BE567598A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet une préparation médicinale et son procédé de production. 



   Dans l'industrie pharmaceutique, on emploie énormément des huiles végétales pour la fabrication de suspensions huileuses de remèdes pour applications par voie buccale et parentérale. 



  Les huiles végétales employées le plus fréquemment sont l'huile de sésame, l'huile d'arachide, l'huile de coco, l'huile de soja, l'huile d'olive et leurs mélanges. Les constituants principaux de ces huiles sont les triglycérides d'acides gras supérieurs ayant au moins 12 atomes de carbone. 

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   Pour pouvoir utiliser l'huile à des tirs thérapeutiques, de nombreuses conditions doivent être   remplie@@@t,   même si les huiles végétales utilisées jusqu'à présent dans une large mesure y ont satisfait, leur application thérapeutique a présenté plusieurs inconvénients, qui, ne pouvant être   supprimas,   ont limité l'application pratique de cette huile. C'est pourquoi, les médicaments en suspensions huileuses, spécialement pour applications pa-   rentérales, 'n'ont   pas été utilisées dans une mesure aussi large que les propriétés thérapeutiques de ces suspensions huileuses pouvaient le justifier. 



   Parmi ces inconvénients, il faut avant tout mentionner le fait que les huiles végétales utilisées jusqu'à présent ont une viscosité relativement élevée ainsi   qu'un,   porit de solidification relativement élevé également, de sorte qu'anrès avoir laissé les suspensions huileuses au repos, on peut rencontrer des difficultés pour obtenir à nouveau une suspension homogène par agitation. 



  De plus, les suspensions huileuses deviendront   facilement   trop visqueuses à basses températures, en particulier en hiver, ce qui est particulièrement désavantageux lorsque la suspension, est destinée à un emploi intrarnammaire (médecine vétérinaire) ou aux applications parentérales. 



   En outre, dans les suspensions huileuses pour injections, les huiles végétales utilisées jusqu'à présent ont un inconvénient d'ordre pratique du fait qu'il est   difficile   de nettoyer les seringues d'injection ainsi que leurs aiguilles, car les huiles ne peuvent être éliminées par lavage à l'eau ou à l'alcool. 



   Suivant la présente invention, on a à présent découvert qu'une huile   se.composant   ou comprenant un constituant principal contenant un ester ou un mélange d'esters d'un ou de plusieurs acides gras ayant 2 à 10, de préférence 6 à   10   atomesde carbone, ainsi qu'un ou plusieurs alcools   polyhydriqucs   aliphatiques, cet ester ou ce mélange ayant un point de   solidification   inférieur à 1 C, constituait un excellent produit   convenu':   parfaitement pour les 

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 fins thérapeutiques mentionnées ci-dessus et qu'elle possèdait mê- me des propriétés la rendant mieux appropriée à ces utilisations que les huiles végétales employées jusqu'à présent. 



   Il est surprenant de constater que cette huile répond à tou- tes les conditions de cette application thérapeutique. Par exemple, précédemment, on ne pouvait s'attendre à ce que cette huile puisse être stérilisée, par exemple par chauffage pendant trois heures à 160 C, et qu'en outre elle puisse être stable pendant un repos pro- longé, même à température élevée, par exemple à 25-35 C. Lors de la préparation technique de l'huile, par exemple à partir de l'hui- le de coco, l'huile contiendra inévitablement au moins des petites quantités d'impuretés. On ne pouvait prévoir que ces impuretés n'in-   fluenceraient   pas la stabilité de l'huile, étant donné que les aci- des gras utilisés ne contiennent que 10 atomes de carbone maximum. 



   De plus, l'huile possède l'étonnante propriété d'être soluble dans l'alcool, ce-qui ne s'applique pas aux,huiles végétales mention- 'nées ci-dessus et utilisées jusqu'à   présent..   Cette propriété est      importante en ce qui concerne les médicaments en suspensions hui- leuses pouvant être injectées, car cela signifie qu'il est beaucoup plus facile de nettoyer les seringues et les aiguille d'injection utilisées. 



   En outre, l'huile en question a une viscosité beaucoup plus faible que les huiles végétales employées jusqu'L présent, ce qui non seulement implique que les suspensions de médicaments préparées à base de cette huile sont plus facilement   aspirées   dans les serin- gues et expulsées de   celles-ci,   mais aussi que l'on peut, lorsqu' on remplit des ampoules avec la suspension, s'abstenir d'employer une dose aussi excessive qu'auparavant en vue de pouvoir prélever avec certitude, de l'ampoule les doses voulues au moyen d'une se- ringue. 



   De plus, l'huile est incolore et ne semble pas être irritante pour.les tissus. Elle ne semble pas non plus provoquer des réac- tions allergiques ou d'hypersensibilité, ce qui est très Important 

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 lorsqu'on utilise l'huile pour préparer des médicaments en suspensions pour application par voie parentérale. 



   En outre, l'huile n'a presque pas de   @oût   ni d'odeur et,   c@@-   trairement aux huile végétales mentionnées ci-dessus et utilisées jusqu'à présent, elle n'a pas un goût de graisse désagréable, ce qui est important lorsqu'on utilise l'huile pour préparer des médicaments en suspensions pour application par voie buccale. Dès lors, il n'est pas nécessaire d'employer des additifs spéciaux pour faire disparaître le goût huileux désagréable. 



   Parmi les alcools polyhydriques aliphatiques pouvant constituer une partie de l'huile utilisée suivant la présente invention, on peut citer, par exemple, des glycols tels que le   propylène-gly-   col, le méthylène-glycol, le butylène-glycol et l'éthylène-glycol, le glycérol et le pentaérythritol. Parmi ces alcools, on emploie, de préférence le glycérol, de façon que l'huile contienne un mélange de glycérides, de préférence des triglycérides. 



   Parmi les acides gras à   2-10,   de préférence 6-10 atomes de carbone, il est préférable d'employer les acides gras saturés, par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique, l'acide caproique, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide pélargonique et l'acide caprique. Comme acides gras saturés, on emploie, de préférence,   l'acide   caprylique et l'acide   caprique,   éventuellement avec de l'acide acétique, de l'acide butyrique ou leurs mélanges, car les acides gras ayant un   nop-   bre égal d'atomes de carbone ne sont pas   étrangers   à l'organisme humain. 



   En conséquence, il est préférable, suivant la présente invention, que l'huile contienne, comme constituant principal, un mélange de glycérides d'acide caprylique et d'acide   caprique,   car ces glycérides ne sont pas étrangers à l'organisée humain. En outre, l'acide caprylique et l'acide caprique constituent une partie des différentes huiles végétales à partir desquelles ils peuvent être aisément récupérés. 



   Le point de solidification et la viscosité de l'huile en ques- 

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 tion dépendront du poids moléculaire de l'acide gras constituant une partie de l'huile, de sorte que la viscosité et le point de so-   ,   lidification obtenus seront d'autant plus faibles que le poids   @-     léculaire   de l'acide est bas. Le point de solidification et la vis-' cosité dépendront également de la présence   ou.   de l'absence, dans l'huile, de.groupes hydroxyles libres, provenant de l'alcool poly- hydrique utilisé. La présence de groupes hydroxyles libres fera élever le point de solidification et la viscosité de l'huile. 



   En conséquence, on peut, suivant les deux méthodes mentionnées ci-dessus, adapter le point de solidification et la viscosité de l'huile aux utilisations thérapeutiques spéciales, auxquelles   l'huis   le est destinée.      



   Si le glycérol constitue une partie de l'huile avec l'acide caprylique et l'acide caprique, avec une pureté d'environ 90% et un rapport en poids d'environ 1:1 de façon à former un mélange de triglycérides, l'huile aura alors un point de solidification d'en- viron 0 C et une viscosité de 30-35   centipoises .   20  et de 20-25 centipoises à 30 C. 



   Si le glycérol constitue une partie de l'huile avec l'acide caprylique et l'acide caprique, avec une pureté d'envrion   90-95   et un rapport en poids d'environ   9:1   de façon       former un mélange de triglycérides, l'huile aura alors un point de solidification de -15 C et une viscosité de 15-20 centipoises à 25 C. 



   En maintenant ce dernier rapport en poids entre l'acide capry- lique et l'acide caprique, l'huile aura 'Lui point de solidification croissant et la. teneur en monoglycérides augmentera également. 



   La présence, dans le mélange d'acide caprylique et d'acide ca- prique, d'un acide gras inférieur tel que l'acide acétique, dimi- nuera le point de solidification, de sorte que l'on peut réduire la quantité d'acide caprylique et d'acide caprique, tout en obtenant un bas point de solidification inchangé. 



   On peut préparer cette huile suivant les principes généralement connus, en estérifiant les acides gras connus avec ces alcools poly- hydriques. 

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   Il faut également ajouter que l'on peut gélifier l'huile de façon connue, avec un stéarate d'al'minium, de préférence du mo- nostéarate d'aluminium. 



   On peut utiliser cette huile pour préparer des suspensions de différents   médicaments}   comme par exemple les antibiotiques, les vitamines, les enzymes, les analgésiques, les laxatifs, les sédatifs, etc. Toutefois, la préserte invention a principalement pour objet des préparations médicinales contenant un ou plusieurs antibiotiques en suspension dans cette huile.

   Comme antibiotiques, on-peut citer, par exemple, la pénicilline,   G,V,X,K   et autres pé- nicillines, sous forme d'acides libres cristallins ou de leurs com- posés, par exemple les sels inorganiques (sels de procaine, sels de   benzatine,   etc. ), les esters, la streptomycine, les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, etc., de   même   que les sels   d'aminé,   en particulier sous forme de sels (sulfate, chlorure, etc.), ainsi que la dihydrostreptomycine, en particulier sous forme de sels (sulfate, chlorum, etc.).

   Comme autres antibiotiques, on peut citer les antibiotiques du groupe de la tétracycline, de la   chloromycétine,   de la   carbomycine,   de   l'érytromycine,   de la néomycine, de la viomy- cine, de la bacitracine, de la polymyxine et de la tyrotricine. 



   La présente invention a également pour objet un procédé de production de cette préparation médicinale. Ce procédé consiste à mettre un ou plusieurs médicaments en suspension dans une huile, tout en veillant à ce que la suspension finale soit stérile. Le procédé suivant la présente invention est caractérisé en ce qu'on utilise une huile ayant la composition mentionnée ci-dessus. 



   Si la préparation obtenue doit être utilisée pour application par voie buccale, les particules du médicament en suspension doivent être inférieures à 300", de préférence de 100  maximum.   On peut éventuellement employer une addition connue de colorants, de rectificateurs de goût, d'édulcolorants et d'agents de conserva- tion. On peut également ajouter des agents non-toxiques tensio-ac- tifstels que la lécithine, les sulfates de   monoglycéride,   diffé- 

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 r en t ulfonat-es, ."1.1. "pan" et du Il Tw.e.e9-IJ, -de sorte que, lorsqu'on le désire:, la ri'!', aration obtemJ.'3, formera "') " " i' aciîe.<l en.t uife '1- . sion aqueuse, soit 1cE dehors du cor-,-,:7, ott appareil gan;1;1   intestinal,..   D'autre part, il n'est pas d'employer   de .   



  ,'additions   cornue,   de produits de   remplissait     ),,---toxiques     inorga-   
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 niques tel" qu', .i.' llt,-!roxyde d'aluminium., l : : 1 .Í.si11ca te de magnd- sium} le   kaolin   ou le carbonate de   calcium   oncore des additions de colloïdes hydrophiles, par exemple l'alginate de potassium, pour 
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 faire disparaître le goût de grasse et d'ha:1,1" ,J du, produit. 



   Si la préparation obtenue est   destinée 5.   des applications par voie parentérale, les particules du   médicament  en suspension doivent avoir une grosseur inférieure à 50/ pour   que   la suspension n'obstruepas l'aiguille de la seringue d'injection. De même, lors- 
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 qu'il s'agit de préparations pour appl.lca,+;1,nn vole parel1Mrale, il est avantageux d'ajouter les agents tCJHr. :.)..c1:1.fs mentionnes ci- dessus. Ceci facilite le nettoyage des serlngues et des aiguilles. 



   Généralement, on   utilise   cette huile sans   ajouter   d'autres esters non-toxiques d'acides gras 'tels que le stéarate butylique, 
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 le myristate isopropy:I.1que ou des huilea mJnrî'l1.;.çi'iJ, pour modifier les propriétés physiques de l'huile (point ùc oc)U,Idi2îcation et viscosité à basses températures), l'huile ynt7 n elle-même, de bonnes propriétés physiques. Dans dofj 0&,ei l\!,¯niA%, Clt1 peut toutefois employer ces d(11 tiofi5, par (jj@!!lplt1 g11 widuuino vM:r1nai:re. 



  La présente invoritlon 1%11"& 11:LtLîi'ÎJ1'@Q djtw-io pliis détaillée par les exemple do :rû11tlô oi-é.j,ré>, ggà Ig Dans 600gr. anvirea d'uaa huile se do t:r1/11:1ycr:J.des d'un in6a,ange pur t1' {lib(!:j {la1îJiylitlH@ 0-L a'@,elde caprlque, dann 1@ raiiport lil on agit@ 3.9EF, dtj! l'Hr1{1j,ll1n V de rotassium, contenatit, à l'analyse, 1.515 uni t 4 par me,) avec 300 gr- de sucre de can-ne, 19l'8" ; da rmceJ!w,x'h1at(;) de; sod:J.'L1JJl et i 4 , gr. de oyelamate de sodium, ?les quatre produits tous il l'état fuinement pUlvér1slÍÍ. Ensuite, on ajoute 2 grl d'O:;HJ011,Ce de cerise à base d'huile,. 6,5' gr. de margarina Alkr.1?11 de eoulour rouge ainsi 

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 que il- quantité nécessaire do cette huile pour que le volume total attcil3ne 1000 millilitres.

   La suspension ," \o.-iosén-is4e et t-!tce rous vide, à une pression de 1 KM. de l'.'j et une température J#1 30-1+0 , pendant 3 heures, pour éliminer les bulles d'air et torte c-x;.ôce <i>hw:iidit6* Le mélange ainsi obtenu por application par voie buccale, contient 150,000 unités de j>±nicàiiiine V pap ? millilitres (une cuiller à thé). 



  Toute an chauffent, on dissout 16gr. de Mémo stéarate d'aluciinium stdrile dans 385 millilitres de triciiîoro-étii;;14ne dont les Cernes ont ëtë filtrés (chauffage à environ rendent 10 ninutes approxlmativaent), A la solution, on ajoute 320gr* de pénicillino de proostne stérile contenant 1000 unités par qJiiiiiri,1;;n4e et préalable-ent broyée, de sorte qu'au noins '35',-. dos particules ont une grosseur de jv- ou moins. Ensuite, on H[:tte 10 mélange. On Pliaine le trlchloro-éthyibne par évaporation, pùis l'on triture la 
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 poudre dans un broyeur à chocs stérilise. 
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  On egito 315 gr. de cette poudre dans une huile anhydre stérile ayant :La or1::-oaftiGJl mentiontiée à l'exemple 1, en une quotité telle que la suspension obtenue ait un volume de 1000 iitres. 'lnsnite, la ::;us¯'t3rJ:'3Íon est homogénéisée, puis traitée sous vide, sous une pression de 1 mm, de Hg, à 30-400C, pendant 3 heures pour oliuiner 
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 les bulles d'air et toute espèce d'humidité. 
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  La sus'engion ainsi obtenue convient pour los applications par voie paren14raiej elle contient 300.COQ unités de '{nicilline par iùillilitre* EX:; .tg ,,3. 



  On mot 3}.{)gr. de sulfate do dihydrostroptor.1ycinc stôPiie¯ et broyé, contenant 7"?0 Mllligraumes de base par ger,, en susiension ulie colution stérile de 17gr. de mono stéarate <i'aiv;aJ.niita dHiS 5µ0 niiiiiitraB dE benz&nc, cette solution étant nh tenue par i%fix,m(;, fa.ge b. environ 0 pendant 10 minutes. :.p1'0;;; ,'VD.(,or:-tj,ol1 du bens" ne et trituration, on Q.E;ite 336,p 3r. de la púd1'ü dc.ns une huila 
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 stérile se composant de triglycérides d'un mélange techniquement pur d'acide caprylique et d'acide caprique, dans le rapport d'environ 9:1, jusqu'à ce que la suspension obtenue ait un volume de
1000 millilitres. La suspension est homogénéisée et mise sous vide suivant la manière décrite à l'exemple 2.

   Le produit est destiné aux applications par voie parentérale, Il contient 250 milligrammes de   dihydrostreptomycine   par millilitre, calculé sous forme de base. 



   EXEMPLE 4
On agite 20 gr. de stéarate d'aluminium stérile dans   884gr.   d'une huile stérile ayant la composition indiquée à l'exemple 1. 



   Tout en agitant continuellement, on chauffe le mélange à 95   -105    et on le maintient à cette température pendant   15   minutes. Ensuite, on arrête l'apport de chaleur et l'on refroidit le gel formé à la température ambiante, tout en continuant à agiter. Ensuite, on ajoute, sous forme finement pulvérisée, 15,2 gr. de pénicilline de soidum C, ayant, à l'analyse, 1650 unités par milligramme et 68,5gr. de sulfate de streptomycine stérile, contenant 730 microgrammes de base par milligramme. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il se forme une suspension uniforme. On homogénise cette suspension et on la traite sous vide, comme indiqué à l'exemple 1.

   De la sorte,on obtient une suspension de 1000 millilitres, contenant 25.000 unités de pénicilline de 'sodium G et 50   milligrammes   de base de streptomycine par millilitre. Ce produit convient pour les applications en médecine vétérinaire, pour combattre les mastites. 



   REVENDICATIONS.      

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. réparation médicinale contenant un ou plusieurs médicaments en suspension dans l'huile, caractérisée en ce que cette huile se compose ou comprend un constituant principal contenant un ester ou un mélange d'esters d'un ou de plusieurs acides gras ayant 2-10, de préférence 6-10 atomes de carbone, ainsi qu'un ou plusieurs al- cools polyhydriques aliphatiques, cet ester ouce mélange d'esters <Desc/Clms Page number 11> ' ayant un point de solidification inférieur à 1 C.

   2. Préparation suivant la revendication 1, caractérisée en ce , que l'huile est un mélange de glycérides,de préférence de rigly- cérides.

   3. Préparation suivant les revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'huile contient, comme constituant principal, un mélange de glycérides, d'acide caprylique et d'acide caprique.

   4. Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en. ce que l'acide caprylique et l'acide caprique ont une pureté d'environ 90% et en ce qu'ils constituent une partie de l'huile, dans un rap- port en poids d'environ 1:1, de sorte que l'huile a un point de so- lidification d'environ 0 C.

   5. Préparation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que l'acide caprylique et l'acide ca@rique ont une pureté d'environ 90-95% et en ce qu'ils constituent une partie de l'huile dans un rapport en poids d'environ %il, de sorte que l'huile a un point de solidification de -15 C.

   6, Préparation suivant les revendications 1 à 5 caractérisée en ce que l'huile a été gélifiée avec un stéatate d'aluminium.

   7. Préparation suivant les revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le médicament est un antibiotique ou un mélange d'antibio- tiques, par exemple un ou plusieurs composés de pénicilline, la streptomycine ou la dihydrostreptomycine..

   8. Procédé de production d'une préparation médicinale suivant les revendications 1 à 7, dans lequel un ou plusieurs médicaments sont mis en suspension dans l'huile, caractérisé en cè qu'on utilise une huile se composant ou comprenant un constituant principal conte- nant un ester ou un mélange d'esters d'un ou de plusieurs acides gras ayant 2-10, de préférence 6-10 atomes de carbone, ainsi qu'un ou plusieurs alcools polyhydriques aliphatiques, cet ester ou ce mélange d'esters ayant un point de solidification inférieur à 1 C.

   9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise une huile ayant la composition indiquée dans les revendica- tions 2 à 5. <Desc/Clms Page number 12>

   10. Préparation médicinale en substance comme décrit, en se référant en particulier aux exemples 1 à 4.

   11. Procédé de production d'une préparation médicinale, en bstance comme décrit ci-dessus.