BE578408A

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Publication number: BE578408A
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Description


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  " NOUVEAUX DERIVES DE L '%4-GETANILIDE ".. 

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   La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acétanilide et à des compositions contenant de tels dérivés et convenant pour le traitement de mala- dies. 



   Les composés suivant l'invention sont ceux de formule générale : 
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 dans laquelle R' désigne un radical alcoyle, (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone), alcényle (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone), aryle (sauf phényle non substitué), aralcoyle, aralcényle, alcoxyalcoyle, cy- cloaliphatique, aryloxyalcoyle, aryloxyalc6nyle, aryloxy- aryle, hétérocyclique, hétérocyclicalcoyle, hétérocyclical- cényle, ou le groupe   -R COOR',   où R2 est un groupe alcoy- lène, arylène, cycloalcoylène, arylènedioxydialcoyle ou un noyau hétérocyclique disubstitué et R3 est le radical 4-(dichloroacét-N-méthylamido)-phényle, ainsi que les déri- vés substitués simples des composés de formule générale contenant, par exemple, un ou plusieurs groupes substitu- ants, tels que l'halogène, nitro, amino, acylamino, alcoyle, alcoxy,

   acyle et méthane-sulfonyle dans le radical représen- té par R'. 



   On a constaté que les composés de formule   généra--,   le susindiquée possèdent des propriétés précieuses comme amoebicides. 



   Les composés suivant l'invention peuvent se pré- parer par des procédés bien connus dans la technique pour la préparation d'esters de phénolso Un de ces procédés con- 

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 siste dans l'interaction d'un sel de métal alcalin du 
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 . phénol (qui est la dichloroacéto-4-hydroxy-N-méthylanilide, connue dans le commerce sous l'appellation de   hEntamide"     (R.T.M.)   avec un halogénure d'acide de formule générale R4CO.X, dans laquelle R4 désigne un radical alcoyle (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone), un radical alcényle (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone), un radical aryle (sauf le radical phényle non substitué), un radical aralcoyle, un radical aralcényle, un groupe cy-   cloaliphatiaue,   un radical aryloxyalcoyle, un radical aryl- oxyalcényle,

   un radical aryloxyaryle, un groupe hétérocy- clique, un radical hétérocyclocalcoyle, un radical hétéro- cyclicalcényle ou le groupe -R2-CO.X, dans lequel R2 a la signification donnée plus haut et X est un halogène. 



   Un autre procédé de préparation des composés   .   suivant l'invention consiste à faire réagir, en présence d'un agent de fixation des acides, du phénol de base qui est l'Entamide avec un halogène d'acide de formule générale R4CO.X, dans laquelle R4 et X ont la signification indiquée plus   haut .   



   Un autre procédé consiste à faire réagir l'Entamide avec un anhydride d'acide de formule générale (R5CO)2O, dans laquelle R5 désigne un radical alcoyle (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone)) un radical alcényle (ne com- portant pas moins de   4   atomes de carbone), un radical aryle (sauf le radical phényle non substitué), un radical aralcoyle, un radical aralcényle, un groupe cycloaliphatique, un radical aryloxyalcoyle, un radical aryloxyalcényle, un radical aryl- oxyaryl, un groupe hétérocyclique, un radical hétérocyclic- alcoyle, un radical hétérocyclicalcényle ou le groupe de formule générale R2(CO)20, dans laquelle R2 a la significa- tion indiquée plus   haut .   

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   Un autre mode de préparation des composés suivant l'invention consiste à faire réagir le phénol de base qui est l'Entamide avec un acide de formule générale   R6COOH,   dans laquelle R6 désigne un radical alcoyle (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone), un radical alcényle (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone), un radical aryle (sauf le radical phényle non substitué), un radical arylcoyle, un radical aralcényle, un groupe cyclo- aliphatique, un radical aryloxyalcoyle, un radical aryloxy- alcényle, un radical aryloxyaryle, un groupe hétérocyclique, un radical hétérocyclicalcoyle, un radical hétérocyclic- alcényle ou un groupe de formule -R2COOH, dans laquelle R2 a la signification indiquée plus haut, en présence d'un agent de condensation, tel que la dicyclohexylcarbodiimide,

   la diméthylcyanamide ou l'acide tétraphosphorique. 



   Un autre procédé pour la préparation d'un composé de formule générale I, consiste à protéger le groupe amino de p-aminophénol en formant un composé de formule générale : 
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 dans laquelle -N=Y représente (a) le groupe -NHR7 , dans lequel R7 désigne un radical formyle, acétyle ou dichloro- acétyle, ou (b) le groupe   -N-CHR ,   dans lequel R8 désigne un radical phényle ou un radical phényle substitué, puis à procéder à une estérification de manière à former un com- posé de formule générale :

   
 EMI4.2 
 dans laquelle R' et le groupe -N=Y ont la signification 

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 indiquée, à opérer une méthylation   et,   sauf dans le cas   où   R7 désigne un groupe dichloroacétyle, à hydrolyser sélec- tivement le produit méthylé de façon à former un composé de formule générale 
 EMI5.1 
 dans laquelle R' a la signification indiquée plus haut et R9 désigne de l'hydrogène ou un groupe dichloroacétyle, et à procéder à une dichloroacétylation dans le cas où R9 désigne de l'hydrogène. Ce procédé est schématisé ci-après: 

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   TABLEAU 1   
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 Le symbole -Ph- représente le radical phényléne¯ -<6'%Le symbole -Z représente le radical formyle ou acétyle. 



  HO-Ph-NH2 p-amîno-phénol j , . Proté=és Protêts i0-Ph-N=Y^ HO-Ph-NHCOCHCl 2 HO-PH-NHZ H0- h-N*CHR Estérifier !Estérifier Estérifier ,CRtC0.0-Ph-N=Y,= RtC0.0-Ph-NHCOCHC1 2 RtCO.0- Ph-NHZ R'CO.0-Ph-N=CHR \ i4\éthyler Yiéthyler ,,1' / Méth 1er et RrCO.0-Ph-NMeZ .. Hydrolyser !sélectivement ,1/ *r ble ", R'c0.0-Ph-Nhijfl R'CO.O-Ph-NMeH R.C0.0=Ph-N-R9> i dic- hloroacétyler RtCh-NMeCOCHC12 Ester d'Entamide 

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Un autre procédé de préparation des composés de formule générale I consiste à traiter du sulfite d'Entamide avec un acide de formule générale   R6COOH ,   dans laquelle R6 a la signification indiquée plus haut, en présence d'un agent fixant les acides . 



   L'activité amoebicide des composés suivant l'in- vention a été démontrée chez les animaux de la manière suivante. La technique est sensiblement celle décrite p¯ar Jones (Annals of Tropical Medicine and   Par3sitology,   1946, 40, 130), dans laquelle des   ra,ts   nouvellement sevrés sont inoculés, par voie intracaecale, à l'aide de tropho- zoites de E. histolytica. Le lendemain de l'inoculation, 5 doses journalières du nroduit essayé sont administrées par un tube stomacal à chaque rat d'un groupe de rats et les animaux sont sacrifiés le lendemain du jour où ils ont reçu la dernière dose. Le caecum de chaque rat est examiné microscopiquement et macroscopiquement et le de- gré d'infection de chaque rat est déterminé sur une échel- le arbitraire.

   Le degré moyen d'infection   ("A.D.I")   est alors calculé pour chaque groupe. Un composé est considéré comme présentant une activité amoebicide prometteuse, lorsque le   "A.D.I"   du groupe traité est inférieur à la moitié de celui d'un groupe de contrôle non traité. Dans le cas des composés hautement efficaces, les rats sont complètement exempts d'amibes et le   "A.D.I"   est alors nul.

   Les essais initiaux ont révélé que le groupée préféré de composés est celui constitué par les esters d'Entamide avec des acides carboxyliques contenant un noyau hétérocyclique ou un grou- pe aryloxy, tels que le furoa te d'Entamide; une comparaison directe a révélé que ce composé est approximativement 4 fois 

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 aussi actif que   l'Entamide   et 2 fois aussi actif que le benzoate   d'Entamide.   



   L'amoebiase se présente cliniquement sous forme aiguë et sous forme chronique et seule la forme chronique a été combattue par l'Entamide et les esters de celle-ci, qui sont décrits dans les brevets britanniques 767.148 et 794.762. On a découvert à présent que le composé du groupe préféré de composés suivant la présente invention qui a été choisi pour les essais cliniques, à savoir le furoate d'Entamide, présente non seulement une activité accrue contre l'amibiase chronique, mais se révèle égale- ment actif vis-à-vis de la forme aiguë de la maladie, qui peut être complètement guérie par administration de furoate d'Entamide à une dose de 20 mg/kg par jour pendant 10 jours. La dose totale peut varier entre 15 mg et 75 mg/kg par jour, cette dose étant, de préférence, de 20 à 40 mg/kg/ par jour.

   Cette dose peut être fournie sous la forme de dose-unitaires qui peuvent contenir de 100 mg à 1000 mg de matière active, les doses unitaires étant, de préférence, administrées plusieurs fois par jour, par exemple 3 ou 4 fois par jour. 



   Les compositions suivant l'invention conviennent pour deq applications internes ou externes, bien que le mode d'administration préféré soit celui par la bouche. 



   Les compositions suivant l'invention qui convien- nent pour être administrées par la bouche peuvent se présen- ter sous forme de compositions solides, telles que des tablettes, pilules, capsules ou analogues, ou sous forme de compositions liquides, notamment sous forme de suspensions. 



  Les diluants, qui peuvent être utilisés dans la préparation 

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 des compositions suivant l'invention, peuvent être con- stitués par n'importe quelle substance non toxique compa- tible avec les composés suivant l'invention. Parmi les di- luants, on compte les charges, solvants, agents de suspen- sion, liants, agents aromatisants et analogues. On a consta- té que la forme convenable pour l'administration des compo- sés actifs suivant l'invention est celle de tablettes. Ces tablettes contiennent le composé actif en association avec un diluant approprié normalement employé dans la fabrication de tablettes . On a constaté que le sucre de glaçage et l'a- midon de mais donnent une tablette très satisfaisante dont le poids total est avantageusement de 5 ou 10 grains.

   Dans la composition peut également être incorporé un agent de granulation et on préfère utiliser de la gomme d'acacia. De petites quantités d'un lubrifiant peuvent être ajoutées si on le désire et l'acide stéarique s'est révélé entièrement satisfaisant. Enfin les compositions peuvent aussi contenir, si on le désire, des agents colorants et aromatisants. 



   Parmi les compositions liquides convenant pour l'administration par la voie buccale des composés suivant l'invention, on peut citer les suspensions et sirops con- tenant l'ingrédient actif en association avec des agents de suspension compatibles et analogues, qui sont bien connus dans la technique. 



   Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention:   @   
EXEMPLE 1.- 
Pour la préparation de 2-furoate de 4-(dichloro-   acét-N-méthyl-amido)phényl,   13,7 g de chlorure de 2-furoyle sont ajoutés lentement à une solution agitée de 23,4 g de 

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 dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide dans 50 ml de pyridine sèche, un refroidissement par eau étant appli- qué pour maintenir la température en dessous de 25 C. Le mélange réactionnel est agité encore pendant 40 minutes puis dilue avec 400 ml d'eau glacée contenant 100 mg d'hy- drosulfite de sodium. Le produit est recueilli par filtra- tion et recristallisé dans de l'alcool à 95%.

   On obtient ainsi du 2-furoate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle   sous forme d'un solide cristallin fondant à   112,5-114 C.   



  (Trouvé: C = 51,2%;   H=3,4%.   Pour C14H11Cl2NO4, le calcul donne : C = 51,2%;   H=3,35%).   



   Les esters suivants sont préparés de   anière   similaire :      
4-méthoxy-phénoxyacétate de   4-(dichloroacét-N-   méthylamido)phényle . P.F.:93-94,5 C. (Trouvé: C=54, 6% ; H=4,4% . Pour C18H17Cl2NO5, le calcul donne:   C=54,2% ;   H=4,3%). 



   Phénoxy-acétate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)   phényle . P.F.: 108-109 C .( Trouvé:   C=55,3%;   H=4,.0%; Pour C17H15Cl2NO4, le calcul donne :   0=55,4%;     H=4,1%).   



   2-thénoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle . P.F.:134-135 C. (trouvé:C=49,1%; H=3,0%. Pour C14H11Cl2NO3S, le calcul donne   :C=48,8%;   H=3,2%). 



   ss-naphthoxy-acétate de 4-(dichloroacét-N-   méthylamido)phényle ;   P.F.:121-122 C . (Trouvé :   0=60,4%;     H=3,7%.   Pour C21H17Cl2NO4, le calcul donne : C=60,3%;   H=4,1%).    



   2-chlorophénoxyacétate de 4-(dichloroacét-N-méthyl- amido)phényle ; P.F. 102-104 C . ( Trouvé:   C=50,5%;   H=3,1%. 



  Pour   C17H14C13N04;   le calcul donne : C=50,7%; H=3,5%). 

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   4-méthyl-phénoxyacétate de   4-(dichloroacét-N-mé-   thylamido)phényle ; P.F.:69-71 C .   (Trouvé:0=56,6%;   H=4,4%. 
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 Pour Cl$H17C12N04; le calcul donne : G--56, 55%; H=.,w5) , d -(2-méthyl-phénoxy)propionate de 4-(dichloro- acét-N -méthylamido)phényle; P.F.:107-lOF3 C. 



  (Trouvé: C = 57,7%;H = 5,2% . Pour C19H19C12N04; le calcul donne : C = 57,6%;H . 4,8%). 



   5-bromo-2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthyl- 
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 amido)phényle; P.F.: 101-103 C . (Trouvé : C=10,9;H=2,k. Pour C14H109rC1zN0; le calcul donne C=41,3%;H-2,5%). 



   EXEMPLE 2.- 
En opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, mais après cristallisation à cinq reprises dans de l'alcool et une fois dans du benzène, puis dissolution dans de l'a- cétone,extraction dans du NaOH 1N glacé et cristallisation finale dans de l'alcool à 95%, on obtient du 4-nitrophénoxy- acétate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)-phényle;   P.F. :133-   135 C.   ( 'Trouvé : C=   49,5% ;  H =   3,6% .   Pour C17H14Cl2N2O6, le calcul donne : C=   48,9% ;   H =   3,4%).   



   EXEMPLE 3.- 
Par le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en recueillant le produit huileux brut par extraction .au moyen de chloroforme, en lavant la solution chloroformique avec de l'acide sulfurique 0,5 N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, en séchant la solu- tion à l'aide de sulfate de magnésium anhydre, en chassant le chloroforme par distillation et en cristallisant le résidu dans de l'alcool à   95%,   on obtient les composés suivants sous forme de solides cristallins: 

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 y-phénoxybutyrate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido phényle ; P.F. 61-62 C. (Trouvé : C =   57,8% ;   H = 5,0%. Pour C19H19Cl2NO4; le calcul donne : C =   57,6% ;   H =   4,8%).   



   3-chloro-phénoxyacétate de   4-(dichloroacét-N-mé-   thylamido)phényle; P.F. 80-81 C. (Trouvé :   C=50,6%;   H=3,8   %.   
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 Pour Cl?H14ClJN04' le calcul donne : 0=50,7%; H-3,5%). 



   2-phénoxy-benzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do)phényle ; P.F. 92-93 C. (Trouvé : C=61,1%;   H-4,0%.   



  Pour C22H17Cl2NO4, le calcul donne :   C=6l,4%;     H=3,95%).   



    EXEMPLE 4.-    
Pour la préparation de nicotinate de 4-(dichloroa-   cét-N-méthylamido)-phényle,   32,5 g de chlorure de nicotinyle (chlorhydrate) sont ajoutés à une solution agitée de 45 g de   dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide   dans 140 ml de pyridine sèche. Après agitation pendant 90 minutes, le mé- lange réactionnel est couvert d'eau glacée et le produit est isolé comme dans l'exemple 1. On a ainsi obtenu, sous forme d'un solide cristallin, du nicotinate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle fondant à 167-170 C. 
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  (Trouvé : C=53,4; H=3,510; N=8,6%. Pour C15H1zC12IV203, le calcul donne : C=53,1%;   H=3,5%;   N=8,3%). 



   De manière similaire, on prépare du picolinate de   4-(dichloro-acét-N-méthylamido)phényle;   P.F. 130-131 C. 



  (Trouvé : C=53,1%   H=3,7%.   Pour   C15H12C12N203,   le calcul don- ne :   C=53,1%;     H=3,5%).   



   EXEMPLE   5.-   
Pour la préparation d'isonicotinate de 4-(dichloro- 
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 acét-3-méthylamiâo)phënyïe, 6,4 ml de chlorure de benzène sul- fonyle sont ajoutés à une sulution de 12,3 g d'acide isoni- cotinique dans 50 ml de pyridine sèche, la température montant jusqu'à 65 C. La solution est agitée à 45 C pendant 

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 15 minutes , puis chauffée à 90 C. Une solution de 11,7 g de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide dans 20 ml de pyridine sèche est ajoutée lentement à la solution agitée et l'agita- tion à 90 C est poursuivie pendant 30 minutes. La solution est refroidie et versée dans 300 ml d'eau glacée. Le produit brut est séparé par filtration et cristallisé à deux reprises dans de l'alcool à 95%.

   On obtient ainsi de   l'isonicotinate   de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle   fondant à 125- 
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 126,5 C. (Trouvé : CK53,o%; H=3,3jo. Pour C15H12C12N20J' le calcul donne C=53,1%; H=3,5%). 



   D'une manière similaire, on prépare l'ester sui- vant : 
2-furylacrylate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) 
 EMI13.2 
 phényle; PIF, 115-117*0. (Trouvé : C=54,4h; H=3,6iâ. Pour C16H13C12N04, le calcul donne : C=54,2%; He3je,). 



  EXEMPLE   6.-   
 EMI13.3 
 Pour la préparation de o(-phénoxyisobutyrate de 4- (dichloroacét-N-méthylamido)phényle, 11,7 g de dichloroacét- 4-hydroxy-N-méthylanilide sont ajoutés lentement à une solu- tion de 10 g de chlorure de d-phénoxyisobutyryle dans 50 ml de pyridine sèche et le mélange est maintenu à environ 20 C pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 500 ml d'eau glacée et le produit brut est séparé par filtra- tion, lavé à l'acide sulfurique dilué et à l'eau et cristal- lisé dans du méthanol. On a ainsi obtenu, sous forme d'un solide cristallin, de l'   c(-phénoxyisobutyrate   de   4-(dichloro-   acét-N-méthylamido) phényle fondant à 85-86 C. (Trouvé : 
 EMI13.4 
 C=57,5i; H=4.,6; N=,6ja. Pour C19H19C12N04' le calcul donne : C=57,6-; H=4,e/.; N=3 , 5 ) . 



   EXEMPLE 7. - Par le procédé décrit dans l'exemple 6, mais par 

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 cristallisation du produit brut à deux reprises dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on, obtient, sous forme d'un solide cristallin, du coumarilate de 4-(dichloroacét- N-méthylamido)phényle fondant à   151-153 C.   (Trouvé :   C=57,4%;     H=3,4%;   N=4,0%. Pour C18H13Cl2NO4, le calcule donne:   C=57,1%,   H=3,4%; N=3,7%). 



   EXEMPLE   8.-   
Par le procédé décrit dans l'exemple 6, mais en ex- trayant le produit gommeux à l'aide d'éther, en lavant la solution éthérée à l'aide d'acide sulfurique 5N, à l'aide d'eau, à l'aide d'hydroxyde de sodium 2N et à l'aide d'eau, en éva- porant le solvent et en recristallisant le produit gommeux dansdu méthanol, on obtient sous forme d'un solide cristallin de l'   [alpha]-phénoxypropionate   de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle fondant à   61-62 C.   (Trouvé : C=56,6%;   H-4,45%;   N=3,7%. 



  Pour C18H17Cl2NO4, le calcule donne :   C=56,55%;   H=4,45%; N=   3,7%).   



     EXEMPLE   9. - 
Par le procédé décrit dans l'exemple 8, on obtient,   sous forme d'une gomme, les esters suivants t     d -phénoxy-n-butyrate   de   4-(dichloroacét-N-méthyla-   mido)phényle. (Trouvé : C=57,9%; H=5,2%;   N=3,9%.   Pour   C19H19C12N04,   le calcule donne :   C=57,6%;   H=4,8%; N=3,5%). 



     [alpha]-phénoxy-n-valérate   de 4-(dichloroacét-N-méthyla- mido)phényle.(Trouvé : C=58,8%;   H=5,2%.   Pour C20H21Cl2NO4, le calcul donne : C=58,5%; H=5,1%).   c(-phénoxy-n-hexanoate   de 4-(dichloroacét-N-méthyl- amido)phényle. (Trouvé :   C=59,6%;   H=5,25%. Pour C21H23Cl2NO4, le calcule donne : C=59,4%;   H=5,4%).   

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   EXEMPLE 10. - 
Pour la préparation de ss -phénoxypropionate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)-phényle, 9,3 g de chlorure de thionyle sont ajoutés à une suspension agitée de 12,9 g d'acide ss-phénoxypropionique dans 50 ml d'éther anhydre et le mélange est maintenu à environ 20 C pendant 16 heures dans des conditions anhydres. Le solvant est chassé par distillation à 20 C sous pression réduite et   11,5   g du rési- du   gomeux   sont dissous dans 60 ml de pyridine sèche. A la solution, on ajoute une solution de 15 g de dichloroacét-4- hydroxy-N-méthylanilide dans de la pyridine anhydre. Le mé- lange réactionnel est plongé dans de l'eau et le produit est recueilli avec de l'éther..et cristallisé de la manière décri- te dans l'exemple 8.

   On obtient ainsi sous forme d'un solide cristallin du/3 -phénoxypropionate de 4-(dichloroacét-N-méthyl- amido)phényle fondant à   61-62 C.   (Trouvé : C=56,5%; H=4,7%. 



  Pour C18H17Cl2NO4, le calcul donne C=56,55%; H=4,45%). 



   EXEMPLE   11. -   
Pour la préparation de ss-phénoxypropionate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)-phényle 2,32 ml de chlorure de benzoyle dissous dans 10 ml de benzène anhydre sont ajou- tés goutte à goutte à température ambiante à une suspension agitée de 3,76 g de ss-phénoxypropionate de sodium en poudre fine dans 40 ml de benzène anhydre et l'agitation est pour- suivie pendant encore 90 minutes. A la solution de l'ànhydri- de mixte ainsi formé, on ajoute une solution de 4,68 g de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide dans 50 ml de pyri- dine sèche et on laisse le mélange réactionnel au repos pen- dant environ 16 heures, après quoi on le verse dans 200 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther et l'ex- trait éthéré est ajouté à la phase de solvant.

   La phase or- 

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        ganique¯totale   est lavée successivement avec de l'acide sulfurique 5N, avec de l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium 
2N et finalement avec de l'eau. Elle est séchée avec du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par dis- tillation. Le résidu est cristallisé à deux reprises dans du méthanol aqueux et on obtient, sous forme d'un solide cristallin, du ss-phénoxypropionate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido) phényle fondant à 60-61 C. Le point de fusion de ce composé en mélange avec celui préparé selon l'exemple 
10 est également de 60-61 C. 



   EXEMPLE 12. - 
Pour la préparation de tétrahydro-2-furoate de 
4-(dichloroacét-N-méthylamido)-phényle, 11,2 g de dicyclo- hexylcarbodiimide sont ajoutés à un mélange chaud de 6,27 g d'acide   tétrahydro-2-furoïque,   de 12,6 g de dichloroacét-4- hydroxy-N-méthylanilide et de 100 ml de chlorure de méthylè- ne et le mélange est laissé au repos jusqu'au lendemain à 
20 C. Au mélange, on ajoute 1 ml d'acide acétique glacial et, après une heure, la solution est filtrée et le filtrat est lavé avec une solution aqueuse normale de carbonate de so- dium, avec une solution glacée 2N d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. On sèche ensuite à l'aide de sulfate de magnésium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une huile, qui est dissoute dans un mélange à parties égales en volume de benzène et d'éther de pétrole (60-80 C).

   La solution est refroidie à 0 C pendant 3 heures, filtrée et évaporée jusqu'à obtention d'une huile qui est distillée sous vide. On ob- tient ainsi, sous forme d'une huile, du tétrahydro-2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle qui fond à 175 C. sous une pression de 0,01 mm de Hg. (Trouvé : C=50,8%; 
H=4,5%. Pour C14H15Cl2NO4, le calcul donne : C=50,6%;   H=4,5%)-   

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   EXEMPLE   13.- 
Pour la préparation de 3-furoate de   4-(dichbroa-   cét-N-méthylamido)phényle, 6,75 g de dicyclohexylcarbodi- imide sont ajoutés à un mélange chaud de 3,6 g d'acide 3- 
4-hydroxy- furoique, de 7,7 g de   dichloroacé -N-méthylanilide   et de 75   ml   de chlorure de méthylène et le mélange est laissé au repos à 20 C jusqu'au lendemain.

   Au mélange, on ajoute 2 ml d'acide acétique glacial et, après repos, pendant 5 heures, on filtre et on lave le filtrat avec une solution glacée d'hydroxyde de sodium 2N, puis avec de l'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est cristallisé à deux reprises dans du S.V.M. On obtient ainsi, sous forme d'un solide cristallin, du 3-furoate de 4-(dichloroacét-N-   méthylamido)phényle   fondant à   105,5-107 C.   (Trouvé :   0=51,5%,     H=3,6% .   Pour C14H11Cl2NO4, le calcul donne : C=51,2%, H=   3,35%).   



   D'une manière similaire, on prépare les esters suivants :   4:5-dibromo-2-furoate   de 4-(dichloroacét-N-méthyla- mido)phényle; P.F. 142-144 C. (Trouvé : C=34,8%; H=1,8%. 
 EMI17.1 
 



  Pour C14H9Br2012N04' le calcul donne : C=34,6%; H=1,$50). 



   5-méthyl-2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle ; P.F. : 129-131 C. (Trouvé : C=52,1%;   H=3,8%.   Pour 
 EMI17.2 
 C15H13C12N0, le calcul donne : C=52,6%; H=3,$%).   # : #   -bis(fur-2-yl)-n-valérate de 4-(dichloroa-   cét-N-méthylamido)phényle.(Trouvé :     C=58,5%;     H=5,1%.   Pour 
 EMI17.3 
 C22H2IC12NOS' le calcul donne : C=5$,6ô; H=4,7f). 



     [alpha] :   c(-di-(5-méthylfur-2-yl)propionate de 4-(di- chloroacét-N-méthylamido)phényle; P.F.   105-106 C.   (Trouvé : 
 EMI17.4 
 C=58t3%; H=5,0%. Pour C22H2IC12NOS' le calcul donne : 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 C=58,6% ; H=4,7%). 



   EXEMPLE 14. - 
Par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, si ce n'est que le chlorure d'acide est dissous dans de l'a- cétone avant addition à la solution de dichloroacét-4- hydroxy-N-méthylanilide dans de la pyridine, on obtient, sous forme d'un solide cristallin, du quinaldate de 4-(di- chloroacét-N-méthylamido)phényle; P.F. : 143-145 C. (Trouvé :   C=58,3%;   H=3,6%. Pour C19H14Cl2NO3, le calcul donne : C=58,6%;   H=3,6%).   



     EXEMPLE   15.- 
Par le mode opératoire décrit dans l'exemple 14, mais par cristallisation dans de l'acide acétique, on obtient, sous forme d'un solide cristallin, du furane-2:5-dicarboxylate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.   P.F. 194-194,5 C. 



  (Trouvé : C=48,6%; H=3,0%. Pour C24H18Cl4N2O7, le calcul donne C=49,0% ; H=3,1%). 



   EXEMPLE 16. - 
Pour la préparation de pyrazinoate de 4-(dichloro- acét-N-méthylamido)-phényle, une solution de chlorure de pyrazinoyle (7,2 g) dans l'acétone (70 ml) est ajoutée len- tement à une solution agitée de dichloroacét-4-hydroxy-N- méthylanilide (11,1 g) dans de la pyridine (35 ml). L'agita - tion est poursuivie pendant 1/2 heure et le mélange réaction- nel est versé dans de l'eau (400 ml). La gomme qui se dépose est recueillie à l'aide de chloroforme et la solution chlo- roformique est lavée successivement avec de l'acide sulfuri- que dilué avec du bicarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et est évaporée, en sorte que l'on obtient une gomme qui est dissoute dans du méthanol.

   La solution méthanolique 

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 est évaporée pour donner un solide, qui¯est recristallisé dans de l'alcool. On obtient ainsi, sous forme d'un solide cristallin, du pyrazinoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle ; P.F. 115-117 C. (Trouvé : C=49,0%; H=3,5%; N=12,0%. 
 EMI19.1 
 Pour C14HIICIZN303' le calcul donne : 0=49,4%; H=3,2; N=12,4%). 



   EXEMPLE 17. - 
 EMI19.2 
 Pour la préparation de p-phénylènedioxydiacétate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle, une solution de chlorure de   p-phén ylènedioxydiacétyle   (11,46 g) dans de l'acétone est ajoutée à une solution agitée de dichloroacét- 4-hydroxy-N-méthylanilide (20 g) dans de la pyridine (50 ml). 



  Après agitation pendant 2 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et la gomme qui se sépare est extraite avec du chloroforme. La solution chlo- roformique est lavée successivement avec de l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium aqueux, avec de l'acide sulfurique dilué et avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée jus- qu'à siccité. Après cristallisation dans de l'acide acétique, on obtient du p-phénylènedioxydiacétate de 4-(dichloroacét-   N-méthylamido)-phényle ;   P.F. :   153-154 C.   (Trouvé :   C=51,4%;   
 EMI19.3 
 H-3,7'/o. Pour C28H2,ci4N208, le calcul donne : C=51,1;; H=3,65%). 



   EXEMPLE 18.- 
Pour la préparation de 5-nitro-2-furoate de   4-(di--     chloroacét-N-méthylamido)phényle,   on chauffe de l'acide   5-nitro-2-furoique     (3,95.   g) sous reflux pendant 24 heures avec du chlorure de thionyle (5 ml), puis on ajoute un supplément de 5 ml de chlorure de thionyle et on continue à chauffer au reflux pendant 8 heures. La solution est distil- 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 lée jusqu'à siccité et le chlorure d'acide brut est dissous dans de l'acétone et ajouté à une solution agitée de di-   chloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide     (4,7   g) dans de la py- ridine (20 ml).

   Le produit est isolé et purifié comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient du 5-nitro-2-furoate de 4-(di-   chloroacét-N-méthylamido)-phényle;   P.F. 116-117 C. (Trouvé : 
 EMI20.1 
 C=45,19a; H=2,9%. Pour C14HIOC12N206' le calcul donne : C=45,0% ; H=2,7%). 



   EXEMPLE 19.- 
Pour la préparation de 5-méthoxycoumarilate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle,   on chauffe de l'acide 5-méthoxycoumarilique (2 g) avec du chlorure de thionyle (10 ml) sous reflux pendant 1 heure, puis on distille jusqu'à siccité. Le chlorure d'acide brut est dissous dans 30 ml de pyridine sèche et 2,4 g de dichloroadét-4-hydroxy- N-méthylanilide sont ajoutés lentement, après quoi le mélange réactionnel est laissé à température ambiante pendant 20 heures. Le produit est isolé et purifié de la manière décrite dans l'exemple 6. On obtient ainsi sous forme d'un solide cristallin du 5-méthoxycoumarilate de   4-(dichloroacét-N-   méthylamido)phényle ; P. F. 151-152 C. (Trouvé :   C=55,5%;   
 EMI20.2 
 H=3,6%.

   Pour C19H15ci 2NO 5y le calcul donne : 0=55,9%; H-   3,7%).   



   D'une manière similaire, on prépare les esters suivants : 
5:7-dibromocoumarilate de 4-(dichloroacét-N-mé- 
 EMI20.3 
 thylamido)phényle; P.F. 171*C. (Trouvé : 0=40,1%; Ho0%. Pour ClèHllBr2Cl2N04' le calcul donne : 0=40,3%; H=2,05%). 



  7-méthoxycoumai'3,late de 4-(dichloroacét-N-méthyl- amido)phényle; P.F. 18 -1$!r''C.(Troavé : C=55,?%; H=3, Pour C19H15Cl2NO5, le calcul donne   0=55,9%;     H=3,7%).   

 <Desc/Clms Page number 21> 

 



   EXEMPLE 20. - 
Pour la préparation de 2-furoatc de 4-(dichloroacét- N-méthylamido)phényle, un mélange de dichloroacét-4-hydroxy- N-méthylanilide (23,4 g), d'acide 2-furoique (11,2 g) et d'acide tétraphosphorique (55 g) est agité et chauffé au bain de vapeur pendant 24 heures. Le produit visqueux est trituré avec de l'eau et le solide noir obtenu est malaxé avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, lavé à l'eau et égoutté. Après extraction à l'aide d'alcool bouil- lant, on filtre et on laisse cristalliser à 0 C. On obtient ainsi, sous forme d'un solide cristallin, du 2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle; P.F.   111-112 C   non abaissé en mélange avec la matière préparée comme décrite dans l'exemple 1. 



   EXEMPLE 21.- 
Pour la préparation de cinnamate de   4-(dichloro-   acét-N-méthylamido)phényle, 17,3 g de chlorure de cinna- myle sont ajoutés lentement à une solution agitée de 23,4 g de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide dans 50 ml de pyridine.sèche, un refroidissement à l'eau étant opéré pour maintenir la température inférieure à 25 C. Le mélange   réc-   tionnel est agité pendant 40 minutes supnlémentaires, puis dilué avec   400   ml d'eau glacée contenant 100 mg d'hydrosul- fite de sodium. Le produit est recueilli par filtration et recristallisé dans de l'alcool à 95%. On obtient ainsi du cinnamate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle sous for- me d'un solide cristallin fondant à 101-102 C. (Trouvé :   C=59,55%;   H=4,2%.

   Pour C18H15Cl2NO3, le calcul donne : C =59,35%; H=4,1%). 



   D'une manière similaire, on prépare les esters suivants : 

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 4-méthoxybenzoate de   4-(dichloroacét-N-méthylami-   
 EMI22.1 
 do)phényle; P.F. 119-121*C. (Trouvé : C=55,$%; H=3,9 %. 



  Pour C17"15 ci 2NO 4y le calcul donne . C=55,4 ; H=4,1%). phtalate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle; P.F. 137-138*C. (Trouvé : C-52p5%; H=3,4%- Pour c26HZOC14NZQ6' le calcul donne : C=52,2%;   H=3,3%).   



   3-phénylpropionate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do)phényle ; P. F. 76-77 C. (Trouvé : C=58,9%;   H=4,6%.   Pour 
 EMI22.2 
 ClàH17C12NCJ' le calcul donne : Ca59, 0; H 4, 6&) . 



   2-acétylsalicylate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do)phényle; P.F.   175-177 C.   (Trouvé : C=55,1%; H=3,9%. 
 EMI22.3 
 Pour C1$H lS012N05' le calcul donne : C-54,6i; H3r) hexahydrobenzoate de   4-(dichloroacét-N-méthylami-   do)phényle; P. F. 76-78,5 C. (Trouvé : C=56,0%; H=5,7%. Pour   C16H19C12N03,   le calcul donne :   C=55,;     H-5,5%).   octanoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle; 
 EMI22.4 
 P.F. 42-44 C. (Trouvé : C=56,7; Hn6,3à. Pour C17H23C12NOJ' le calcul donne : C=56,7%; H-6,4%). 



     [alpha]-naphthoate   de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle; P.F.   140-141 C.   (Trouvé :   C-6l,6%;   H=4,0%. Pour 
 EMI22.5 
 C20H15C12N03, le calcul donne : C-6ly8%; H=3,o;'). p-toluate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)   phényle; P.F. : 102,5-105 C. (Trouvé : C=58,0%;   H=4,3%.   
 EMI22.6 
 Pour C17H15C12N03' le calcul donne : C=5$,0; H=4,3%). 



   4-nitrobenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle; P.F.   145-147 C.   (Trouvé :   C=49,9%;   H=3,1%. Pour 
 EMI22.7 
 Ü6H12C12N20S' le calcul donne : C-50y2%; H-3,1%). 



   3:4-diméthoxybenzoate de 4-(dichloroacét-N-mé- thylamido)phényle ; P. F.   156 C.   (Trouvé : C=54,3%;   H=4,3%.   
 EMI22.8 
 Pour C18H17C12N05' le calcul donne . C=54,3%; H=43%). 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 



   2-chloro-benzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do)phényle ; P. F. 108-110 C. (Trouvé :   C=51,2,;;     H=3,3%.   Pour 
 EMI23.1 
 C16Hl2cl 3 NO 3 le calcul donne : C=51,6>'; H=3,2%). 



  3-méthoxy-benzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do)phényle; P.F. 113-114"C.(Trouvé : C=55,6i ; H=4,013. Pour C17H15Cl2N04' le calcul donne C-55e4%; H=4,l%). hippurate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle ; P.F. : l46-148 C. (Trouvé : 0=54,6%; H=4,(Y/o. Pour Cl$H1bC12NZ04, le calcul donne : Ca54,7; H=4,05%). décanoate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)phény-   le ; P.F. :   47-49"C.   (Trouvé : C=58,9%; H=6,8%. Pour 
 EMI23.2 
 C19H27C12N03 le calcul donne:C-58,8%; H=7,0i) . 



  3-bromo-benzoàte de 4-(dichloroac:t--méthyldmido) phényle; P.F.:108-109'C . ( Trouvé : 0=46,0%; H-3,0'/o. Pour C16H12BrC12NO), le calcul donne C=k6,0;; H-2,9/). 



   EXEMPLE   22 . -   
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 21, mais en appliquant un processus d'isolement consistant à dissoudre le produit brut non cristallin dans du chloroforme, à laver la solution chloro- formique avec de l'acide sulfurique 0,5 N, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, à sécher la solution avec du sulfate de magnésium anhydre, à chasser le chloroforme par distillation et à cristalliser le résidu dans de l'alcool à 95%, on obtient les esters suivants sous forme de matières solides cristallines: 
Sébacate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle;   
 EMI23.3 
 P.F. 82-83'C. (Trouvé: C=53,2%; Hua. Pour C28H32C14N206 , le calcul donne : C=53,0%; H=5,05%). 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 



  Diphényl-acétatede 4-(dichloroacét-N-méthyla^ida) phényle; P.F. 99-1010C . ( Trouvé: C=64, 2;ô; H=4,6%. Pour c23Hl9"12 N03, le calcul donne . C=64, 5;0; H=4,4%). 



  2-benzoylbenzoate de 4-(dichloroacét i3-méthylamidc) phényle ;   P.F.:115-116 C .     (Trouvé:C=62,2%;     H=4,0%.   Pour 
 EMI24.2 
 C23,,l7Cl2NO4, le calcul donne :C=62,4%; H=3,8%). 



  Hexanoate de 4-(dichloroaeét-N-méthylamido)phényle P.F.:34-35 C. (Trouvé:   C=54,2;     H=5,8%.   Pour C15H19Cl2NO3, le calcul donne : C=54,2%; H=5,7%). 



   EXEMPLE 23. - 
Par le procédé décrit dans l'exemple 22, mais en employant de l'éther au lieu de chloroforme, on obtient de 
 EMI24.3 
 l'oléate de 4-(dichloroàcét-N-méthylamido)phényle sous forme d'une huile ; (Trouvé: C=64,5%;   H=8,3%.   Pour C27H41Cl2NO3, le calcul donne : C=65,1%;   H=8,2%).   



   EXEMPLE 24.- 
Par le procédé décrit dans l'exemple 21,mais par cristallisation additionnelle du produit dans de la méthyl propyl cétone, on obtient du   tréphthalate   de 4-(dichloroacét-   N-méthylamido)phényle   sous forme d'un solide cristallin fon- 
 EMI24.4 
 dant à 174-177 C. ( Trouvé: C=52,Oi; H=3,6%. Pour C26H20C14N206' le calcul donne : C=52,2%;   H=3,3%).   



   EXEMPLE 25.- 
Par le procédé décrit dans l'exemple 21, mais en employant une température de réaction inférieure à 10 C et en cristallisant les produits dans du méthanol, on obtient les esters suivants sous forme de solides cristallins: 
Laurate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle ;   
 EMI24.5 
 P.F. 52-54 C . (Trouvé: C=60,5%; H=7,4%. Pour Cz1H31C1zN03 , le calcul donne :   C=60,6%;     H=7,5%).   

 <Desc/Clms Page number 25> 

      
 EMI25.1 
 stéarate de 4-(dichloracét-M-méthylamido)phényle; H=8 " 9%. 



  P.F. 65-6$ C. (Trouvé : C=65,7i; ß 3,o->5. Pour C H Cl NO , le calcul donne : C=64,8,/; H=8,6%; N=2, $o) z3 2 3 
EXEMPLE 26.- 
Pour la préparation de   4-méthanesulfonylbenzoate   de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle , 22,0 g de chlorure de   4-méthar.esulfonylbenzoyle   sont ajoutés en l'espace de 10 minutes à une solution   @gite   de 21,5 g de dichloroacét- 
 EMI25.2 
 4-hydroxy-N-méthylan il ide dans 90 ml de pyridine anhydre. 



  Au bout de ce temps, le mélange est chauffé à 40 C et agité à cette température pendant 1 heure. Le produit est ensuite isolé,de la manière décrite dans l'exemple 21, en sorte que l'on obtient du 4-méthanesulfonylbenzoate de   4-(dichloroa-     acét-N-méthylamido)phényle   sous forme d'un solide cristallin fondant à 166-168 C. Après cristallisation dans du benzène; (Trouvé :   0=49,4%;     H=3,7.   Pour C17H15Cl2NO5S, le calcul don- ne : C=49,0%;   H=3,6%).   



   EXEMPLE 27.- 
Pour la préparation de   4-chlorcbenzoate   de 4-(dichlo- chloroacét-N-méthylamido)-phényle, un mélange de 5,9 g 
 EMI25.3 
 d'anhydride de 4-chlorobenzoique,de 4,7 g de dichloroacét-4- hydroxy-N-méthylanilide et de 20 ml de pyridine sèche est maintenu à 20 C pendant 3 heures puis chauffé à 85 C pendant 30 minutes, refroidi et versé dans 200 ml d'eau glacée. 



  Le produit est recueilli par filtration et recristallisé dans de l'alcool. On obtient ainsi du 4-chlorobenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle sous forme d'un solide 
 EMI25.4 
 cristallin fondant à 98,5-1000C. (Trouvé : C=51,%µ; H=3,3. 



  Pour C16Hl2C'3 NO 3e le calcul donne : 0=51,6%; H=3,2%). 
EXEMPLE 28.- Pour la préparation de 4-chlorobenzoate de   4-(di-   

 <Desc/Clms Page number 26> 

   chlorbacét-N-méthylamido)phényle,   un mélange intime de 5,9 g d'anhydride   4-chlorobenzolque   et de 4,7 g de dichloroarét- 
 EMI26.1 
 4-hydroxy-1-méthylanilide est chauffé au bain d'huile à   130-170 C   pendant 3 heures. Le mélange refroidi est alors cristallisé dans de l'alcool et malaxé dans un mortier avec 30 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et la matière solide est recueillie et recristallisée dans de l'al- cool, en sorte que l'on obtient du 4-chlorobenzoate de 4- (dichloroacét-N-méthylamido)phényle identique à celui pré- paré de la manière décrite dans l'exemple 27. 



   EXEMPLE 29.- 
 EMI26.2 
 Pour la préparation d' cl-h1éthoxypropiona te de 4- (dichloroa cét-N-méthylamido) phényle, Il.7 g de dichloroadét-   4-hydroxy-N-méthylanilide   sont ajoutés,par fractions; à une solution de 6,2 g de chlorure d'   c(-méthoxy-propionyle   dans 50 ml de pyridine sèche et le mélange est maintenu à tempé- rature ambiante pendant 20 heures. Le mélange est calciné en le versant dans 500 ml d'eau et le produit est recueilli par filtration, lavé avec de l'acide sulfurique dilué et de l'eau et cristallisé dans du méthanol. On obtient ainsi de l'   [alpha]-   méthoxypropionate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle sous forme d'un solide cristallin fondant à   110-111 C.   
 EMI26.3 
 



  (Trouvé : C=4$,9%; H=4,4%. Pour C13H15C12N04, le calcul donne : C=48,8%;   H=4,7%).   



   EXEMPLE 30.- 
Pour la préparation de o-méthylmandélate de 4-(di- chloroacét-N-méthylamido)phényle, 8,1 g de   dichloroacét-   
 EMI26.4 
 4-hydroxy-N-méthylanilide sont ajoutés par fractions à une solution de   6,4   g de chlorure   d'o-méthylmandélyle   dans 32 ml pyridine sèche et le mélange est maintenu à température ambi- ante pendant 20 heures et versé dans 500 ml d'eau. Le produit 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 gommeux est extrait aven 3 fractions de 100 ml d'éther et les extraits éthérés combinés sont lavés successivement avec de l'acide sulfurique 5N, de l'eau, de l'hydroxyde de sodium 2N et   -le   l'eau.

   La solution est séchée avec du sulfate de sodium anhydre et évaporée, jusqu'à obtention d'un produit   gom-leux   qui est cristallisa à deux reprises dans du méthanol aqueux. On obtient ainsi de   lte-méthylmandélate   de 4-(dichlo- acét-N-méthylamido)phényle sous forme d'un solide oristallin fondant à   86-88 C.   (Trouvé : C=56,7%;   H=4,7%.   Pour 
 EMI27.1 
 Cl$H17C12N04, le cal cul donne : C=56, 557; li=4,55,,') 
EXEMPLE 31.- 
Par le procédé décrit dans l'exemple 30, mais en levant l'extrait éthéré avec du méthanol aqueux à 50%, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de Na et avec de l'eau, on obtient du méthoxyacétate de 4-(dichloroacét-N- 
 EMI27.2 
 méthylamido)phényle ; PiF. 52-54''C. (Trouvé : C=47,3%; H=4,31;. 



  Pour C12H 13 Cl2NO 41 le calcul donne i C=4lli ; H=4,25%). 



    EXEMPLE 32.-    
Par le procédé décrit dans l'exemple 30, mais en extrayant avec du chloroforme, au lieu d'éther, et en cris- tallisant dans du méthanol, on obtient du cyclop-ropane carboxylate de   4-(dichloreacét-N-méthylamido)phényle;   P.F. : 114-115 C. (Trouvé :   C=50,5%;   H=4,6%;   N=4,3%.   Pour 
 EMI27.3 
 C13Hl3C12N03' le calcul donne : C=50,l%; H=i,3; N=4,6%). 



   EXEMPLE 33.- 
Par le procédé décrit dans l'exemple 30 mais en cristallisant le produit dans un mélange éther/éther de pétro- le (b.p. 40-60 C), on obtient les esters suivants : cyclobutane carboxylate de   4-(dichloroacét-N-   méthylamido)phényle ; P. F. 68-68,5 C. (Trouvé :   C=53,3%;   H= 
 EMI27.4 
 5,0o. Pour C14H15 Cl2NO 3 le calcul donne : C=53,2%; H=4,7%). 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 cyclopentanecarboxylate de 4-(dichloroacét-N-méthyl- amido)phényle; P.F. 57-58 C. (Trouvé : C=54,0%; H=5,2%. Pour   C15H17C12N03,   le calcul donne :   C=54,2%;   H=5,1%). 



     EXEMPLE   34.- 
Pour la préparation de 3:4-dichlorobenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle, un mélange de chlorure de   3:4-dichlorobenzoyle   (11,0 g), de dichloroacét-4-hydroxy- N-méthylanilide (11,7 g) et de pyridine (30 ml) est agité pendant une heure et versé dans une solution N/4 d'hydroxyde de sodium   (200-ml).   Le produit brut est recueilli par filtra- tion et cristallisé à trois reprises dans de l'alcool et à deux reprises dans du benzène. On obtient ainsi, sous forme d'un solide cristallin, du 3:4-dichlorobenzoate de 4-(dichlo- roacét-N-méthylamido)phényle; P.F. 113-114 C. (Trouvé :   C=   47,4%; H=2,7%. Pour C16H11Cl4NO3, le calcul donne : C=47,2%; H=2,7%). 



   EXEMPLE 35.- 
Pour la préparation de 4-aminobenzoate de 4-(di- chloroacét-N-méthylamido)-phényle,une solution de 4-nitro- benzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle (9,57 g) dans de l'acétate d'éthyle (180 ml) est hydrogénée à tempéra- ture ambiante et à pression ordinaire en présence d'un cata- lyseur de carbone à 10% de palladium (0,1 g). Lorsque le poids théorique d'hydrogène a été absorbé, la solution est filtrée et concentrée sous vide. Le résidu solide est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle et on obtient ainsi du 4-(dichloroacét- N-méthylamido)phényle. P.F. 196,5-197 C. (Trouvé :   C=54,2%;     H=3,8%;   N=8,0%. Pour   C16H4C12N203,   le calcul donne :   C=54,4%;   H=4,0%;   N=7,9%).   



   EXEMPLE   36,-   
Pour la préparation de   phénylglyoxylate   de 4-(di- 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 chloroacét-N-méthylamido)phényle, un mélange àe dichloroacét- 
 EMI29.1 
 4-hydroxy-,M-méthylan il ide (11,7 g), d'acide phénylglyoxy- lique (7,5 g), de chlorure de méthylène (40 ml) et de pyri- dine (5 ml) est refroidi à 0 C, et une solution de dicyclo- hexylcarbodiimide (10,3 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) est ajoutée lentement en agitant. Le mélange est laissé au repos à 0 C pendant 16 heures et est filtré après addition d'un supplément de 0,5 g d'acide phénylglyoxylique. 



  Le filtrat est dilué avec deux volumes d'éther, lavé avec de l'acide dilué, avec de   l'eau,   (très rapidement) avec un alca- li dilué et finalement avec de l'eau, avant   d'être   séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est cris- tallisé dans du méthanol et on obtient, sous forme d'une ma- tière solide cristalline, du phénylglyoxylate de 4-(dichloro- acét-N-méthylamido)phényle; P. F. 87-88,5 C. (Trouvé : 
 EMI29.2 
 Ci56,1%; H-3,5%. Pour C 17 H 13 Cl 2 NO 41 le calcul donne : C=55,7%;   H-3,55%).   



   EXEMPLE   37.-   
Pour la préparation d' d-méthoxyisobutyrate de 4-(dichloroacét-N-méthyl-amido)phényle, un mélange de dichlo- 
 EMI29.3 
 roacét-4-hydroxy-N-méthylanilide (11,2 g), d'acide d -méthoxy- isobutyrique (5,9 g), de pyridine (5 ml) et de chlorure de méthylène (80 ml) est agité à température ambiante. Une solu- tion de dicyclohexylcarbodiimide (10,3 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) est ajoutée et le mélange est laissé au repos à température ambiante pendant 16 heures. Après avoir ajouté encore 0,5 ml d'acide   d-méthoxyisobutyrique,   le mélan- ge est filtré après 1 heure et le filtrat est lavé successi- vement avec de l'acide sulfurique dilué, de l'eau , de l'hy- droxyde de sodium dilué et de l'eau.

   Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, la solution est évaporée et le 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 résidu gommeux est trituré avec du benzène et du pétrole léger (60-80 C). La solution est filtrée, puis évaporée et le résidu gommeux est cristallisé dans du méthanol aqueux. 



  On obtient ainsi de   ltc(-méthoxyisobutyrate   de 4-(dichloro- acét-N-méthylamido)phényle; P. F. 56-57 C. (Trouvé :   C=50,1%;   
 EMI30.1 
 H-5,2%. Pour  14HI7C12N04' le calcul donne : C=50,3; H=5,1%). 



   EXEMPLE 38.- 
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exem- ple   37,   mais en distillant le résidu huileux après évapora- tion de la solution de chlorure de méthylène, on obtient de l'éthoxyacétate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle sous forme d'une huile bouillant à 167 C sous 2,5 x 10-3 mm de Hg. 
 EMI30.2 
 (Trouvé : C-48p9%; H=4,9%. Pour C13H15Cl2N04' le calcul donne :   C -   48,8%; H=4,7%). 



   EXEMPLE 39.- 
Pour la préparation de ss- benzoylpropionate de 4- (dichloroacét-N-méthylamido)phényle, un mélange d'acide/)- benzoylpropionique (8,9 g), de dichloroacét-4-hydroxy-N- méthylanilide, de chlorure de méthylène (100 ml) et de di- cyclohexylcarbodiimide (10,3 g) est laissé au repos à tempé- rature ambiante pendant 18 heures. Après addition de 2 ml d'acide acétique et repos pendant 1 heure, le mélange est fil- tré. Le filtrat est lavé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N et glacé, puis avec de l'eau, après quoi il est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé jusqu'à obtention d'une gomme qui cristallise lentement. Après recristallisa- tion dans de l'alcool éthylique, on obtient duss -benzoylpro- 
 EMI30.3 
 pionate de 4-{dichloroacét-E-méthylamido)phénylej P.F. 94,5- 95,5 C. (Trouvé : C=57,; H=4,4%.

   Pour C19H17C1zN04, le calcul donne : C=57,9%;   H-4,3%).   

 <Desc/Clms Page number 31> 

 



   EXEMPLE 40.- 
Pour la préparation de 4-chlorobenzoate de 4-(dichlo-   roacét-N-méthylamido)phényle,   un mélange de dichloroacét-   4-hydroxy-Nméthylanilide   (11,7 g), d'acide   4-chlorobenzoique     (7,82   g) , de diméthyl cyanamide (7,0 g) et de tétrachlorure de carbone (50 ml) est chauffé au reflux pendant 24 heures, refroidi, lavé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium et avec du bicarbonate de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'alcool. On obtient ainsi, sous forme d'une matière solide cristalline, du 4-chlorobenzoate de 4-   (dichloroacét-N-méthylamido)phényle;   P.

   F. 97-98 C non abaissé en mélange avec la matière préparée par le procédé décrit dans l'exemple 27. 



   EXEMPLE 41.- 
Pour la préparation de 4-chlorobenzoate de 4-(di- chloroacét-N-méthylamido)phényle, on ajoute de l'acide 4- chlorobenzoique (2,56 g) à une solution agitée de sulfite de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle (8,4 g) dans de la py- ridine (15 cc). Après avoir maintenu le mélange à 20 C pendant 18 heures, la solution résultante est versée dans un mélange d'hydroxyde de sodium 1N (100 cc), de glace (25 g) et d'hydro- sulfite de sodium (0,1 g). Le précipité solide est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché, en sorte qu'on obtient du   4-chlorobenzoate   de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)   phényle sous forme d'un solide cristallin; P. F. 96-98,5 C,   identiaue   à celui préparé dans l'exemple 27. 



   Pour la préparation de sulfite de 4-(dichloroacét-   N-méthylamido)phényle,   une solution de triéthylamine (16,6 cc) dans du tétrahydrofurane (50 cc) est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée et refroidie à la glace de 4-(dichloro- 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 acét-N-méthylamido) ' hénol (23,4 g) et de chlorure de thiony- le-(6,00 g) dans du tétrahydrofurane (85 cc) à une vitesse telle que la température reste comprise entre 6 et 10 C. 



  Le mélange est alors agité à 20 C pendant 45 minutes et, après filtration, il est évaporé sous pression réduite, en sorte que l'on obtient du sulfite de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle sous forme d'une gomme. 



   EXEMPLE 42.- 
Pour la préparation de 2-furoate de 4-(dichloroacét-   N-méthylamido)phényle,   un mélange de 2-furoate de 4-(di- chloroacétamido)phényle (12,1 g) ,de carbonate de potassium anhydre (12 g), d'acétone (60 cc) et de sulfate de diméthyle (4 cc) est chauffé au reflux pendant 4 heures. La solution filtrée est-alors évaporée sous pression réduite jusqu'à obtention d'une huile qui cristallise par refroidissement. 



  Après deux recristallisations dans l'alcool à   95%,   on obtient le composé voulu, sous forme d'un solide cristallin fondant à 109-111 C, identique à celui préparé dans l'exem- ple 1. 



   Pour la préparation de 2-furoate de 4-dichloroacé- tamidophényle, on ajoute du chlorure de 2-furyle, en l'espace de 20 minutes, à une suspension agitée et refroidie à la glace de   4-dichloroacétamidophénol   (17,6 g) dans de la pyridi- ne (60 cc). Après agitation pendant 20 minutes supplémentaires; la solution est versée dans de l'eau (250 cc) et la matière solide précipitée est recueillie par filtration, lavée à l'eau, triturée avec de l'alcool à 95% (300 cc) et recristal- lisée dans de l'acétone (150 cc) avec du charbon de bois, ce qui permet d'obtenir le composé voulu sous forme cris- talline ; P.F. 201-202 C. (Trouvé C=49,6%;   H=2,9%.   Pour 
 EMI32.2 
 C13H9C12NO4, le calcul donne : C=49,,K/; H=2,9%). 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 



    .EXEMPLE 43 . - '    
On prépare un lot.de tablettes avec les ingrédients suivants :   2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle 30 livres 13 onces   
Sucre de glaçage 1 livre 8 onces 
Amidon de mais 7 livres 8 onces 
Solution d'acacia à 20% 75 onces (fluide) 
Acide stéarioue 3 onces 
Le 2-furoate de   4-(dichloroacét-N-méthylamido)-   phényle, le sucre de glaçage et 1/2 livres d'amidon de mais sont mélangés intimement et le mélange est granulé par ad- dition de la solution d'acacia à 20%. 



   Les granules sont séchés, tamisés et additionnés de 5 livres d'amidon de mais séché, puis de l'acide stéarique. 



  Après un malaxage final, le mélange est transformé en 28.000 tablettes de 10 g contenant chacune 0,5 g d'ingrédient actif. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS.- 1.- A titre de nouveaux composés, les composés de for- mule générale : EMI33.1 dans laquelle R' désigne un groupe alcoyle (ne contenant pas moins de 4 atomes de carbone), un groupe al cén yle (ne conte- nant pas moins de 4 atomes de carbone un groupe aryle (sauf un radical phényle non substitué) , un groupe aral- coyle, un groupe aralcényle, un groupe alcoxyalcoyle, un groupe cycloaliphatique, un groupe aryloxyalcoyle, un groupe aryloxyalcényle, un groupe aryloxyaryle, un groupe <Desc/Clms Page number 34> EMI34.1 hétérocyclique, un groupe hétérocycli.calcoyle, un groupe hé- térocyclicalcényie ou un groupe -RZCOOR3, dans lequel R2 désigne un groupe alcoylène, arylène,

cycloalcoylène ou ary- lènedioxyalcoyle ou un noyau hétérocyclique disubstitué, et R3 désigne le radical 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle, ainsi que les dérivés substitués par des groupes simples des composés de formule générale donnée plus haut, contenant, par exemple, un ou plusieurs groupes sibstituants, tels que halo, nitro, amino, acylamino, alcoyle, alcoxy, acyle et méthanesulfonyle dans le radical représenté par R'.

2. - 2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle. EMI34.2

3.- Phénoxyacétate de 4-(dichloroacét-j-méthylamido) phényle.

4.- Nicotinate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)nhé- nyle.

5. - 2-Thénoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)- phényle.

6. - c(-naphtoxyacétate de 4-(dichloroacét-N-méthyla- mido)phényle.

7. - 2-chlorophénoxyacétate de 4-(dichloroacét-N-mé- thylamido)phényle.

8.- 4-méthylphénoxyacétate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido) phényle.

9. - d-(2-méthylphénoxy)propionate de 4-(dichloroacét- N-méthylamido)phényle. EMI34.3

10.- d-phénoxypropionate de 4-(dichloroacét-DI-méthyla- m#do)phényle.

11.- -phénoxybutyrate de 4-(dichloroacét-t3-méthylami- do) phényle.

12. - Isonicotinate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle. <Desc/Clms Page number 35>

13. - 4-nitrophénoxyacétate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle.

14.- 3-chlorophénoxyacétate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle.

15. - 5-bromo-2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthyla- mido) phényle. EMI35.1

16.- d-phénoxy-n-butyrate de 4-(dichloroacét-µ- méthylamido)phényle.

17. - c(-phénoxy-n-hexanoate de 4-(dichloroacét-N-mé- EMI35.2 %*Î#1,#, thylamido)phényle.

;,,,,,.,.1<,<.. ......

19.- c(-phénoxyisobutyrate de 4-(dichloroacét-N-mé- t hylami do ) phényl e . ' .., 19.-' d-phéncxy-n-valérate de 4-(dichloroacét-N-mé- thylamido)phényle.

20.- Coumarilate de 4-(dichloroacét-N-méthylaido) phényle. EMI35.3 21.- 3 -phénoxypropionate de 4-(dichloroacét-IÎ-mé- thylamido) phényle.

22. - 2-furylacrylate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle.

23. - Tétrahydro-2-furoate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle.

24.- 3-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle.

25. - 4-méthoxyphénoxyacétate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle.

26. - 5-méthoxycoumarilate de 4-(dichloroacét-N-méthyl- amido)phényle. EMI35.4

27.- 4:5-dibromo-.-furoate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle.

28.- 5-méthyl-2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do)phényle. <Desc/Clms Page number 36>

29. - 5:7-dibromocoumarilate de 4-(dichloroacét-N-mé- thylamido) phényle.

30. - 2-phénoxybenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do )phényle.

31.- Picolinate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)- phényle.

32. - [alpha] : c(-di(5-méthylfur-2-yl)propicnate de 4-(dichlo- EMI36.1 roacét.N-méthylamido )phényle.

33. - Quinaldate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle. EMI36.2

34.- Ë: e-bis-(fur-2-yl)-jj-valérate de 4-(dichloroacét- -méthylamido)phényle.

35. - 7-méthoxycoumarilate de 4-(dichloroacét-N-mé- thylamido) phényle.

36. - Furane-2 :5-dicarboxylate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle.

37. - Pyrazinoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle.

38. - p-phénylène-dioxydiacétate de 4-(dichloroacét-N - méthylamido)phényle.

39. - 5-nitro-2-furoate d e 4-(dichloroacét-N-méthyla- mido)phényle.

40.- Laurate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle, 41. - Stéarate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.

42. - d -naphtoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle.

43.- Diphénylacétate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle. EMI36.3

44.- 4-chlorobenzoate de 4.-(dichlorcacét-N-méthylami- de} phényle.

45.- 4-méthoxybenzoate de 4-(dichloroacét-!!-méthylami- do )phényle. <Desc/Clms Page number 37> 46. - Cinnamate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.

47. - Sébacate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.

48.- Oléate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.

49. - Phtalate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.

50.- 3-phénylpropionate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do)phényle.

51. - 2-acétylsalicylate de 4-(dichlcroacét-N-méthylami- do) phényle.

52. - Hexahydrobenzoate de 4-(dichlordacét-N-méthylami- do) phényle.

53.- Téréphtalate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)- phényle.

54. - 4-nitrobenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle.

55. - p-toluate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.

56. - 2-chlorobenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido phényle.

57. - 4-méthanesulfonylbenzoate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle.

58.- 3:4-diméthoxybenzoate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phén yle. EMI37.1

59.- 2-benzoylbenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthvlami- do )phényle.

60.- 3-méthoxybenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do) phényle.

61.- Hippurate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.

62.- Octanoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle.

63.- 3:4-dichlorobenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthyla- mido)phényle. EMI37.2

64.- Décanoate de 4-(dichloroacdt-N-méthylamido)phény- le. <Desc/Clms Page number 38> EMI38.1 65.- Q-méthylmandélate de 4-(dichloraacét-N-rnéthylamido) phényle.

66.- c(-méthoxypropionate de 4-(dichloroacét-N-méthylami- do)phényle.

67. - Hexanoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phény- le.

68.- Méthoxyacétate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)- phényle. EMI38.2

69.- d -méthoxyisobutyrate de 4-(dichloroacét-N-méthyl- amido)phényle.

70. - Ethoxyacétate de 4-(dichloroacét-N-méthylamidd) phényle.

71.- Phénylglyoxylate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle. EMI38.3

72.- Cyclopropanecarboxylate de 4-(dichloroacét--é- thylamido)phényle..

73.- 3-bromobenzoate de 4-(dichloroac6t-N-méthylamido) phényle.

74.- Cyclopentanecarboxylate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido)phényle.

75. - Cyclobutanecarboxylate de 4-(dichloroacét-N- méthylamido) phényle.

76. - 4-aminobenzoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido) phényle. EMI38.4

77.- j -benzoylpropionate de 4-(dichloroacét-N-méthyl- amido )phényle.

78.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel on estérifie de la dichloro- EMI38.5 acét-4.badroxy-N-méthylanilide.

79.- Procédé suivant la revendication 7o, dans lequel on fait réagir de la dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide <Desc/Clms Page number 39> avec un halogénure d'acide de formule générale R4CO.X dans laquelle R4 désigne un groupe alcoyle (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone), un groupe alcényle (ne comportant pas moins de 4 atomes de carbone), un groupe aryle (sauf le groupe phényle non substitué), un groupe aralcoyle , un groupe aralcényle, un groupe cycloaliphatique, un groupe aryloxyalcoyle, un groupe aryloxyalcényle, un groupe aryl- oxyaryle, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclic- alcoyle, un groupe hétérocyclicalcényle ou le groupe -R2-CO.X, danslequel R2 désigne un groupe alcoylène, ary- lène,

cycloalcoylène ou arylènedioxyalcoyle ou un noyau hé- térocyclique disubstitué et X est un halogène, en présence d'un agent de fixation des acides.

80.- Procédé suivant la revendication 78, dans lequel on fait réagir de la dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide avec un ahydride d'acide de formule générale R5CO)2O ou de formule R2(CO)20 , dans lesquelles R5 désigne un groupe al- coyle (ne contenant pas moins de 4 atomes de carbone), un grou- pe alcényle (ne contenant pas moins de 4 atomes de carbone), un groupe aryle (sauf un radical pnényle non substitué), un groupe aralcoyle, un groupe aralcényle, un groupe alcoxy- alcoyle, un groupe cycloaliphatique, un groupe aryloxyalcoy- le, un groupe aryloxyalcényle, un groupe aryloxyaryle, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicalcoyle, un groupe hétérocyclicalcényle et R2 désigne un groupe alcoylène;

un groupe arylène, un groupe cycloalcoylène, un groupe ary- lènedioxydialcoyle ou un noyau hétérocyclique disubstitué.

81.- Procédé suivant la revendication 78, dans lequel on fait réagir un composé de formule générale : EMI39.1 <Desc/Clms Page number 40> dans quelle M désigne un métal alcalin ou un équivalent d'un métal alcalino-terreux avec un halogénure d'acide de formule générale R4CO.X . dans laquelle R4 désigne un groupe alcoyle (ne contenant pas moins de 4 atomes de carbone) un groupe alcényle (ne contenant pas moins de 4 atomes de carbone), un groupe aryle (sauf un radical phényle non substitué), un groupe aralcoyle, un groupe aralcényle, un groupe alcoxyalcoyle, un groupe cycloaliphatique, un groupe aryloxyalcoyle, un groupe aryloxyalcényle, un groupe aryloxy- aryle, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclic- alcoyle, un groupe hétérocyclialcényle,

ou le groupe -R2¯CO.X dans lequel désigne un groupe alcoylène, arylène, cycloalcoylène ou arylênedioxyalcoyle ou un noyau hétérocycli- que disubstitué et X est un halogène.

82.- Procédé suivant la revendication 78, dans lequel on fait réagir de la dichloroacéL-4-hydroxy-méthylanilide avec un acide de formule générale R6COOH, dans laquelle R6 désigne un groupe alcoyle (ne contenant pasmoins de 4 atomes de carbone, un groupe alcényle (ne contenant pas moins de 4 atomes de carbone), un groupe aryle (sauf un radical phényle non substitué), un groupe aralcoyle, un groupe aralcényle, un groupe alcoxyalcoyle, un groupe cyclo- aliphatique, un groupe aryloxyalcoyle, un groupe aryloxy- alcényle, un groupe aryloxyaryle, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicalcoyle, un groupe hétérocyclicalcé- nyle, ou le groupe -R2COOH dans lequel R2 désigne un groupe alcoylène, arylène, cycloalcoylène ou arylènedioxyalcoyle ou un noyau hétérocyclique disubstitué,

en présence d'un agent de condensation.

83.- Procédé suivant la revendication 82, dans lequel l'agent de condensation est la dicyclohexylcarbodiimide. <Desc/Clms Page number 41>

84.- Procédé suivant la revendication 82, dans lequel l'agent de condensation est l'acide tétraphosphorique.

85.- Procédé suivant la revendication 82, dans lequel l'agent de condensation est la diméthylcyanamide.

86.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel on protège le groupe amino du p-aminophénol, de manière à former un composé de formule générale : EMI41.1 dans laquelle-N=Y désigne (a) le groupe -NHR' dans lequel R7 est un groupe formyle, acétyle ou dichloroacétyle ou (b) le groupe -N=CHR8 dans lequel R8 est un groupe phényle ou phényle substitué, après quoi on opère une estérification, de manière à former un composé de formule générale :

EMI41.2 dans laquelle R' a la signification indiouée dans la reven- dication 1 et le groupe-N=Y a la signification susindiquée puis on opère une méthylatien et, sauf dans le cas où R7 est un groupe dichloroacétyle, on hydrolyse sélectivement le produit méthylé de manière à former un composé de formule générale : EMI41.3 dans laquelle R' a la signification indiquée dans la reven- dication.l et R9 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe dichloroacétyle, et, dans le cas où R9 désigne de l'hydrogène on procède à une dichloroacétylation. <Desc/Clms Page number 42>

87.- Procédé suivant la revendication 86, dans lequel on prépare un composé de formule générale : EMI42.1 dans laquelle le groupe-N=Y représente le groupe-NHZ, danslequel Z désigne un groupe formyle ou acétyle et R' a la signification indiquée dans la revendication 1, par for- mylation ou acétylation de p-aminophénol, puis par introduc- tion du groupe R'CO-.

88.- Procédé suivant la revendication 86, dans lequel on prépare un composé de formule générale : EMI42.2 dans laquelle le groupe-N=Y représente -NHCOCHCl2 et le groupe R' a la significatif indiquée dans la revendication 1, par dichloroacétylation de p-aminophénol, puis par intro- duction du groupe R'CO-.

89.- Procédé suivant la revendieation 86, dans lequel on prépare un composé de formule générale : EMI42.3 dans laquelle-N=Y représente le groupe -N=CHR8 dans lequel R8 désigne un radical phényle éventuellement substitué et R' a la signification indiquée dans la revendication 1, par conversion de p-aminôphénol en une base de Schiff de formule générale : EMI42.4 <Desc/Clms Page number 43> par réaction avec une aldéhyde de formule générale R8CHO dans laquelle R8 a la signification indiquée plus haut, puis par introduction du groupe R'CO-.

90. - Procédé suivant la revendication 86, dans lequel un composé de formule générale : EMI43.1 dans laquelle le groupe-N=Y représente le groupe -NHR7 dans lequel R7 désigne un groupe formyle, un groupe acétyle ou un groupe dichloroacétyle, et R' a la signification in- diuée dans la revendication 1, est méthylé par traitement à l'aide d'un agent de méthylation en présence d'un alcali.

91. - Procédé suivant la revendication 90, dans lequel le traitement est effectué avec de l'iodure de méthyle en présence d'hydroxyde de potassium.

92. - Procédé suivant la revendication 90, dans lequel le traitement est effectué avec du sulfate de diméthyle en . présence de carbonate de potassium.

93.- Procédé suivant la revendication 86, dans lequel un composé de formule générale EMI43.2 dans laquelle le groupe-N=Y représente le groupe -N-CHR dans lequel R8 désigne un radical phényle éventuellement substitué, et R' a la signification indiouée dans la reven- dication 1, est méthylé par traitement avec un agent de mé- thylation approprié.

94.- Procédé suivant la revendication 93, dans lequel l'agent de méthylation est du sulfate de diméthyle. <Desc/Clms Page number 44>

95. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 86 et 88, dans lequel la dichloroacétylation est effectuée par traitement avec de la cyanhydrine de chloral en présence d'un agent de fixation des acides.

96. - Procédé suivant la revendication 95, dans lequel la cyanhydrine de chloral est préparée in situ.

97. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 86 et 88, dans lequel la dichloroacétylation est exécutée par traitement avec du chlorure de dichloroacétyle.

98.- Procédé suivant la revendication 97, dans lequel le traitement est effectué en présence d'un agent de fixation des acides.

99. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 86 et 88, dans lequel la dichloroacétylation est exécutée par traitement avec de l'anhydride dichloroacétique.

100. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 86 et 88, dans lequel la dichloroacétylation est exé- cutée par traitement avec de ? N:N-bis-dichloroacétamide.

101.- Procédé suivant l'un ou l'autre des revendica- tions 86 et 88, dans lequel la dichloroacétylation est exé- cutée par traitement avec de l'acide dichloroacétique et du trichlorure de phosphore.

102. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 86 et 88, dans lequel la dichloroacétylation est exé- cutée par traitement avec du dichloroacétanitrile en solution dans un alcool aliphatique inférieur.

103.- Procédé suivant l'un ou l'autre des revendications 90 à 92, dans lequel le produit méthylé de formule générale : EMI44.1 dans laquelle Z est un groupe formyle ou acétyle et R' a la <Desc/Clms Page number 45> signification indiquée dans la revendication 1 est hydrolysée à l'aide d'un acide minéral dilué pour enlever le groupe Z.

104.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir du sulfite de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle avec un acide de for- mule générale R6COOH, dans laquelle R6 désigne un groupe alcoyle (ne contenant pas moins de 4 atomes de carbone), un groupe alcényle (ne contenant pas moins de 4 atomes de car- bone), un groupe aryle (sauf un radical phényle non substitué) un groupe aralcoyle, un groupe aralcényle, un groupe alcoxy- alcoyle, un groupe cycloaliphatique, un groupe aryloxy- alcoyle, un groupe aryloxyalcényle, un groupe aryloxyaryle, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicalcoyle, un groupe hétérocyclicalcényle, ou le groupe -R2COOH dans le- quel R2désigne un groupe alcoylène, arylène,

cycloalcoylène ou arylènedioxyalcoyle ou un noyau hétérocyclique disubstitu en présence d'un agent de fixation des acides.

105. - Procédé pour la préparation d'un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 77, en substance, tel que décrit plus haut dans l'un quelconque des exemples.

106.- Composés suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 à 77, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 78 à 105 ou par un pro- cédé chimiquement équivalent.

107.- Procédé pour la préparation de 2-furoate de 4-(di-- chloroacét-N-méthylamido)phényle, en substance, tel que dé- crit dans les exemples 1, 20 ou 41. EMI45.1

108.- 2-furcate de 4-(dichloroacét-N-niéthylamT.do)phényl3 lorsqu'il est préparé par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 78 à 105 et 107 ou par un procédé chimi- quementéquivalent. <Desc/Clms Page number 46>

109.- Composition thérapeutique comprenant un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 77, 106 et 108 en association avec un véhicule ou diluant pharmaceuti- quement acceptable.

110.- Composition thérapeutique suivant la revendication 109, dans laquelle le composé actif est du 2-furoate de 4-(di- chloroacét-N-méthylamido)phényle et ce composé est présent à raison de 100 à 1000 mg par dose unitaire.

111.- Composition thérapeutique suivant l'une ou l'autre des revendications 109 et 110, dans lequel le diluant ou véhicule comprend du sucre de glaçage.

112.- Composition thérapeutique suivant l'une ou l'au- tre des revendications 109 et 110, dans lequel le diluant ou véhicule comprend également de l'amidon- 113.- Composition thérapeutique suivant l'une ou l'autre des revendications 109 et 110, dans lequel le diluant ou véhicule comprend également de l'acide stéarique.

114.- Composition thérapeutique suivant l'une ou l'autre des revendications 109 à 113, comprenant également de la gomme d'acacia.

115.- Procédé pour combattre l'amibiase, dans lequel on administre à un être humain ou à un animal infecté d'amibes un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 77- 106 et 108.

116.- Procédé pour combattre l'amibiase, dans lequel on administre à un être humain ou à un animal infecté d'amibes une composition suivant l'une ou l'autre des revendications 109 à 114.

117.- Procédé pour combattre l'amibiase suivant l'une ou l'autre des revendications 115 et 116, dans lequel on <Desc/Clms Page number 47> administre une dose totale de 2-furoate de 4-(dichloroacét- N-méthylamido)phényle de 20 à 40 mg/kg/jour.