BE636858A - - Google Patents

Description

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  "Nouveaux esters N¯(phényléthyl)-carbamlques substitués" 
La présente invention a pour but divers change- ments, perfectionnements et additions à l'objet du brevet principal. 
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  Ce dernier a décrit, à titre de produits inhibai- tours de l'appétit les esters N-(phenyléthyl)-carbamiques substitués   rpondant à   la formule générale 
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 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un atome de chlore et R1 est un radical alcoyle à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 



   On a trouvé maintenant que, les composés pour lesquels le radical R fixé sur le noyau aromatique dans la formule (1) ci-dessus représente un atome de brome ou un 

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 atome de fluor, constituaient également des produits doués do propriétés remarquables d'inhibition de l'appétit. 



  Outre les composas dont In formule est obtenue on donnant à R les signification déjà mentionnées dans le brevet principal, savoir un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ceux qui font l'objet de la présente invention, et qui correspondent à un choix du reste R dans le groupe connu des quatre halogènes dont fait partie le chlore, sont des inhibiteurs d'appétit comparables ou même supé- rieurs aux produits connus les plus efficaces tels quo   1'[alpha]   -méthyl-phényl-éthylamine,   la     N-c( -'     diméthyl-phényl-   éthylamine, l' o( ,   [alpha]-méthyl-phényl-éthylamine   ou   1'[alpha], [alpha]-méthyl-phényl-éthylamine.   



   Les nouveaux composés selon l'invention présen- tent avantageusement une toxicité fortement réduite par rapport à celle des inhibiteurs d'appétit connus. On obtient ainsi une nouvelle   classe de   produits dont le domaine d'utilisation thérapeutique est plus   étendu   et qui peuvent   être     utilisée   avec   plue   de   sécurité.   En   outre,   les   effets   secondaires des produits de l'invention sont   paiement   coindres que ceux qui peuvent   être   observas lorsqu'on utilise des   inhibiteurs   d'appétit connus. 



   Les nouveaux composes peuvent être préparés de la   mène   façon que ceux faisant l'objet du brevet principal, les   dérivés   substitués fluorés et   bromes   remplaçant les   dérivés     chlores   ou hydrogénés. On a donné   ci-après   des exemples de préparation des produits de l'invention, à titre .-on limitatif 

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 A. Chlorhydrate d! dim3,r.....' bromophr.y3.% - t-thzlamine On a dissous, sous un fort refroidissement et sous agitation, 2,5 g de cyanure de sodium dans de l'acide c3.e glacial, A cette solution on a ajouté goutte à goutte un mélange de 6   ml   d'acide acétique glacial et de 12 g d'acide 
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 sulfurique concentré.

   On a introduit consécutivement, gpute à goutte et sous chauffage léger, x0y g elalepol ç(l C(-   diméthyl-p-bromophényléthylique   et on a chauffe le   mélange   modérément pendant un certain temps. La solution   réaction*   nolle a été ensuite versée sur de la glace,   neutralisme   au 
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 carbonate de soude, extraite à l'éther; l'extrait e);4r4 a été séché sur du sulfate de sodium et   l'éther a   été distillé.   On   a fait bouillir   pendant?une   heure dans; de 
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 l'acide chlorhydrique presque concentré, sans autre ppl9r ment ou purification, le rT-"o( , 0( - dimÓthYl't"(,..1;Jl"omQph)nr;l.). 



  ">thym7 formamide ainsi obtenu , on l'a extrait t6thor; la phase aqueuse a été consocutivemont alcalin1B6 à .'aid d'une lessive de soude, Après une nouvelle   extraction a   
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 l'Jthèr et un séchage, on a précipité la base libre, avec de l'acide chlorhydrique éthéré, sous forme de chlorhydrate, Point de   fusion ;   241 - 242    (iuopropanol).     Rondement'   
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 ?,5;'v par rapport à la théorie. 



  B. N-/r ( ' 0( - dîme t-hyl- (p-bromophér.71) -ethYI7%- carbarnate d'éthyle 6,6 ; Il' 0(, 0( -diméthYl.fCp...bI'lomoPb.Ó;Q.Y17'"   éthylamine   ont été dissous dans   34   ml d'alcool et sous agitation et refroidissement à la   Glace   fond apte ont été 
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 rapidement verses dans une solution do 138 g de QhlQ9. 

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 formiate d'éthyle dans 34 ml d'alcool. Après addition,   goutte à.   goutte,d'une solution aqueuse saturée de 3 g do   bicarbonate   de potassium sous refroidissement et agitation pendant trois heures, on a distilla l'alcool sous vide, extrait le résidu à l'éther, que l'on a séché sur du sulfate de sodium, puis on a évaporé et distillé. Point d'ébullition / 
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 2.10 ""5 ma Hg - 92  ; Point de fusion 63 - 64  . 



  Rendement : î 5*2 g   59,6% de la théorie. 



  B#MH.E, 2 A. a( , C( p-fluoroph0nyl7  4-thylamine Comme dans l'exemple précédent 44,1 g d'alcool o( , c( ¯ diméthyl Z-p-fluorophényl7 -éthylique ont été trans- formés avec 14,5 g de cyanure de sodium dans un mélange 
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 acide sulfurique / acide acétique glacial on N-/"o( , 0(.. dim(:éth7l-(p-fluoroph,nyl)-uthy!7 - i'orm..ill1idc qui n'a pas été isolé, mais hydrolyse à chaud en présence d'acide chlorl1Ydrque concentré comme décrit auparavant. Après aloalinisation de la solution réactionnelle, on a extrait l'aminé   libro   à l'éther; la solution éthéree a été séchée, évaporée et le résidu soumis à une distillation fractionnée. Point d'ébul- 
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 lition sous 4 mm Hg = 67  ; n2g,5 ta: 1,4942 . Rondement s   82,5%   de la théorie. Chlorhydrate, point de fusion 185 - 186 . 
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  B. N-d ,   diméthyl-(p-.i'luOl'ophény1)-4thy,l7"" carbactate d' éthyle A une solution de 8,25 g d' o( , c(-dimêthyl ...... 



  LP-fluorophény17-éthylm1ino dans 58 ml d'alcool on a ajouté goutte à goutte, sous agitation et refroidissement à la glace, une solution de 5,77 g de chloroformiate d'éthyle 

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 dans 58   ml   d'alcool. On a ajouté ensuite en vingt minutes, sous agitation et refroidissement,   un(!   solution aqueuse saturée do 5,05 g.de bicarbonate do potassium.   Apres   agitation pendant trois heures et distillation sous vide de l'alcool, le résidu a été repris par do l'éther, séché sur du sulfate do sodium,   évaporé   et le résidu   distillé.   



  Point   d'ébullition/   2.10 -4 mm Hg = 87 . Rendement 7,2 g =   61,4 %   de la théorie, 
A titre complémentaire, il convient également de remarquer que les aminés de formule (II) 
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 dons laquelle R   représente   un atome de brome ou de fluor, amines qui peuvent   constituer   des composes de départ pour la préparation dos produits selon l'invention, sont des substances chimiquement nouvelles.

     Les   inhibiteurs d'appétit de l'invention sont des   esters   carbamiques obtenus à partir des dites    mines.   Ainsi que les exemples ci-dessus l'ont illustré, on peut préparer les aminés de formule (II) en   faisant   réagir un alcool correspondant de formule (III) 
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 avec de l'acide cyanhydrique ou un cyanure alcalin en présence d'acides forte et d'acide acétique glacial, les formamides correspondantes résultant de cette dernière réaction étant ensuite hydrolysees à chaud, en   présence   d'acides minéraux .farts. 

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   La présente; invention concerne   également   un autre perfectionnement à l'objet du brevet principal. En effet   lea   esters carbamiques inhibiteurs do l'appétit de formule  (I), où R peut signifier aussi bien des atomes do chlore ou   d'hydrogène,   que des atomes de   romo   et de fluor.   comme   il a été décrit plus haut en   détail ,   peuvent être thérapeutiquement   utilises   sous forme des sels qu'ils   forment   avec des acides minéraux ou organiques non toxiques, tels que ceu::

   couramment utilises à des fins   médicales,   par exemple   l'acide   chlohydrique, les   acides,   alimentaires connus, comme l'acide   lactique,   l'acide citrique, l'acide tartrique, et acides   analogues.   



   Les esters carboniques de formule (I) ou les sels qu'ils forment avec les acides non toxiques peuvent   constituer   des compositions pharmacetiques provoquant l'inhi-   bition   de l'appétit,en association avec un véhicule théra- peutiquement acceptable. Dans une telle composition, on met on oeuvre, à titre de produit actif, au moins un des dits esters carbamiques ou de leurs   scie   avec des acides   non'toxiques,  

Claims (1)

1. EMI7.1

   R E V,E,-tl, D 1 C, A T 1 e µ 1, Composa inhibitaurs de J'appétit 6a+ po brevet principal répondant à la forage CI) EMI7.2 dans laquelle R représente un atome de broe eu de fluer EMI7.3 et 11, un radical alcoyle contenant de 1 à 3 $t9 40 carbone. EMI7.4 2.

   Sels dérivas des composas selon la ypYendpn 1 ,et selon le- brevet principal formés par les esters carbamiques de formule (I) EMI7.5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un EMI7.6 atome do chlore, de brome ou de fluor, R- un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, avec eQP acides thÓrapcutiquomont acceptables, organiques oV inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, les acides a2,imoix1;aiî?Q5i connus, comme l'acide lactique, ilacido citrique, Ilaeeo tartriquo, at acides analogues.

   5. Procédé de préparation de N...ÇPhénylét1l.yl) aJ31bes sub±!t1tuéo de formule c;6nér'alv (H) EMI7.7 dans laquelle R représente un atome de brome ou de fluor, <Desc/Clms Page number 8> les dites amines servait de produits de départ à la préparation des composes selon revendication 1, le dit procède étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcool de formule (III) EMI8.1 où R a les significations sus-mentionnées, avec do l'acide cyanhydrique ou un cyanure alcalin en présence d'acides forts et d'acide acétique glacial, les formamides correspondantes résultant de cette dernière réaction 6tant ensuite hydrolyses à chaud, en présence d'acides minéraux forts.

   4. N-(phényléthyl) amines substituées de formule générale (II) EMI8.2 dans laquelle R représente un atome de brome ou de fluor, 5. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un compose selon les revendications 1 ou 2, on association avec un véhicule approprié,