans de l'hydroxyde de sodium IN et on ajoute la solution à
<EMI ID=270.1>
le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide en présence de P205 pour obtenir le composé du titre sous forme d'un semihydrate.
<EMI ID=271.1>
A une solution de 3,1 g de semi-hydrate d'acide benzoyl-4 hydroxy-3 sulfamoyl-5 benzoïque dans 40,0 ml de NaOH 0,50 N, on ajoute 1,2 ml de bromure de benzyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h. On abandonne ce mélange dans un réfrigérateur pendant 16 h environ et
on recueille par filtration le benzoyl-4 benzyloxy-3 sulfamoyl-5 benzoate sodium séparé que l'on lave avec une pecite quantité d'eau glacée. On
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
résultant et on le lave à l'eau. Après séchage sous vide en présence de
<EMI ID=274.1>
infrarouge, analyse élémentaire) au produit préparé dans l'exemple 40. EXEMPLE 119-120
En remplaçant, dans l'exemple 118, étape B, le bromure de benzyle par des quantités équimolaires de bromure de crotyle et de bromométhyl-3 thiophène respectivement, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient respectivement l'acide benzoyl-4 crotyloxy-3 sulfamoyl-5 benzotque et l'acide ben�oyl-4 sulfamoyl-5 (thiényl-3 méthoxy)-3 benzotque.
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
EXEMPLE 124
<EMI ID=278.1>
On chauffe au reflux pendant 20 h une solution de 0,85 g d'acide benzyl-4 n-butylthio-3 sulfamoyl-5 benzotque dans 10 ml de méthanol anhydre et 0,2 ml d'acide sulfurique concentré. On élimine le méthanol sous vide et en triture le résidu avec 15 ml d'hydrogénocarbonate de sodium IN. On recueille par filtration le produit cristallin obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient le
<EMI ID=279.1>
EXEMPLE 125
Benzvl-4 benzylthio-3 sulfamoyl-5 benzoate de méthyle.
En remplaçant dans l'exemple 124 l'acide benzyl-4 n-butylthio-3
<EMI ID=280.1>
et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre
<EMI ID=281.1>
EXEMPLE 126
Benzyl-4 n-butylthio-3 sulfamoyl-5 benzoate d'éthyle.
En remplaçant dans l'exemple 124 le méthanol par l'éthanol et
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
EXEMPLE 127
Benzyl-4 benzylthio-3 sulfamoyl-5 benzoate d'éthyle.
En replaçant dans l'exemple 124 le méthanol par l'éthanol et l'acide benzyl-4 n-butylthio-3 sulfamoyl-5 benzotque par l'acide benzyl-4 . benzylthio-3 sulfamoyl-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé du titre fondant à 108-110[deg.]C.
EXEMPLE 128
Benzyl-4 n-butylthio-3 sulfamoyl-5 benzoate de cyanométhyle.
On chauffe au reflux pendant 6 h un mélange de 0,78 g d'acide benzyl-4 n-butylthio-3 sulfamoyl-5 benzotque, 0,17 g de chloroacétonitrile, <EMI ID=284.1>
de l'éthanol aqueux. Après refroidissement, on recueille le produit par filtration,on le lave avec Je l'éthanol aqueux froid et on le sèche. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le benzyt-4 n-butyl-
<EMI ID=285.1>
En remplaçant dans l'exemple 128 l'acide benzyl-4 n-butylthio-3
<EMI ID=286.1>
thio-3 aulfamoyl-5 benzotque et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le.benzyl-4 bentylthio-3 sulfamoyl-5 benzoate de cyanométhyle fondant à 190,5-192[deg.]C.
REVENDICATIONS
1 - Nouveaux opposas caractériel en ce qu'ils sont choisis
<EMI ID=287.1>
,
<EMI ID=288.1>
dans lesquelles R- représente un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle à chatne
<EMI ID=289.1>
fois par un groupe phényle, halogénophényle, trifluorométhylphényle ,
<EMI ID=290.1>
ou un Rroupe alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur,
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe méthylène,
<EMI ID=291.1>
et les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des acides carboxyliques de formule I ainsi que leurs esters avec du cyanométhanol,de l'alcool
<EMI ID=292.1>