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La présente invention concerne, de manière générale, de nouveaux procédés pour préparer des composés stéroïdes.
Plus particulièrement, elle est relative à un nouveau procédé
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pour préparer des /Z''-3,0-dicéto-llf3 ,17 d, -dihydroxy-21- acyloxy-prégnadiènes. Ces Lll,4¯3,20-dicétO-l²3 ,17c° -dihydroxy-l-acy7.oxy-prégnadièrzes possèdent une activité phar- macologiaue similaire à celle que présente la cortisone, mais différent de celle-ci par le fait qu'ils ne possèdent pas d'action appréciable de rétention d'eau eu de sodium. Ces composés sont donc spécialement efficaces dans le traitement de l'arthrite et des affections analogues, étant donné qu'ils peuvent être administrés pour leur action cortisonale sans produire l'effet indésirable d'oedème.
Conformément à la présente invention, on fait réagir
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un 3,U-dicéto-11/3 ,17 c(-dihydroxy-:1-acyloxy-al.l.oprégnane (composé 1) avec un agent d'halogénation, de manière à produi- re un 2,4-dihalo-3,20-dicéto-ll/â ,17 c(-dihydroxy-21-acyloxy- alloprégnane (Composé 2) qui est mis en réaction avec un agent de déshydrohalogénation, de manière à former un /,le4 3 20-di- céto-lL/3 , 17 q -dihydroxy-1-acy:Loxy-prëgnadiètze (Composé 3 ) .
Ces réactions peuvent être représentées chimiquement comme suit :
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Composé 1 Composé 2 Composé 3
Parmi les 3,20-dicéto-ll/3 ,17 c( -dihydroxy-21-acyl- oxy-alloprégnanes utilisés comme matières de départ, on peut
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citer les 3,20-dicéto-ll/3 ,17 c(-dihydroxy-21-alcanoyloxy-allo- prégnanes, le 3,20-dicêto-il ,17 t( -dihydroxy-21-acétoxy- alloprégnane, le 3,20-dicéto-llf3 ,17 d -dihydroxy-21-propion- oxy-alloprégnane, le 3,20-dicéto-11/3 ,17 et -dihydroxy-21-hep- tanoyloxy-alloprégnane, le .3, 20-dicéto-ly3 ,17 c(-dihydroxy-21. benzoxy-alloprégnane et analogues.
La réaction d'halogénation est ordinairement exécu- tée, conformément à la présente invention, en utilisant un agent d'halogénation du type à halogène positif, tel que du brome, du chlore et analogues, et dans un solvant inerte vis- @ à-vis de l'agent d'halogénation, tel qu'un hydrocarbure halo- gène, comme chloroforme, tétrachlorure de carbone, acide acé- tique glacial et analogues. On préfère ordinairement conduire l'halogénation à température ambiante, en ajoutant une solu- tion contenant au moins deux équivalents moléculaires de ltha- logène dans de l'acide acétique, goutte-à-goutte' et en l'espa-
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ce de 30 minutes, à une solution d(une .mole de 3,20-dicéto- 1]0 ,17 d-d,hydroxy-2.-acyloxy-al7.oprégnane dans de l'acide acétique.
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Si on le désire, cette solution de réaction peut être diluée à l'aide d'eau, puis le mélange aqueux peut être extrait à l'aide de chloroforme et l'extrait chloroformique ' peut être évaporé jusqu'à siccité sous vide, en' sorte qu'on
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obtient le 2,2.-dihalo-3,20-dicéto-l² ,17 c(-dihydroxy-21- acyloxy-alloprégnane intermédiaire, tel que 2,2-dibromo-3,20-
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dicéto-ly0 ,17 c( -dihydroxy-21-alcanoyloxy- alloprégnane, 2,2dibromo-3,20èdicéto-ll/3 ,17 c{ -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégna... ne, -1,2-diclilorq-3,20-dicéto-l"/' ,17o(-dihydroxy-21-alcanoyl- oYy-alloprégnane, 2,2-dic loro-/3,2G-dicéto-173 ,17 4 -dihy- droxy-21-acétoxy-alloprégrne # droxy-21-acétoxy-alloprégnane et analogues.
On préfère, ordinairement laisser le mélange prove- nant de la réaction d'halogénation au repos à une température
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d'environ 15 à 25 C pendant'environ 2 à 5 heures, de façon à isomériser un des substituants 2;-halo dans la position 4. Le produit isomérisé est avantageusement récujpéré du mélange d'halogénation par dilution du mélange avec de l'eau, par extraction du mélange aqueux à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau, tel que chloroforme, et par évaporation de l'extrait chloroformique jusquà siccité sous vide.
La matière résiduelle est avantageusement purifiée -par chromato-. graphie dans de l'alumine neutre et par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, en sorte
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qu'on obtient un 2,/j.-dihalo-3,20-dicéto-llAl7 c{ -dihydroxy- 21-acyloxy-alloprégnane, tel que 2,4-dihalo-3,20-dicéto-ll/3 17 c(-dihydroxy-21-alcanoyloxy-alloprégnane, 2,4-dibromo-3,20- dicéto-113 ,17 c( -dihydroxy-21-alanoyloxy-allorpégnane, 2,4- dibromo-3,20-dicéto-ll/3 ,17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-allopré- gnane, 2, 4-ibhêharo-;. ,20-dicéto-l²3 ,17 c( -dihydroxy-21-alca... noyloxy-alloprégnane, 2 l-dich.oro-3, 2G-dicéto-11 ,17 c( -di- hydroxy-21-acétoxy-alloprégnane et analogues.
La déshydrohalogcnation du 2,4-dihalo-3,20-dicétç
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11'1% d -dihydrQscy-21-acyBQxy-alloprêgnane peut se faire en faisant réagir le composé 2,4-dihalogéné avec une aminé tertiaire, telle que la pyridine, la collidine et analogues ou,, de préférence, une amine tertiaire en mélange avec une dialcoylalcanoylamide, telle que la diméthylformamide. Si on le désire, une cétone azotée, telle que la semicarbazide, peut être utilisée comme agent de déshydrohalogénation.
La déshydrohalogênation s'effectue ordinairement, dans les conditions de réaction préférées,en chauffant les
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réactifs ( 2,1-dihalo-3, 2D-dicéto-113 17 4 -dihydroxy-21-acyl- oxy-alloprégnane, amine tertiaire et IdI-dialcoyl-alcat,oyla- mide) sous reflux pendant environ 1 à 2 heures, de manière à former la /1'-3,20-dicéto-113 ,l7 o(-dïhydroxy-2l-acyloxy- prégnadiène. Ce produit est avantageusement récupéré du mélange réactionnel, par refroidissement du mélange et en ver sant celui-ci dans de l'eau glacée, en sorte que le 1,4 3,20-dicéto-ll/3 ,17 c( -dihydroxy-21-acyloxy-prégnadiène pré- cipite et est isolé de la bouillie aqueuse résultante par fil-
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tration Parmi les / 1'-3,2o-dicéto-113 ,
17 c(-dihydroxy-21- acyloxy-prégnadiènes obtenus par ce procédé, on peut citer les suivants : /,1'4-3,20-dicëto-113 ,17 ci -dihydroxy-21-aba- noyloxy-prégnadiêne, /,l'-3,20-dicéto-113 ,17 c( -dihydroxy-21- acétoxy-prégnadiène, /,1-320-dicéto-11/3 ,l? c(-dihydroxy-2l- propionoxy-prégnadiène et analogues.
Les exemples suivants illustrent des modes d'exécu- tion de la présente invention, mais il va de soi que ces exem- ples sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
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EXEMPLE 1. - A 813 mgr de 3,20-dicéto-ll/3 ,17 ci -dihydroxy-21acétoxy-alloprégnane dans 20 ce d'acide acétique à 15 c on a joute 640 mgr de brome dans 10 ce d'acide'acétique, en l'espa- ce de 30 minutes. Au bout de cette période, le mélange de bro-
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muration peut être dilué à l'aide d'eau glacée, puis le mé- lange aqueux peut être extrait au moyen de chloroforme et l'extrait chloroformique évaporé jusqu'à siccité, si on le désire, en sorte qu'on obtient le 2,4-dibromo-3,20-dicéto-
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11/3 ,17c(-dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane intermédiaire.
Au lieu d'isoler ce dernier composé, le mélange de bromura- tion est maintenu à 15 c pendant 3 1/2 heures et à 25 C pen- dant 1 heure, ce qui permet l'isomérisation du composé 2,2-di- bromé en dérivé.2,4 -dibromé correspondant.Le mélange de bromu- ration isomérisé est dilué à l'eau, après quoi le mélange aqueux est extrait au chloroforme et l'extrait chloroformique est évaporé jusqu'à 'siccité, ce qui permet d'obtenir 1,28 gr
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de 2,4-dibrorno-3,20-dicéto-iy3 ,17 c(-dihydroxy-21-acétoxy-allo- prégnane brut .
Ce 2,.-dibrorno-3,20-dicétoll/3 ,17 c(-dihydroxy-21- acétoxy-alloprégnane (1,20 gr) est dissous dans 3 ce de col-
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lidine et 7,5 ce de diméthy1forrnamide et le mélange est chauf- fé sous reflux pendant environ 1 3/4 heures. Le mélange réac- tionnel est refroidi jusqu'à température ambiante et addition- né d'eau. Le mélange aqueux est extrait à l'aide de chloro- forme et l'extrait chloroformique est séché et évaporé jus-
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qu'à siccité; en sorte qu'on obteint du /\ '"-3,20-dicéto-ll/3, 17 r-dihydroxy-21-acétoxy-prégnadiène brut.
Cette matière bru- te est purifiée par chromatographie sur alumine neutre suivie de cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, e
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en sorte qu'on obtient du /J l''-3, z0-dicêto-11/3 ,17 -dihydro4 -21-acétoxy-prégnadiène sensiblement pur .
EXEMPLE 2. -
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A une solution de 0,22 gr de 3,20-dicéto-17./3 ,17 c dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane dans 70 ce de chloroforme à 25P C on ajoute-.un-mélange de 0,1 ce d'une solution INde HBr dans de l'acide acétique et de 0,96 gr de brome dans 3 cc
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d'acide acétique en l'espace de 90 minutes, tout en maintenant
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la température du mélange de brbmuration à:25 C.
Le mélange résultant est neutralisé par addition dtune solution aqueuse de bicarbonate de sodium et l'extrait chloroformique est sé- paré et évaporé jusqu'à siccité sous vide, en sorte qu'on ob-
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tient du 2,4-dibromo-3,20¯dicéto-ll/3 ,17 c(-dihydroxy-21. acé- Le 2,1-dibromo-3,20-dicéto-11 ,17 c( dihydro-21-acétoxy-alloprnane toxy-alloprégllane. 0 tenu par bromuration de 7 22 gr de z-
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dicéto-17./3,17 t(-dihydroxy-21-acétox3r-a.loprégnarxe, de la ma- nière décrite plus haut, est dissous dans de la diméthylforma- mide et à la solution résultante on ajoute une solution de
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7,5 ce de. diméthlformaide et 3 cc de Collidine; le mélange résultant est chauffé sous reflux pendant environ 2 heures.
Le mélange réactionnel est refroidi, dilu avec de l'eau, et le mélange aqueux est extrait au moyen de clioroforme.
L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché et évaporé jusqu'à siccité sous vide, la mtière résiduelle est cristalli- . sée dans l'éthanol et recristallisée dans l'éthanol en sorte
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qu'on obtient du l' -3, 20-dicéto-11 ,17 c(-dihydroxy-21-acé- toxy-prégnadiène sensiblement pur;
P.F.: 236-239 c REVENDICATIONS. -
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1.- Procédé dans lequel on fait réagir un 3,'0-dicé- , tO-IJ/3 ,17 o(-dihydroxy-21-acyloxy-allonrcgtxane avec un agent d'halogénation de manière à produire un 2,4-dihalo-3, 20-dicéto bzz7 c(-dihydroxy-21-acyloxy-allopréttatxe et on fait réagir ce dernier composé avec un agent de déshydrohalogénation,de ma- nière à former un } l' -3, 20-dicé to-11/3 ,17 c(-dihydroxy-21-a- cyloxy-prégnadiène .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates generally to novel methods for preparing steroid compounds.
More particularly, it relates to a new process
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to prepare / Z '' - 3,0-diketo-11f3,17 d, -dihydroxy-21-acyloxy-pregnadienes. These Lll, 4¯3,20-diketo-l²3, 17c ° -dihydroxy-l-acy7.oxy-pregnadièrzes have pharmacological activity similar to that exhibited by cortisone, but different from it in that they have no appreciable water retention action or sodium. These compounds are therefore especially effective in the treatment of arthritis and the like, since they can be administered for their cortisonal action without producing the undesirable effect of edema.
In accordance with the present invention, reacting
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a 3, U-diketo-11/3, 17 c (-dihydroxy-: 1-acyloxy-al.l.opregnane (compound 1) with a halogenating agent, so as to produce a 2,4-dihalo -3,20-diketo-11 / â, 17 c (-dihydroxy-21-acyloxy-allopregnane (Compound 2) which is reacted with a dehydrohalogenating agent to form a /, the 4 3 20-di- keto-11/3, 17q -dihydroxy-1-acy: Loxy-pregnadiètze (Compound 3).
These reactions can be represented chemically as follows:
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Compound 1 Compound 2 Compound 3
Among the 3,20-diketo-11/3, 17 c (-dihydroxy-21-acyl-oxy-allopregnans used as starting materials, one can
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mention 3,20-diketo-11/3, 17 c (-dihydroxy-21-alkanoyloxy-allopregnans, 3,20-diketo-il, 17 t (-dihydroxy-21-acetoxy-allopregnane, 3, 20-diketo-11f3, 17 d -dihydroxy-21-propion-oxy-allopregnane, 3,20-diketo-11/3, 17 and -dihydroxy-21-hep-tanoyloxy-allopregnane, .3, 20-diketo -ly3, 17 c (-dihydroxy-21. benzoxy-allopregnan and the like.
The halogenation reaction is ordinarily carried out, in accordance with the present invention, using a halogenating agent of the positive halogen type, such as bromine, chlorine and the like, and in an inert solvent. such as the halogenating agent, such as a halogenated hydrocarbon, such as chloroform, carbon tetrachloride, glacial acetic acid and the like. Usually it is preferred to conduct the halogenation at room temperature, adding a solution containing at least two molecular equivalents of lthalogenene in acetic acid, dropwise and in space.
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this for 30 minutes, to a solution of (one .mole of 3,20-diketo-1] 0.17 d-d, hydroxy-2.-acyloxy-al7.opregnane in acetic acid.
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If desired, this reaction solution can be diluted with water, then the aqueous mixture can be extracted with chloroform and the chloroform extract can be evaporated to dryness in vacuo. 'so that we
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obtains the 2,2.-dihalo-3,20-diketo-l², 17 c (-dihydroxy-21-acyloxy-allopregnane intermediate, such as 2,2-dibromo-3,20-
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diketo-ly0, 17 c (-dihydroxy-21-alkanoyloxy-allopregnane, 2,2dibromo-3,20èdiketo-11/3, 17 c {-dihydroxy-21-acetoxy-allopregna ... ne, -1,2-diclilorq -3,20-diketo-1 "/ ', 17o (-dihydroxy-21-alkanoyl- oYy-allopregnane, 2,2-dic loro- / 3,2G-diketo-173,17 4 -dihy-droxy-21- acetoxy-allopregn # droxy-21-acetoxy-allopregnan and the like.
It is ordinarily preferred to allow the mixture resulting from the halogenation reaction to stand at a temperature.
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from about 15 to 25 C for about 2 to 5 hours, so as to isomerize one of the 2; -halo substituents in the 4-position. The isomerized product is advantageously recovered from the halogenation mixture by dilution of the mixture with. water, by extracting the aqueous mixture with an organic solvent immiscible with water, such as chloroform, and by evaporating the chloroform extract to dryness in vacuo.
The residual material is advantageously purified by chromatography. written in neutral alumina and by recrystallization from a mixture of acetone and petroleum ether, so
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one obtains a 2, / j.-dihalo-3,20-diketo-llAl7 c {-dihydroxy-21-acyloxy-allopregnane, such as 2,4-dihalo-3,20-diketo-ll / 3 17 c (-dihydroxy-21-alkanoyloxy-allopregnane, 2,4-dibromo-3,20-diketo-113, 17 c (-dihydroxy-21-alanoyloxy-allorpégnane, 2,4-dibromo-3,20-diketo-ll / 3, 17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-allopregnane, 2, 4-ibhêharo- ;., 20-diketo-l²3, 17 c (-dihydroxy-21-alca ... Noyloxy-allopregnane, 2 l- dich.oro-3, 2G-diketo-11, 17 c (-d-hydroxy-21-acetoxy-allopregnan and the like.
The dehydrohalogenation of 2,4-dihalo-3,20-dikétç
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11.1% d -dihydrQscy-21-acyBQxy-alloprene can be made by reacting the 2,4-dihalogen compound with a tertiary amine, such as pyridine, collidine and the like or, preferably, a tertiary amine in mixture with a dialkylalkanoylamide, such as dimethylformamide. If desired, a nitrogenous ketone, such as semicarbazide, can be used as the dehydrohalogenating agent.
Dehydrohalogenation is ordinarily carried out under the preferred reaction conditions by heating the
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reagents (2,1-dihalo-3, 2D-diketo-113 17 4 -dihydroxy-21-acyl-oxy-allopregnane, tertiary amine and IdI-dialkoyl-alkat, oyla- mide) under reflux for about 1 to 2 hours, so as to form / 1'-3,20-diketo-113,17o (-dïhydroxy-2l-acyloxy-prégnadiene. This product is advantageously recovered from the reaction mixture, by cooling the mixture and pouring it into ice water, whereby the 1,4 3,20-diketo-11/3, 17 c (-dihydroxy-21-acyloxy-pregnadiene precipitates and is isolated from the resulting aqueous slurry by fil-
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tration Among the / 1'-3,2o-diketo-113,
17 c (-dihydroxy-21-acyloxy-pregnadienes obtained by this process, the following may be mentioned: /, 1'4-3,20-dicëto-113, 17 ci -dihydroxy-21-aba-noyloxy-pregnadienes, / , -3,20-diketo-113, 17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadiene, /, 1-320-diketo-11/3, l? c (-dihydroxy-2l-propionoxy-pregnadiene and the like .
The following examples illustrate embodiments of the present invention, but it goes without saying that these examples are given by way of illustration and not by way of limitation.
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EXAMPLE 1. - To 813 mgr of 3,20-diketo-11/3, 17 -dihydroxy-21acetoxy-allopregnane in 20 cc of acetic acid at 15 c was added 640 mgr of bromine in 10 cc of acid. acetic, within 30 minutes. At the end of this period, the mixture of bro-
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muration can be diluted with ice-water, then the aqueous mixture can be extracted with chloroform and the chloroform extract evaporated to dryness, if desired, so that the 2 , 4-dibromo-3,20-diketo
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11/3, 17c (-dihydroxy-21-acetoxy-allopregnane intermediate.
Instead of isolating the latter compound, the bromination mixture is maintained at 15 ° C for 3 1/2 hours and at 25 ° C for 1 hour, which allows the isomerization of the 2,2-di- compound. The corresponding brominated derivative. 2,4 -dibromine. The isomerized brominating mixture is diluted with water, after which the aqueous mixture is extracted with chloroform and the chloroform extract is evaporated to dryness, which allows to obtain 1.28 gr
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of crude 2,4-dibrorno-3,20-diketo-iy3, 17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-allopregnan.
This 2, .- dibrorno-3,20-dikétoll / 3,17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-allopregnane (1.20 gr) is dissolved in 3 cc of col-
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lidine and 7.5 cc of dimethylforrnamide and the mixture is heated under reflux for about 1 3/4 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and water added. The aqueous mixture is extracted with chloroform and the chloroform extract is dried and evaporated to juice.
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than in dryness; whereby crude β-3,20-diketo-ll / 3, 17 r-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadiene is obtained.
This raw material is purified by chromatography on neutral alumina followed by crystallization from an acetone-petroleum ether mixture, e.
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whereby substantially pure l '' - 3, zO-diketo-11/3, 17 -dihydro4 -21-acetoxy-pregnadiene is obtained.
EXAMPLE 2. -
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To a solution of 0.22 g of 3,20-diketo-17. / 3, 17 c-dihydroxy-21-acetoxy-allopregnane in 70 cc of chloroform at 25 P C is added a mixture of 0.1 cc d 'a solution of HBr in acetic acid and 0.96 gr of bromine in 3 cc
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acetic acid over 90 minutes while maintaining
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the temperature of the brbmuration mixture at: 25 C.
The resulting mixture is neutralized by the addition of an aqueous solution of sodium bicarbonate and the chloroform extract is separated and evaporated to dryness in vacuo, so that the solution is obtained.
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holds 2,4-dibromo-3,20¯diketo-11/3, 17 c (-dihydroxy-21. ac- Le 2,1-dibromo-3,20-dikéto-11, 17 c (dihydro-21- acetoxy-alloprnane toxy-allopregllane 0 held by bromination of 7 22 gr of z-
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17-diketo / 3.17 t (-dihydroxy-21-acetox3r-a.lopregnarxe, as described above, is dissolved in dimethylformamide and to the resulting solution is added a solution of
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7.5 cc of. dimethlformaide and 3 cc of Collidin; the resulting mixture is heated under reflux for about 2 hours.
The reaction mixture is cooled, diluted with water, and the aqueous mixture is extracted with clioroform.
The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated to dryness under vacuum, the residual material is crystallized. dried in ethanol and recrystallized in ethanol so
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substantially pure l '-3, 20-diketo-11, 17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadiene is obtained;
P.F .: 236-239 c CLAIMS. -
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1.- A process in which a 3, '0-dic-, tO-IJ / 3, 17 o (-dihydroxy-21-acyloxy-allonrcgtxane is reacted with a halogenating agent to produce a 2,4- dihalo-3, 20-diketo bzz7 c (-dihydroxy-21-acyloxy-alloprettatxe and the latter compound is reacted with a dehydrohalogenating agent, so as to form} l '-3, 20-dice to-11 / 3.17 c (-dihydroxy-21-a-cyloxy-pregnadiene.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.