BE552283A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne, de manière générale, de nouveaux procédés pour préparer des composés stéroïdes. 



  Plus particulièrement, elle est relative à un nouveau procédé 
 EMI1.1 
 pour préparer des /Z''-3,0-dicéto-llf3 ,17 d, -dihydroxy-21- acyloxy-prégnadiènes. Ces Lll,4¯3,20-dicétO-l²3 ,17c° -dihydroxy-l-acy7.oxy-prégnadièrzes possèdent une activité phar- macologiaue similaire à celle que présente la cortisone, mais différent de celle-ci par le fait qu'ils ne possèdent pas d'action appréciable de rétention d'eau eu de sodium. Ces composés sont donc spécialement efficaces dans le traitement de l'arthrite et des affections analogues, étant donné qu'ils peuvent être administrés pour leur action cortisonale sans produire   l'effet   indésirable d'oedème. 



   Conformément à la présente invention, on fait réagir 
 EMI1.2 
 un 3,U-dicéto-11/3 ,17 c(-dihydroxy-:1-acyloxy-al.l.oprégnane (composé 1) avec un agent d'halogénation, de manière à produi- re un 2,4-dihalo-3,20-dicéto-ll/â ,17 c(-dihydroxy-21-acyloxy- alloprégnane (Composé 2) qui est mis en réaction avec un agent de déshydrohalogénation, de manière à former un /,le4 3 20-di- céto-lL/3 , 17 q -dihydroxy-1-acy:Loxy-prëgnadiètze (Composé 3 ) . 



  Ces réactions peuvent être représentées chimiquement comme suit : 

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 EMI2.1 
 Composé 1 Composé 2 Composé 3 
Parmi les   3,20-dicéto-ll/3     ,17 c(     -dihydroxy-21-acyl-   oxy-alloprégnanes utilisés comme matières de départ, on peut 
 EMI2.2 
 citer les 3,20-dicéto-ll/3 ,17 c(-dihydroxy-21-alcanoyloxy-allo- prégnanes, le 3,20-dicêto-il ,17 t( -dihydroxy-21-acétoxy- alloprégnane, le 3,20-dicéto-llf3 ,17 d -dihydroxy-21-propion- oxy-alloprégnane, le 3,20-dicéto-11/3 ,17 et -dihydroxy-21-hep- tanoyloxy-alloprégnane, le .3, 20-dicéto-ly3 ,17 c(-dihydroxy-21. benzoxy-alloprégnane et analogues. 



   La réaction d'halogénation est ordinairement exécu- tée, conformément à la présente invention, en utilisant un agent d'halogénation du type à halogène positif, tel que du brome, du chlore et analogues, et dans un solvant inerte vis-   @   à-vis de l'agent d'halogénation, tel qu'un hydrocarbure halo- gène, comme chloroforme, tétrachlorure de carbone, acide acé- tique glacial et analogues. On préfère ordinairement conduire l'halogénation à température ambiante, en ajoutant une solu- tion contenant au moins deux équivalents moléculaires de ltha- logène dans de l'acide acétique,   goutte-à-goutte' et   en l'espa- 
 EMI2.3 
 ce de 30 minutes, à une solution d(une .mole de 3,20-dicéto- 1]0 ,17 d-d,hydroxy-2.-acyloxy-al7.oprégnane dans de l'acide acétique. 

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   Si on le désire, cette solution de réaction peut être diluée à l'aide d'eau, puis le mélange aqueux peut être extrait à l'aide de chloroforme et l'extrait   chloroformique '   peut être évaporé jusqu'à siccité sous vide, en' sorte qu'on 
 EMI3.1 
 obtient le 2,2.-dihalo-3,20-dicéto-l² ,17 c(-dihydroxy-21- acyloxy-alloprégnane intermédiaire, tel que   2,2-dibromo-3,20-   
 EMI3.2 
 dicéto-ly0 ,17 c( -dihydroxy-21-alcanoyloxy- alloprégnane, 2,2dibromo-3,20èdicéto-ll/3 ,17 c{ -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégna... ne, -1,2-diclilorq-3,20-dicéto-l"/' ,17o(-dihydroxy-21-alcanoyl- oYy-alloprégnane, 2,2-dic loro-/3,2G-dicéto-173 ,17 4 -dihy- droxy-21-acétoxy-alloprégrne #   droxy-21-acétoxy-alloprégnane   et analogues. 



   On préfère,   ordinairement   laisser le mélange prove- nant de la réaction   d'halogénation   au repos à une température 
 EMI3.3 
 d'environ 15 à 25 C pendant'environ 2 à 5 heures, de façon à isomériser un des substituants 2;-halo dans la position 4. Le produit isomérisé est avantageusement récujpéré du mélange d'halogénation par dilution du mélange avec de l'eau, par extraction du   mélange   aqueux à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau, tel que chloroforme, et par évaporation de l'extrait chloroformique jusquà siccité sous vide.

   La matière résiduelle est avantageusement purifiée -par   chromato-.   graphie dans de l'alumine neutre et par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, en sorte 
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 qu'on obtient un 2,/j.-dihalo-3,20-dicéto-llAl7 c{ -dihydroxy- 21-acyloxy-alloprégnane, tel que 2,4-dihalo-3,20-dicéto-ll/3 17 c(-dihydroxy-21-alcanoyloxy-alloprégnane, 2,4-dibromo-3,20- dicéto-113 ,17 c( -dihydroxy-21-alanoyloxy-allorpégnane, 2,4- dibromo-3,20-dicéto-ll/3 ,17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-allopré- gnane, 2, 4-ibhêharo-;. ,20-dicéto-l²3 ,17 c( -dihydroxy-21-alca... noyloxy-alloprégnane, 2 l-dich.oro-3, 2G-dicéto-11 ,17 c( -di-   hydroxy-21-acétoxy-alloprégnane   et analogues. 



   La   déshydrohalogcnation   du   2,4-dihalo-3,20-dicétç   

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 11'1% d -dihydrQscy-21-acyBQxy-alloprêgnane peut se faire en faisant réagir le composé 2,4-dihalogéné avec une aminé tertiaire, telle que la pyridine, la collidine et analogues ou,, de préférence, une amine tertiaire en mélange avec une   dialcoylalcanoylamide,   telle que la   diméthylformamide.   Si on le désire, une cétone azotée, telle que la semicarbazide, peut être utilisée comme agent de déshydrohalogénation. 



   La   déshydrohalogênation   s'effectue ordinairement, dans les conditions de réaction préférées,en chauffant les 
 EMI4.2 
 réactifs ( 2,1-dihalo-3, 2D-dicéto-113 17 4 -dihydroxy-21-acyl- oxy-alloprégnane, amine tertiaire et IdI-dialcoyl-alcat,oyla- mide) sous reflux pendant environ 1 à 2 heures, de manière à former la /1'-3,20-dicéto-113 ,l7 o(-dïhydroxy-2l-acyloxy-   prégnadiène.   Ce produit est avantageusement récupéré du mélange réactionnel, par refroidissement du mélange et en ver sant celui-ci dans de l'eau glacée, en sorte que le 1,4   3,20-dicéto-ll/3   ,17   c(     -dihydroxy-21-acyloxy-prégnadiène   pré- cipite et est isolé de la bouillie aqueuse résultante par fil- 
 EMI4.3 
 tration Parmi les / 1'-3,2o-dicéto-113 ,

  17 c(-dihydroxy-21- acyloxy-prégnadiènes obtenus par ce procédé, on peut citer les suivants : /,1'4-3,20-dicëto-113 ,17 ci -dihydroxy-21-aba- noyloxy-prégnadiêne, /,l'-3,20-dicéto-113 ,17 c( -dihydroxy-21- acétoxy-prégnadiène, /,1-320-dicéto-11/3 ,l? c(-dihydroxy-2l- propionoxy-prégnadiène et analogues. 



   Les exemples suivants illustrent des modes d'exécu- tion de la présente invention, mais il va de soi que ces exem- ples sont donnés à titre illustratif et non limitatif. 
 EMI4.4 
 EXEMPLE 1. -   A   813 mgr de   3,20-dicéto-ll/3     ,17 ci   -dihydroxy-21acétoxy-alloprégnane dans 20 ce d'acide acétique à 15 c on a joute 640 mgr de brome dans 10 ce d'acide'acétique, en l'espa- ce de 30 minutes. Au bout de cette période, le mélange de   bro-   

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 muration peut être dilué à l'aide d'eau glacée, puis le mé- lange aqueux peut être extrait au moyen de chloroforme et l'extrait chloroformique évaporé jusqu'à siccité, si on le désire, en sorte qu'on obtient le 2,4-dibromo-3,20-dicéto- 
 EMI5.1 
 11/3 ,17c(-dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane intermédiaire. 



  Au lieu d'isoler ce dernier composé, le mélange de bromura- tion est maintenu à 15 c pendant 3 1/2 heures et à 25 C pen- dant 1 heure, ce qui permet l'isomérisation du composé 2,2-di- bromé en dérivé.2,4 -dibromé correspondant.Le mélange de bromu- ration isomérisé est dilué à l'eau, après quoi le mélange aqueux est extrait au chloroforme et l'extrait chloroformique est évaporé jusqu'à 'siccité, ce qui   permet   d'obtenir 1,28 gr 
 EMI5.2 
 de 2,4-dibrorno-3,20-dicéto-iy3 ,17 c(-dihydroxy-21-acétoxy-allo- prégnane brut . 



  Ce 2,.-dibrorno-3,20-dicétoll/3 ,17 c(-dihydroxy-21- acétoxy-alloprégnane   (1,20   gr) est dissous dans 3 ce de col- 
 EMI5.3 
 lidine et 7,5 ce de diméthy1forrnamide et le mélange est chauf- fé sous reflux pendant environ 1   3/4   heures. Le mélange réac- tionnel est refroidi jusqu'à température ambiante et addition- né d'eau. Le mélange aqueux est extrait à l'aide de chloro- forme et l'extrait chloroformique est séché et évaporé jus- 
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 qu'à siccité; en sorte qu'on obteint du /\ '"-3,20-dicéto-ll/3, 17 r-dihydroxy-21-acétoxy-prégnadiène brut.

   Cette matière bru- te est purifiée par chromatographie sur alumine neutre suivie de cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, e 
 EMI5.5 
 en sorte qu'on obtient du /J l''-3, z0-dicêto-11/3 ,17 -dihydro4 -21-acétoxy-prégnadiène sensiblement pur . 



     EXEMPLE   2. - 
 EMI5.6 
 A une solution de 0,22 gr de 3,20-dicéto-17./3 ,17 c dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane dans 70 ce de chloroforme à 25P C on ajoute-.un-mélange de 0,1 ce d'une solution INde HBr dans de l'acide acétique et de 0,96 gr de brome dans 3 cc 

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 d'acide acétique en l'espace de 90 minutes, tout en maintenant      
 EMI6.1 
 la température du mélange de brbmuration à:25 C.

   Le mélange résultant est neutralisé par addition dtune solution aqueuse de bicarbonate de sodium et   l'extrait   chloroformique est sé- paré et évaporé   jusqu'à   siccité sous vide, en sorte qu'on ob- 
 EMI6.2 
 tient du 2,4-dibromo-3,20¯dicéto-ll/3 ,17 c(-dihydroxy-21. acé- Le 2,1-dibromo-3,20-dicéto-11 ,17 c( dihydro-21-acétoxy-alloprnane toxy-alloprégllane. 0 tenu par bromuration de 7 22 gr de z- 
 EMI6.3 
 dicéto-17./3,17 t(-dihydroxy-21-acétox3r-a.loprégnarxe, de la ma- nière décrite plus haut, est dissous dans de la diméthylforma- mide et à la solution résultante on ajoute une solution de 
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 7,5 ce de. diméthlformaide et 3 cc de Collidine; le mélange résultant est chauffé sous reflux pendant environ 2 heures. 



   Le mélange réactionnel est   refroidi,   dilu avec de   l'eau, et   le mélange aqueux est extrait au moyen de clioroforme. 



   L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché et évaporé jusqu'à siccité sous vide, la   mtière   résiduelle est cristalli- . sée dans   l'éthanol   et recristallisée dans l'éthanol en sorte 
 EMI6.5 
 qu'on obtient du l' -3, 20-dicéto-11 ,17 c(-dihydroxy-21-acé- toxy-prégnadiène sensiblement pur;

   P.F.: 236-239 c   REVENDICATIONS. -    
 EMI6.6 
 1.- Procédé dans lequel on fait réagir un 3,'0-dicé- , tO-IJ/3 ,17 o(-dihydroxy-21-acyloxy-allonrcgtxane avec un agent d'halogénation de manière à produire un 2,4-dihalo-3, 20-dicéto bzz7 c(-dihydroxy-21-acyloxy-allopréttatxe et on fait réagir ce dernier composé avec un agent de déshydrohalogénation,de ma- nière à former un } l' -3, 20-dicé to-11/3 ,17 c(-dihydroxy-21-a- cyloxy-prégnadiène . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2.- Procédé dans lequel on fait réagir un 3,20-dicéto EMI6.7 -11, l d-dihydroxy-21-alcanoyloxy-alloprégnane avec du brome de manière à produire un 2,.-dibromo-3,20-dicéto-11/3 ,17 4-di- <Desc/Clms Page number 7> . EMI7.1 hydroxy.21-'â-'.canoyloxß=allopré:s.exie, et on -fait réagir ce dernier composé avec un agent de d'éshydrohal.op'4nation consti- tuant ' une amine tertiaire, 11±", !!lanière à produire un / '''-320-d:éto-11f3;:L7 d-dihydroxy-21-alcanoyloxy-prégnadiè- ne .

   3.-':Procédé dans lequel on fait réagir du 3,20-dicé- EMI7.2 to-1I3,17 o(-cïïhydroxy-2.-acétoxy-al.lopré,naye .avec environ deux équivalents moléculaire de brome , de manière à former un mélange de bromuration contenant du 2,2-dibrorno-3,20-dicéto- ils i17 c(-dihydroxy-21-acétoxy-alloprénarze, on laisse ce mé- lange de bromuration au repos à température ambiante de maniè- re à isomériser un radical 2-bromo à la position 4 , de maniè- EMI7.3 re à produire du 2, .-dibrorno-3, z0-dicéto-11,3 ,17 c(-dihydroxy- 21- acétoxy-alloprégnane, et on fait réagir ce composé avec de la collidine et de la climéthylformamide,de manière à former du Il 1,4¯3,20-dicétO-lJj3 ,17 o(-dihydroxy-21-acétoxy-prégnadiène.

   , 4.- Procédé dans lequel on fait réagir un 3,20-dicé- to-11/3,17 c(-dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnane avec un agent d'halogénation , de manière à produire un 2,4-dihalo-3,20-dicé- EMI7.4 -to-.3,17 c(-dihydroxy-21-acy7.oxy-a3.loprégnaTie.

   5.- Procédé dans lequel on fait réagir un 3,20- dicéto-11/6 ,17 c( -dihydroxy-21-alcanoyloxy-alloprégnàne avec du brome, de manière à produire un 2,.-dibromo-3;20-dicéto-11/3 , 17 c -dihydroxy-21-alcanoyloxy-alloprégnène.

   6.- Procédé dans lequel on fait réagir du 3,20-dicé- to-11.3 17 -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane avec environ deux équivalents moléculaires du brome, de manière à former un EMI7.5 mélange de bromuration contenant du 2,2-dibromo-3,20-dicéto- 11/3 ,17 d -dihydrr)y-21-acétoxy-allopré!!;

   nane, et on laisse ce mélange de bromuration au repos à température ambiante, de façon à isomériser un radical 2-bromo à la position 4 de EMI7.6 manière à produire du 2,4-dibromo-3,20-dicéto-lip ,17 d -dibv- droxy-21-acétoxy-alloprégnane. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 7. - Procédé dans lequel on fait réagir un 2,4- EMI8.2 dihalo-3,2-dicéto-llj ,17 ci -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnana EMI8.3 avec un agent de déshydrohalogénation de manière à produire, EMI8.4 un ' 3,20-dicéto-113 ,17 ci -dihydroxy-21-acyloxy-prégna- EMI8.5 diène. EMI8.6

   8.- Procédé dans lequel on fait réagir jan 2,4-diha- 10-3,20-dicéto-lyJ ,17 c('-dihydroxy-21-alcanoyloxy-alloprégna- EMI8.7 ne avec un agent de déshydrohalogénation constituée par une EMI8.8 aminé tertiaire, de façon à produire du /l'-3,20-dicéto-.l/3 , 17 d, -dihydroxy-21-alcanoyloxy-prégnadiène. EMI8.9

   9.- Procédé danslequel on fait réagir du 2,4-dibro- EMI8.10 mo-3,20-dicéto-11f/3 l'7 -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane avec de la-collidine et de dimethylformamide, de manière à produire du /l '- î 20-dicéto-1./ ,17 ci -dihydroxy-21-acétoxy-" EMI8.11 prégnadiène. EMI8.12

   10.-' , z, 2-diëalo-3, 20-dicéto-113 ,17 4 -dihydroxy-21- acyloxy-alloprégnane. sil. - 2, 2-dibromo-3, 2U-dicéto-11, ,17 d -dihydroxy- 1.-alcauoyl.oxy-alloprégnane 12.- 22-dibromo-3,2U-dicéto-113 ,17 Q -dihydroxy- EMI8.13 21-;jcétoxy-alloprégnane. EMI8.14 13. - 2 .-d.halo3, z-dicéto-113 ,17 4 -dihydroxy- EMI8.15 21-acyloxy-alloprégnane. EMI8.16

   14.- 21-dibromo-3,2U-dicéto-113 ,17 d -dihydroxy- 21-abanoyloxy-alloprégnaiie .

   15.- 2,4-dibromo-3,20-dicéto-ll3 ,17 cl -dihydroxy- EMI8.17 21-acétoxy-alloprégnane.