BE556188A - - Google Patents

Description

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   La transiormation   dalcanolamines   à l'aide d'acide nitrique fumant conduits dans des conditions déterminées à l'obtention des esters nitriques correspondants, qui constituent des composés intéressants, tant au point de vue de la technique des explosifs qu'au point de vue   pharmacologique.   



   Il a maintenant été découvert que les nitroxyalcoylamides des acides mono- et   dicarboxyliques     aliphatiques,   aromatiques et hétérocycliques, qui n'étaient pas encore   connus:,   constituent également des   comptes   intéressants au point de vue physiologique., 

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 Par rapport aux esters ni triques. des   alcanolanines,   ils présentent l'avantage qu'ils se laissent aisément manipuler et qu'ils consti- tuent des composés bien cristallisés, qui sont également stables en solution aqueuse. 



     L'invention   concerne notassent les nitroxyalcoylcarboxylami- des qui ont la formule générale 
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 dans laquelle n est le nombre 0 ou 1, 
A est un restealcoylique inférieur, 
R est alcoyle, aryle,   aralcoyle,     cycloalcoyle   ou . un restehétérocyclique . et R1 est hydrogène, alcoyle ou nitroxyalcoyle, tandis que la molécule peut aussi contenir plus d'un groupe acide carboxylique substitué de façon correspondante.

   Les composés peu- vent âtre obtenus, de la façon connue en soi, par nitration directe de la carboyxyloxyalcoylamide   correspondante   de la formule générale 
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 dans laquelle n, R et A ont la signification donnée ci-dessus et R1 représente hydrogène,   alcoyle   ou oxyalcoyle, tandis que la molécule peut aussi contenir plus d'un groupe acide carboxyli- que substitué, de façon correspondante.   Etant   que, par exemple, lors de la nitration directe de carboxyloxyalcoylamindes, il peut se produire une nitration du noyau, de tels composes peuvent être obtenus par convers ion d'un dériva d'acide carboxylique, tel que par exemple le chlorure de l'acide, avec des nitroxyalcoylamines correspondantes. 

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   Des substances particulièrement intéressantes sont obtenues lorsque, dans la mise en oeuvre de la présente invention, on part 
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 de dfmê thylxanîhiae-carboxy .nIiaolyoxya2coylaeaides L'activité coronaire d'esters nitriques d'alcools polyvalents a été discutée dans de nombreuses publications et trouve aussi son application dans la pratique thérapeutique sous la forme de la nitroglycérine, 
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 la nitropentaérythrite etc. Des esters nitriques de diverses oxyalcoylxanthines ont bien déjà été décrits dans la littérature, mais l'ampleur d'application thérapeutique des composés est tou- tefois sensiblement réduite par leur toxicité. 



   La présente invention concerne la préparation de nouveaux. 
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 esters nitriques de diverses diméthylxanthinealcoyl carboxyllT   polyoxyalcoylamides,   Ces esters nitriques possèdent, avec une toxicité extrêmement faible, des propriétés thérapeutiques excel- lentes et produisent, en particulier:, un plus grand passage coronaire. Les nouveaux composés ont la formule générale 
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 dans laquelle R représente une   diméthylxanthine   substituée en 
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 position 1,3 ou ive Rj¯ := H ou alcoyle, R2 représente un reste   polyriitroxyalcoylique   ramifié en chaîne ou linéaire, et X représente un groupe alcoylène ramifiéou non ramifiéavec au maximum 8, en particulier 1 à 4 atomes C en chaîne rectiligne. 



  Ces esters nitriques sont obtenus par transformation d'une dimé- 
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 thy.dxanthino.lcoylacarbo.xyl.Ppalyoxyalcoyl,rnido do la formule générale 
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 ri - X " C0 Y, dans laquelle Y désigne le roste d'une polyoxyalcoy'lq,mine primaire ou secondaire, au moyen d'agents de nitration, tel que par exeiripla 

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 de l'acide nitrique   anhydre,   en   excès,   de préférence à basse' température, ou un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide 
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 sulfurique concentré. La théophylline- ou théobrc.nine-acéto-   triméthylolméthylamide   ou la glucamide correspondante ou son dérivé N-mono-alcoylique convient parfaitement   cornue   matière de départ.

   Les composés obtenus sont des substances bien   cristalli-   sées qui, au point de vue de la   technique   des explosifs, ne possè- dent aucunement les propriétés brisantes de la nitroglycérine ou de la   nitropentaérythrite   et sont donc facilement manipulables. 



  Les   polyoxyalcoylamides   entrent tout spécialement en ligne de compte comme matière' de départ. 
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  EXEi,1PL";jl 1. 



   20 g   d'acétoxyéthylamide   sont introduits lentement dans 25 ml d'acide nitrique à -10  C. On laisse reposer le mélange de nitration à 0  C pendant quelques heures, après quoi l'excès d'aci- de nitrique est éliminé d'abord au moyen d'éther dibutylique et ensuite à l'aide d'éther diéthylique.   L'acétomononitroéthanolamide   
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 distille à 0,5 mm Hg/170-1750 C. 



  EXE1IPL:!: 2. 



  15 g de stéarine-dinxydiéthyla,mide sont, comme dans l'exemple 1, nitrés à -10  C avec 20 ml d'acide nitrique fumant, puis laissés au repos à 0  C pendant quelques minutes et ensuite dilués avec de l'eau glacée. De la stéarine-dinitroxydiéthylamide se précipite alors sous la forme d'un produit cireux qui est recristallisé depuis l'alcool absolu ; point de   fusion   1080 C. 



  EXEMPLE 3. 
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  2,.95 g de théophyllinacétomonoéthanolamide sont convertis à -10  C avec 5 g d'acide nitrique fumant et le mélange de nitra- tion est conservé pendant 12 houres dans une armoire réfrigérante. 



  Ensuite la solution d'acide nitrique est petit à petit introduite, en agitant, dans de l'éther absolu refroidi à très basse température, 

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   l'ester   se déposant alors sous la forme d'une substance blanche, en partie graisseuse. On enlève la couche éthérée par décantation et on recristallise le résidu depuis   l'alcool   absolu. P.f. 169 C. 



  EXEMPLE 4. 



   5 g de   théophyllinacétodioxydiéthylamide   sont estérifiés de la façon usuelle au moyen de 10 g d'acide nitrique fumait et l'ester formé est précipité par introduction du mélange de réac- tion dans   l'éther.   On sépare le précipité cristallin, on lave avec beaucoup d'eau pour enlever   l'acide   nitrique adhérant et on re- cristallise depuis   l'alcool   absolu. P.f. 124  Ca EXEMPLE 5. 
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  5 g de tlléophyllinemalonbiséthano1ide sont introduits petit à petit, à -10  C. dans 15 cm d'acide nitrique fumant, et on laisse   l'estérification   se produire à froid pendant 12 heu- res. On provoque la précipitation de   l'ester   formé;, en versant le produit de réaction dans un   excès   d'éther fortement refroidi, on décante ensuite l'éther et on lave le résidu avec de l'eau pour le rendre exempt d'acide nitrique. Après recristallisation 
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 depuis l'alcool, la théophyllino-ualon-bis-nitroxyéthyla1nide'pure fond à   166168    C. 



    EXEMPLE   6. 
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  ThéobrominacéLodinitroydiéth.ylamide: produite de façon analogue à celle décrite dans l'Exemple 4a en pa.rtant de théobro- minacétodioxydiéthylamida et d'acide nitrique fumant. Recristal- lisé depuis l'alcool absolus le produit a un p.f. de 194-196  C. 



  EXEMPLE 7. 
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  La. théobromineITlonbisdnitroxyéthylamid6 est préparée de façon analogue à celle décrite dans 1?exemple 5, à partir de th6obroraine-nialon-bis-monoé-thayiolamide et diacide nitrique fumant. 



    P.f.   dépassant 3000 C. après recristallisation depuis   l'acétone-   nitrile. 

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 yn .^,LLV1L 8. 20 g de nicotine-dioxydiéthylamide sont estérifiés à 10  C avec 24 g d'acide nitrique fumant et après plusieurs heures, le produit de la réaction est introduit dans de l'éther froid. On décante la couche éthérée et le sel nitrate de la   nicotinedini-   
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 troxydiétily1amide est encore une fois digéré avec de l'éther frais. 



  Le sel nitrate qui se précipite sous la forme d'une huile jaune est traité avec une solution aqueuse froide de   NalIC03   et la nico- tine-dinitroxydiéthylamide pure se sépare alors sous forme   d'huile.   



  On reprend l'huile dans le chloroforme, on sèche avec du na2SO2 et on agite le filtrat avec un peu de noir animal. La solution dans le chloroforme ainsiobtenue est débarrassée de solvant dans le vide et le résidu huileux jaune est séché sous vide poussé sur P2O5. A l'aide d'un peu d'alcool absolu, on obtient à partir de l'huile une substance amorphe volumineuse qui, après avoir été bouillie dans une petite quantité d'acétone, essorée et séchée, fond à 1450 C. Si la solution alcoolique de catte substance est mélangée avec une solution éthérée d'acide oxalique, on obtient la formation de l'oxalate qui se cristallise bien et fond à 1680 C, EXEMPLE 9. 
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  A partir de 3 moles de bis-(beta-nitroxyéthyl)-nitrate d'am- monium, on prépare, par décomposition à 0  C avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, une solution éthérée de la base libre et on la fait réagir à froid avec 1 mole de chlorure phénylacétique dans l'éther. On filtre en séparant du bis-(bêta- nitroxyéthyl)- chlorure d'ammonium qui s'est déposé et on lave la solution éthérée avec de   l'eau   jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de chlorure décelable. On sèche la solution avec du sulfate de so- dium et on élimine le solvant dans le vide. La résidu se cristal- lise dans l'armoire réfrigérante et pour le purifier il paut être recristallisé depuis l'alcool aqueux. On obtient des cristaux 

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 blancs à p.f.  89-92    C. 



  EXEMPLE 10. 



   Suivant le procédé décrit dans l'Exemple 9, on transforme 
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 2 moles de bi:3..(bêta"'ni tro:-cyéthy1) amine avec 1 mole de chlorure diphénylaeétique, à froid avec de l'éther came solvant. En opé- rant de la façon habituelle la diphénylacétodinitroxydiéthylamidei, qui est d'abord huileuse,est recristallisée depuis un mélange   eau/alcool   (2:1). On obtient des cristaux blancs à p.f. 118  C. 
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  'EXEJTI?1E 11 < 24 g de théoplaüline7 acétoqTaéthyl(béta gammardixy-   propyl)amide   sont introduits par portions dans 80 g d'acide nitri- que fumant froid (D 1,   52) à   -10  C et on abandonne le mélange de 
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 réaction pendant 1 heure à l'estérificatimo Pour produire la sé- paration de l'ester nitrique formé:) on verse la solution d'aspect rouge-brun petit à petit dans un excès d'éther fortement refroidi. 



  Le précipité huileux se cristallise lors du traitement avec de l'eauo 
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 La théophylline"'7'acéto"'N"'éthyl11J""(bEjta9 gammadinitroxy propyl)-amide ainsi obtenue fond à 114-116  c. 



  EXEMPLE 12. 
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  12 g de t.zéophylline7acétotrirnéthyloenthylanide sont introduits petit à petit dans 10 g d'acide nitrique fumant froid (D   1,   52) à   -100C:,   de telle façon que la température du mélange da réaction ne dépassepas 0  C. Après une heures la   mélange   de réaction est versé dans un excès d'eau glacéeet l'ester nitrique 
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 se sépare alors sous la forroe d'un produit blanc g:rais seux9 qui P,.,t recristallisé depuis l'alcool absolu. 



  La théophyllino-7-acéto-N,- 1 (trinitroxy-méthyD-'méthyl 1 -amide obtenue fond à 153-154 C.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1 - Procédé pour la préparation d'esters nitriques de carboxyloxyalcoylamides de la formule générale EMI8.1 dans laquelle n est le nombre 0 ou 1, A est un reste alcoylique inférieur, R est alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle ou un reste hétérocyclique saturé ou non-saturé, R1 est hydrogène, alcoyle ou nitroxyalcoyle, tandis que la molécule peut aussi contenir plus d'un groupe acide carboxylique substitué de façon correspondante,- par nitraticn de carboxyloxyalcoylamides correspondantes ou par transformation de dérivés réactifs de l'acide carboxylique,comme par exemple un chlorure de l'acide, avec des nitroxyalcoylamines correspondantes.

   2 - Procédé pour la préparation d'esters nitriques suivant la revendication 1, de diméthyl-xantliine-alcoylcarboxyl-N-polyoxy- alcoylamides de la formule générale EMI8.2 dans laquelle R est une diméthylxanthine substituée en position 1,3 ou 1,7, R1 est un atome H ou de l'alcoyle, R est un reste polynitroxyalcoylique ramifié en chatne ou linéaire, et X un groupe alcoylène non-ramifié ou ramifié, avec au maximum 8, en particulier 1 à 4 atomes de carbone en chaîne rectiligne, - par nitration d'une diméthylxanthine-alcoylcarboxy1-N-polyoxyalcoylamide de la formule générale R-X- CO . Y. dans laquelle Y représente le reste d'une polyoxyalcoylamine pri- maire ou secondaire, avec un agent de nitration approprié. <Desc/Clms Page number 9>

   3 - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce quoi'estérification est opérée à basse température, en parti- culier à des températures inférieures à - 10 C.

   4 Procédé suivant la revendication 1,2 ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise de l'acide nitrique fumant comme agent de nitration.

   5 - Procédé suivant la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé EMI9.1 en ce que' la théophylline- ou théobromineacétotriméthylol-'niéthyl'-< amide ou la glucamide correspondante ou son dérivé N-mono-alcoy- lique est soumis à la nitration.

   6 - A titre de produits nouveaux a) les nitroxyalcoylamides des acides mono- et dicarboxyli- ques aliphatiques, aromatiques et hétérocycliques; b) les nitroxyalcoylcarboxylamides ayant la formule générale: EMI9.2 dans laquelle n, A, R et R1 ont la signification spécifiée dans la revendication 1, la molécule pouvant aussi contenir plus d'm groupe acide carboxylique substitué de façon correspondante; EMI9.3 c) les esters nitriques de diméthyhxanthinealcoylkcarboxyl N-polyoxyalcoylamides de la formule générale : EMI9.4 dans laquelle R, Rl ,R1 et X ont la signification spécifiée dans la re vendication 2; d) les esters nitriques de carboxylamides, tels que définis dans les Exemples 1 à 12.