BE635251A - - Google Patents

Description

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  Procédé d'isolement d'un nouveau composé. 



   La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de la verrucarine A, à savoir l'hexahydro-verrucarine   A.   



   L'invention concerne également un procédé de préparation de ce composé jusque présent inconnu, procédé selon lequel on réduit la verrucarine A en   hexahydro-verrucarine   A. La réduction se fait par hydrogénation catalytique- Comme catalyseurs convena- bles on peut utiliser des métaux du huitième groupe de la   classi-   fication périodique, par exemple le platine, le palladium ou le nickel. Cette hydrogénation catalytique est de préférence effectuée en présence d'oxyde de platine, quoique l'on puisse aussi opérer avec le nickel de Raney. 



   L'hydrogénation peut se faire à la température ambiante ou à température élevée, sous la pression atmo&phérique ou sous une 

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 pression plus élevée. 



   Le corps de départ, c'est-à-dire la verrucarine A, peut être obtenue à partir des liquides de culture et/ou des mycéliums de souches des   mycètes   Myrothecium verrucaria   (Albertini   et Schweinitz)   Di tmar     x   Fries et Myrothecium roridum Tode ex Pries. 



  Par extraction on obtient un mélange de plusieurs antibiotiques, mélange que   l'on   peut séparer en ses composantes par précipitation, répartition, chromatographie d'adsorption, chromatographie de par- tage ou répartition à contre-courant (répartition   fractionnée).   



  Comme matière de départ on peut toutefois utiliser non seulement le      liquide de culture   et/ou   le mycélium de souches des deux mycètes mentionnés   ci-.dessus;   mais également le liquide de culture et le mycélium de variante :quelconques de ces organismes. 



  On a isolé des colonies des   mycètes   Myrothecium verrucaris et Myrothecium roridum à partir d'échantillons de sols d'origines très diverses. Au point de vue morphologique, toutes ces souches      correspondent aux descriptions des espèces, telles qu'elles sont données par exemple dans   Gilman,     J.C.,   A Manual ofSoil   Fungi,   2ème éd., (1957), The Iowa State Collège Press, Ames, Iowa,   E.U.A.   Elles peuvent être cultivées sur des milieux nutritifs très variés avec les autres mycètes. 



   L'hexahydro-verrucarine A a une forte activité   antimito-   tique et elle peut donc être utilisée en thérapeutique pour com- battre les tumeurs.' t'action cytostatique de   l'hexahydro-verrucarine   A a été déterminée in vitro, sur le   mastocytome   P 815 de la sourie, par l'inhibition qu'elle exerce sur la multiplication des cellules   tumorales.

   On a obtenu les résultats indiqués ci-dessous :   
Dans une solution nutritive appropriée, ces cellules tumorales se multiplient en   40   heures jusqu'à atteindre   4   à 5 fois leur nombre de départe La   DE-50   (concentration qui inhibe de 50% cette multiplication) de   l'hexahydro-verrucarine   A, par rapport à ces cellules, est de 0,05   /ug/ml.   Sur la souris blanche, par voie intraveineuse, la toxicité aiguë de l'hexahydro-verrucarine A, exprimée par la   DL-50.,   est de 17 mg/kg. 

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  En outre, 1$herahydroé-verrucarine A ne signale par son action insecticide et c'est pourquoi elle peut également trouver des applications comme pesticide.   .     @     @   
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 L'hexahydro-verrucar1ne A peut être utilisée comme médi- cament, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. 



  Celles-ci contiennent le composé mentionné en mélange avec un exci- pient minéral ou organique   approprié   pour l'administration par voie   entérale,   parentérale ou locale. Comme excipients on peut envisager des corps qui ne réagissent pas avec le nouveau composé, par   exem-   ple la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, l'alcool benzylique, la gomme arabique, des   polyalkylèneglycols,   la vaseline, le cholestérol ou d'autres matières supports connues pour médicaments.

   Les préparations pharma- ceutiques peuvent être présentées par exemple sous forme de compri-   més,   de dragées  de poudres, de crèmes ou de suppositoires, ou à l'état liquide sous forme de solutions, de suspensions ou   d'émul-   sions. S'il y a lieu on peut les stériliser et/ou leur adjoindre des corps auxiliaires, tels que des agents de conservation, des stabi- 
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 luisants, des mouillants ou des émulsionnant. Elles peuvent égale- ment contenir d'autres corps doués d'activités thérapeutiques. 



   L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 
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  E'X 1 -'l P L leel Hexahydn-verrucarine A, 
En présence de 240 mg de PtO2.H2O on hydrogène à 20 C, sous une légère surpression ou sous la pression normale, une solu- 
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 tion de 2,045 g de verrucarine A dans 100 ml d'acide acétique gla- cial:la quantité d'hydrogène absorbée correspond alors à 3,2 moles de H2 (par rapport à la verrucarine A). On élimine PtO2 par   filtra-   tion, on évapore le filtrat soua pression réduite, on reprend le résidu dans du chloroforme, on lave une première fois avec une solu- tion   binormale   de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite.

   Après recristallisation du résidu dans un 

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 mélange 1: 1: 1:   d'acétone,   d'éther et d'éther de pétrole on   ob-   
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 tient l'hexahydro-verrucar1ne A qui fond à 113-115.C. CoJ2 m + 2A* + 20 (o * 1#15 dans le chloroforme). Spectre infra- 
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 rouge (dans CH2C12 et KDr) 1 bandes à 2,73 lU; 2,S2 lUI 3,41 lU. gvo /u; 5,76 /u; 5080 /u; 8,00 lUI 8,24 /u; bzz ui z8 lU) 8,70 u; 8,85 u 9,16 /u; 9,71 /u; 10,31 /u et 10,58 a. De   
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 l'ultraviolet on n'observe pas d'absorption Bêlective,La détermina- tion thermoélectrique du poids moléculaire donne 510 ¯ 10 (dans le 
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 dichlorooéthane valeur calculée ï 508,6).

Claims (1)

1. R E S U M E. EMI4.5 MW IwlMaraYYrwM11Yw1Y La présente invention comprend notamment : EMI4.6 1.- A' titre de produit industriel nouveau, l'hexahydro- verrucarine A.

   2.- Un procédé de préparation de l'hexahydro-verrucarihe A, selon lequel on réduit la verrucarine A par hydrogénation oataly- tique en hexahydro-verrucarine A.

   3.- Un mode de réalisation du procédé spécifié sous 2, selon lequel on effectue l'hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine.

   4.- Produit, procédé et mode de réalisation en substance comme décrit avec référence à l'exemple cité.