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La présente invention est relative à un procédé d'ob- tention de nouveaux alcaloides de formule générale I :
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dans laquelle R = H, R1 = H ou p-toluène-sulfonyle, au départ de la voacangine, de formule générale précitée dans laquelle R = -CO2CH3, R1 = -CH3
Elle est également relative auxdits nouveaux alcaloï- des, ainsi quià leur utilisation en art vétérinaire et dans 1'industrie.
Comme le montre clairement la formule ci-avant, les alcaloïdes de l'invention dérivent de l'ibogaïne (R = H, R- = -CEL dans laquelle le groupement méthyle du méthoxyle en position 5 du reste indole a été remplacé par un hydrogène ou par un reste p-toluène-sulfonyle
Alors que l'on pouvait envisager l'obtention des nouveaux dérivés de l'invention à partir de l'ibogaïne, la Société demande- resse a trouvé qu'il était bien plus avantageux de les préparer à partir de la voacangine. En effet, la voacangine est extraite des écorces du tronc des voacanga, le voacanga africana (stapf) pouvant en fournir jusqu'à 5 g par kg. alors que l'ibogaine se trouve dans les racines de tabernanthe iboga (H.Bn), à la concen- tration de 3 g par kg.
Il est bien évident que la récolte des écorces est plus aisée que celle des racines et qu'elle n'entra:±- ne pas la destruction des plantes. Il faut également signaler que les voacanga sont beaucoup plus répandus que les iboga.
Les produits nouveaux de la présente invention excellent par leurs propriétés tonique-cardiaque et tonique-générale, qui est liée à une toxicité remarquablement faible. Ils peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d'autres com- posés.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention consiste' à chauffer la voacangine en solution alcaline dans un solvant approprié, à une température de préférence voisine de l'ébullition. On peut, par exemple, opérer au reflux de la
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potasse méthanolique. On isole le produit saponifié et le traite en milieu acide à une température de préférence voisine de 40 0.
Ce dernier traitement provoque la décarboxylation et on isole le chlorhydrate d'ibogaïbe, que l'on transforme en ibogaine base par les procédés connus. Ladite ibogaïne base est ensuite traitée au reflux d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acé- tique en vue de sa déméthylation. L"o-déméthyl ibogaine est iso- lée, après les lavages usuels, sous forme de son chlorhydrate, lequel est isolé, transformé en base par les procédés classiques et traité par le chlorure de p-toulène sulfonyle en vue de l'ob- tention du 2-toluène sulfonate correspondant.
Il, est évident que le passage de la voacangine à l'ibo- gaine, qui n'avait pas encore été décrit et présente de grands avantages pour la préparation de l'alcaloïde de l'iboga, fait éga- lement partie de la présente invention.
Il est également possible de traiter directement la voacangine au reflux d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique et d'isoler directement ainsi, 1'O-déméthyl ibogaine sans avoir à isoler l'ibogaïne intermédiaire.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter ; peut notamment modifier la nature des sol- vants, faire varier les conditions de température, les durées de réaction ou l'ordre dans lequel les réactifs sont introduits dans le milieu réactionnel, remplacer les agents alcalins* ou basiques utilisés par d'autres équivalents, sans pour cela sortir de son cadre.
Exemple 1 : Transformation de la voacangine (I, R - -CO2CH3, R1 = -CH3) en chlorhydrate d'O-déméthyl-ibogaïne (I, R = H; R1 = H).
On chauffe à l'ébullition sous azote et dans un mélange composé de 20 cm3 d'acide acétique cristallisable et de 5 cm3
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diacide bromhydrique à 48 % 1 g de voacangine extraite des voa. cana africana stapf et voacanga thouarsii R et Sch.. var obtusa (K. Sch.) Pichon (cf. M.M. JANOT et R. GOUTAREL, C.R. 240k 1 800 (1955). On poursuit le chauffage pendant quatre heures, évapore à sec sous vide et reprend le résidu dans 200 cm3 d'eau tiède.
La solution aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque et ex- traite par trois fois 50 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, évaporée à sec et le résidu repris dans 5 cm3 de méthanol. La solution méthanolique est acidifiée à pH 3 par l'acide chlorhydrique et additionnée lentement d'un volume égal d'éther. Le chlorhydrate de la O-déméthyl-ibogaïne se sépare en ai guilles qu'on recristallise dans le mélange méthanol-éther 1 : 1 puis dans le méthanol pur. Le produit se présente sous forme de pe,tites aiguilles incolores, solubles dans l'eau, l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'éther et l'éther de pétrole.
El- les fondent à 310-312 C (tube capillaire) et possèdent les bandeµ d'absorption ultra-violette caractéristiques suivantes: en solution alcoolique: = 278 m ; log.= 3,88 en potasse alcoolique 0,01 N : # = 285 m ; log. # = 3,86 Le déplacement du maximum en milieu alcalin confirme la nature phénolique de l'O-déméthyl-ibogane. Le rendement de la présenta opération est pratiquement quantitatif.
Analyse : C19H24ONHCL Calculé: C % 68,6 H % 7,6 N % 8,4 Trouvé : 68,7 7, 6 8,5
Ce produit est nouveau.
Exemple 2 : Transformation de la voacangine (I, R * -CO2CH3, R1- -CH3) en ibogaîne (I, R = H, R1- -CE 3).
@ On traite à l'ébullition pendant'six heures, 500 mg de voacangine dans une solution de 4 g de potasse dans 30 cm3 de méthanol. On évapore à sec sous vide, reprend dans 30 cm d'eau.
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lave la solution aqueuse par 20 cm3 d'éther et, 1 taci di:.fï e à pK 2" par l'acide chlorhydrique. On. évapore à sec sous vide: à une tempé- rature voisine de 40 C et reprend le résidu, en quatre- fois. dans
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100 cm3 d'un mélange chloroforme-méthanol bzz : :1)'.. On sépare le chlorure de potassium par filtration et évapore Le filtrat à sec: sous vide. On obtient ainsi 430 mg de chlorhydrate dt'Lbogaine. qu'on dissout dans 20 cm3 dteau et réextrait par trois fois z car d'éther après alcalinisation de la solution aqueuse par le bicar- bonate de sodium..
La solution éthérée ainsi obtenue est évaporée à sec sous vide et le résidu, après recristallisation dans 5 vo-
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lumes d'éthanol, fournit 350 mg dlibogaine pure: F = 150-151 C (tube capillaire), /a/ - -50 a- 2 (c = 1 %, éthanol). Le produi ainsi obtenu est en tous points identique à un échantillon authen- tique d'ibogaïne d'extraction. L'épreuve des mélanges ne fournit pas de dépression du.point de fusion et les valeurs spectrales dans l'ultra-violet et dans 1'infra-rouge sont concordantes.
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Eisemple 3 : Transformation de ltibogaine (I, R = H ; Rl = -CH3) en T. ## n "##* chlorhydrate dt0-déméthYl-ibcgaine (1, R = H ; Rl = H).
1 g dtibogaine préparée selon l'exemple précédent est traité à l'ébullition sous azote, dans un mélange de 20 cm3 d'aci-
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de acétique et de 5 cm3 d'acide bromhydrique à z.$ ô, pendant qua- tre heures. On évapore à sec sous vide et reprend le résidu dans 200 cm3 d'eau tièrle. La solution aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque et extraite par trois fois 50 cm3 d'éther. La solu- tion éthérée ainsi obtenue est traitée comme indiqué dans l'exem-
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ple 1, pour fournir 1TO-déméthyl-ibogaine: F = 310-312 C (tube capillaire). Ce produit est en tous points identique au chlorhy- drate de l'O-déméthyl ibogaine décrite à l'exemple 1.
L'épreuve des mélanges ne fournit pas de dépression du point de fusion et les valeurs spectrales concordent parfaitement. Le rendement de la présente transformation est supérieur à 95 % @
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Exemple 4 : Passage du chlorhydrate d g 5--dêméthyl-iboaine à 1-déméthyl-iboai.ne base.
On dissout 1 g de chlorhydrate d'O-déméthyl-ibogaïne obtenu selon l'exemple précédent dans 100 cm3 d'eau, refroidit la solution à 10 G et ajoute de l'ammoniaque goutte à goutte et en agitant, jusqu'à fin de précipitation. On essore, lave à l'eau et sèche sous vide pour obtenir l'o-déméthyl-ibogaine base avec un rendement quantitatif.
Le produit qui est nouveau, est amorphe, soluble dans le méthanol et l'éthanol, insoluble dans l'eau. Son caractère de phénol amphotère lui confère une solubilité dans les solutions aqueuses acides ou de bases fortes.
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Exemple 5 : Préparation de 1tQ- --toluène sulfonate de l'O-déméthyl; ibogaine. (I, R = H , RI = CEL-CH, -S02¯ ) .
On dissout 1 g dto-déméthyl-îbogaine base préparé selon l'exemple 4 dans 20 cm3 de pyridine anhydre, ajoute 3 g de chloru- re de para-toluène sulfonyle et abandonne 2 joursà la température ambiante. On dilue la solution résultante avec 200 cm3 d'eau et l'extrait par trois fois 50 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. On obtient ainsi 1,35 g de para-toluène sulfonate brut qu'on dissout dans 50 cm3 de benzène et chromatographie sur 35 g d'alumine/neutre. L'éluat benzénique fournit, après évaporation à sec, traitement au méthanol chlorhydrique et cristallisation dans l'acétone, le chlorhydrate de 1 '0-para-toluène sulfonate
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dto-déméthyl-ibogaine: F = 214-215 C (tube capillaire).
Le produit se présente sous forme de petites aiguilles incolores; solubles dans l'eau, l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'éther et l'éther de pétrole, qui possèdent le maximum d'absorp- tion ultra-violet suivant :
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/\= 285 mAt; log. = 3,7.
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Analyse : C26H30O3N2S.HCL Cal culé : C % 64,1 H % 6,4 N % 5,7 Trouvé : 63,8 6,6 5,7
Ce produit est nouveau.
REVENDICATIONS.
1. Procédé dtobtention de nouveaux alcaloïdes de formule générale 1
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dans laquelle R = H , R1 -n ou 2-toluène sulfonyle, caractérisé en ce qu'on chauffe la voacangine en solution alcaline dans un solvant approprié, à une température de préférence voisine de l'ébullition, on isole le produit saponifié, on le traite en mi- lieu acide à une température de préférence voisine de 40 C, on isole le chlorhydrate dtibogaine par les procédés connus, et on le transforme en ibogaine base qui est traitée au reflux d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique en vue de l'obtention, après les lavages usuels, du chlorhydrate d'O-déméthyl ibogaine, lequel est isolé, transformé en base par les procédés classiques et traité par le chlorure de -toluène-sulfonyle,
en vue de l'obtention du p-toluène sulfonate correspondant.
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The present invention relates to a process for obtaining new alkaloids of general formula I:
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in which R = H, R1 = H or p-toluenesulphonyl, starting from voacangine, of the aforementioned general formula in which R = -CO2CH3, R1 = -CH3
It also relates to said new alkaloids, as well as to their use in veterinary art and in industry.
As clearly shown by the formula above, the alkaloids of the invention are derived from ibogaine (R = H, R- = -CEL in which the methyl group of the methoxyl in position 5 of the indole residue has been replaced by a hydrogen or by a p-toluene-sulfonyl residue
While it was possible to envisage obtaining the new derivatives of the invention from ibogaine, the Applicant Company has found that it is much more advantageous to prepare them from voacangina. Indeed, the voacangine is extracted from the bark of the trunk of the voacanga, the voacanga africana (stapf) being able to provide up to 5 g per kg. while ibogaine is found in the roots of tabernanthe iboga (H.Bn), at a concentration of 3 g per kg.
It is obvious that the harvest of the bark is easier than that of the roots and that it does not involve: ± - not the destruction of the plants. It should also be noted that voacanga are much more common than iboga.
The new products of the present invention excel in their tonic-cardiac and tonic-general properties, which is linked to remarkably low toxicity. They can be used as intermediates for the preparation of other compounds.
The process which is the object of the present invention consists in heating the voacangine in alkaline solution in an appropriate solvent, to a temperature preferably close to boiling. One can, for example, operate at the reflux of the
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methanolic potash. The saponified product is isolated and treated in an acidic medium at a temperature preferably in the region of 40 ° C.
This latter treatment causes decarboxylation and the ibogaib hydrochloride is isolated, which is converted into ibogaine base by known methods. Said ibogaine base is then treated under reflux of a solution of hydrobromic acid in acetic acid with a view to its demethylation. The o-demethyl ibogaine is isolated, after the usual washings, in the form of its hydrochloride, which is isolated, transformed into a base by conventional methods and treated with p-toulene sulfonyl chloride with a view to obtaining it. tention of the corresponding 2-toluene sulfonate.
It is evident that the switch from voacangine to ibogaine, which had not yet been described and has great advantages for the preparation of the iboga alkaloid, is also part of this present invention. invention.
It is also possible to treat the voacangine directly under reflux of a solution of hydrobromic acid in acetic acid and thus directly isolate the O-demethyl ibogaine without having to isolate the intermediate ibogaine.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting it; can in particular modify the nature of the solvents, vary the temperature conditions, the reaction times or the order in which the reactants are introduced into the reaction medium, replace the alkaline * or basic agents used by other equivalents, without going beyond its framework.
Example 1: Transformation of voacangine (I, R - -CO2CH3, R1 = -CH3) into O-demethyl-ibogaine hydrochloride (I, R = H; R1 = H).
It is heated to boiling under nitrogen and in a mixture composed of 20 cm3 of crystallizable acetic acid and 5 cm3
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48% hydrobromic diacid 1 g of voacangine extracted from voa. cana africana stapf and voacanga thouarsii R and Sch .. var obtusa (K. Sch.) Pichon (cf. MM JANOT and R. GOUTAREL, CR 240k 1 800 (1955). Heating is continued for four hours, evaporated to dryness under vacuum and take up the residue in 200 cm3 of lukewarm water.
The aqueous solution is made alkaline with ammonia and extracted with three times 50 cm3 of ether. The ethereal solution is washed with water, evaporated to dryness and the residue taken up in 5 cm3 of methanol. The methanolic solution is acidified to pH 3 with hydrochloric acid and slowly added with an equal volume of ether. The hydrochloride of O-demethyl-ibogaine separates in fine lines which are recrystallized in a methanol-ether mixture 1: 1 and then in pure methanol. The product is in the form of eg, colorless needles, soluble in water, ethanol and methanol, insoluble in ether and petroleum ether.
They melt at 310-312 C (capillary tube) and have the following characteristic ultra-violet absorption bands: in alcoholic solution: = 278 m; log. = 3.88 in alcoholic potash 0.01 N: # = 285 m; log. # = 3.86 The displacement of the maximum in an alkaline medium confirms the phenolic nature of O-demethyl-ibogane. The yield of the present operation is practically quantitative.
Analysis: C19H24ONHCL Calculated: C% 68.6 H% 7.6 N% 8.4 Found: 68.7 7, 6 8.5
This product is new.
Example 2: Transformation of voacangine (I, R * -CO2CH3, R1- -CH3) into ibogaine (I, R = H, R1- -CE 3).
@ 500 mg of voacangine in a solution of 4 g of potassium hydroxide in 30 cm3 of methanol is boiled for six hours. Evaporated to dryness under vacuum, taken up in 30 cm of water.
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the aqueous solution is washed with 20 cm3 of ether and 1 taci di: .fï e at pK 2 "with hydrochloric acid. Evaporated to dryness under vacuum: at a temperature in the region of 40 ° C. and the residue is taken up. , four times. in
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100 cm3 of a chloroform-methanol mixture bzz:: 1) '.. The potassium chloride is separated by filtration and the filtrate is evaporated to dryness: under vacuum. 430 mg of hydrochloride dt'Lbogaine is thus obtained. which is dissolved in 20 cm3 of water and reextracted with three times z because of ether after basifying the aqueous solution with sodium bicarbonate.
The ethereal solution thus obtained is evaporated to dryness under vacuum and the residue, after recrystallization in 5 vol-
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lumes of ethanol, provides 350 mg of pure sheath: F = 150-151 C (capillary tube), / a / - -50 a- 2 (c = 1%, ethanol). The product thus obtained is in all respects identical to an authentic sample of extracted ibogaine. The test of the mixtures does not give a depression of the melting point and the spectral values in the ultraviolet and in the infra-red are consistent.
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Example 3: Transformation of ibogaine (I, R = H; Rl = -CH3) into T. ## n "## * dt0-demethYl-ibcgaine hydrochloride (1, R = H; Rl = H).
1 g of tibogaine prepared according to the preceding example is boiled under nitrogen, in a mixture of 20 cm3 of acid.
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of acetic acid and 5 cc of hydrobromic acid at z. $ 6, for four hours. Evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in 200 cm3 of warm water. The aqueous solution is made alkaline with ammonia and extracted with three times 50 cm3 of ether. The ethereal solution thus obtained is treated as indicated in the example.
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ple 1, to provide 1TO-demethyl-ibogaine: F = 310-312 C (capillary tube). This product is identical in all respects to the O-demethyl ibogaine hydrochloride described in Example 1.
The test of the mixtures does not provide a depression of the melting point and the spectral values agree perfectly. The yield of the present transformation is greater than 95% @
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Example 4: Switching from hydrochloride d g 5 - demethyl-iboaine to 1-demethyl-iboai.ne base.
1 g of O-demethyl-ibogaine hydrochloride obtained according to the preceding example is dissolved in 100 cm3 of water, the solution is cooled to 10 G and ammonia is added dropwise and with stirring, until the end of precipitation. It is filtered off, washed with water and dried under vacuum to obtain o-demethyl-ibogaine base in quantitative yield.
The product, which is new, is amorphous, soluble in methanol and ethanol, insoluble in water. Its character as an amphoteric phenol gives it solubility in aqueous solutions of acids or strong bases.
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Example 5: Preparation of O-demethyltQ- --toluene sulfonate; ibogaine. (I, R = H, RI = CEL-CH, -S02¯).
1 g of dto-demethyl-bogaine base prepared according to Example 4 is dissolved in 20 cm3 of anhydrous pyridine, 3 g of para-toluene sulfonyl chloride is added and left for 2 days at room temperature. The resulting solution is diluted with 200 cm3 of water and the extract is three times 50 cm3 of ether. The ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. 1.35 g of crude para-toluene sulfonate is thus obtained which is dissolved in 50 cm 3 of benzene and chromatographed on 35 g of alumina / neutral. The benzene eluate gives, after evaporation to dryness, treatment with hydrochloric methanol and crystallization from acetone, the hydrochloride of 1 '0-para-toluene sulfonate.
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dto-demethyl-ibogaine: M = 214-215 C (capillary tube).
The product is in the form of small, colorless needles; soluble in water, ethanol and methanol, insoluble in ether and petroleum ether, which have the following maximum ultraviolet absorption:
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/ \ = 285 mAt; log. = 3.7.
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Analysis: C26H30O3N2S.HCL Calculation: C% 64.1 H% 6.4 N% 5.7 Found: 63.8 6.6 5.7
This product is new.
CLAIMS.
1. Process for obtaining new alkaloids of general formula 1
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in which R = H, R1 -n or 2-toluenesulphonyl, characterized in that the voacangine is heated in alkaline solution in an appropriate solvent, at a temperature preferably close to boiling, the saponified product is isolated, it is is treated in an acidic medium at a temperature preferably in the region of 40 ° C., the ibogaine hydrochloride is isolated by known methods, and it is converted into ibogaine base which is treated under reflux of a solution of hydrobromic acid in the acetic acid with a view to obtaining, after the usual washings, O-demethyl ibogaine hydrochloride, which is isolated, transformed into a base by conventional methods and treated with -toluene-sulfonyl chloride,
with a view to obtaining the corresponding p-toluene sulfonate.