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L'antibiotique connu sous le nom de Ohloramphén1oo, dont la composition chimique et la constitution sont celles d'un D- t ).-thx5o-p-n3. txophcnyl-.-dicshlox aa ét .ruï do-.pxopanedi o 1-1-
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s'est aoquis une plaoe importante dans la thérapeutique, du fait de son action bactériostatique puissante sur un grand nombre de mioro- organismes. Il a le grand avantage d'être totalement actif également lorsqu'il est administré oralement.
Le ohloramphéniool a malheureusement un goût exceptionnellement amer et persistant, de sorte qu'il est nécessaire de le présenter sous forme de dragées ou de capsules en vue de son application orale.
L'administration de ces formes rencontre oependant souvent certaines difficultés -notamment en pédiatrie. C'est pourquoi on s'est efforcé très tôt d'éliminer cet inconvénient par la découverte de dérivés
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sans goût et se dissociant facilement en chloramphénicol dans le corps, afin de pouvoir disposer de solutions ou de sirops pour la présentation orale. Le brevet allemand 879.840 concerne l'estérif cation du groupement hydroxyle primaire du chloramphénicol par des acides gras supérieurs tels que l'acide stéarique ou lucide pal- mitique par exemple.
On citera encore ici le brevet américain
N 2.568.555 qui se rapporte à la fabrication d'acétals de chloram phéniool ne possédant aucun goût, ces dérives ne sont toutefois, suivant les recherches détaillées de la¯Demanderesse, pas complète- ment dissocies en leurs constituants dans le corps, de sorte que - conformément au fait que seul le chloramphénicol libre agit totale- ment - leur emploi n'est pas très économique en thérapeutique, car cet antibiotique est en fait une matière relativement coûteuse.
D'autre part, pour épuiser complètement les possibilités thé- rapeutiques du chloramphénicol, l'application parentérale, extrême- ment efficace, est importante. On utilise déjà dans ce but des solu- tions ou des suspensions cristallines,de chloramphénicol. Il est vrai que la solubilité du chloramphénicol dans les liquides d'injec- tion usuels est limitée, de sorte qu'on ne: peut fabriquer de solu- tions très concentrées, dont l'emploi est'exigé dans certains cas.
A part cela, l'utilisation parentérale de solutions ou de suspensions cristallines de chloramphénicol est contre-indiquée par le fait que le chloramphénicol est aisément résorbé par cette voie mais qu'il est aussi rapidement éliminé.
La recherche de nouveaux esters du chloramphénicol doit donc partir du fait que, d'une part leur dissociation en chloamphénicol libre et reste acide doit avoir lieu dans l'organisme de manière autant que possible quantitative - de sorte que, dans le cas idéal, la totalité de la quantité de chloramphénicol mise en jeu soit active @ et que, d'autre part, les propriétés de solubilité consent une base convenable pour déterminer l'application parentérale L'objet de la présente demande est.donc la fabrication d'un nouveau groupe d'esters du chooramphéicol qui correspndent dans une
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large mesure aux exigences ifleiitioiinéoii ci-dessus - é=U2#;1 11 t,:) V1. cc; qui concerne l'utilisation par voie 0-:7.e que par voie ,arrtvr3.lo.
Il s'agit des 3 -mono- et des di-esteru du chlorc.yh,r.col a.v3 un 0( -oxyacide aoyid d'une manière quelconque sur 1 'hydrox.ylvI de formule générale :
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dans laquelle R. est de l'hydrogène ou, 00i&ûe t , le reste d'un.
Ó -oxyacide-o-acylé.
Leur fabrication a lieu suivant les méthodes d'acylation connues en elles-mêmes, dans lesquelles on met enjeu en tant que com-
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posés acy1f:.nts les dérivés fonctionnels d'o-esters dlc;l1- -oxyacides ou ces 0-esters eux-mêmes. Les chlorures ou les bromures d'acides sont particulièrement appropriés à ce but. par un choix approprié
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des conditions de la réaction - COiJ1Jle le sait 11ho111l8 de 1: ..",rt - on fabrique soit les mono- soit les di-esters.
Les nouveaux esters ne sont pas seulement pratiquement sans
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goût mais sont décomposes extrêmement faoilelient et qm:mti tati ve..1ent par les ferments de l'organisée. La grandeur de la molécule du reste acylé présent dans le constituant oc -oxyaoide joue un 2ôu.,- i.cportant pour leur utilisation, - aussi bien par la voie orale dépourvue de gait que sous forme de solution pour l'injection intramusculaire -car
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. ,;..(p1e.- pour leur utilisation par voie orale, ce sont les 00,.pogés ayant un reste acyle à poids moléculaire relativement élevé 10-20 environ) qui sont las plus avantageux, tandis qu'on devra en général
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préférer, pour l'administration par voie parentérale des 001.:
posé9 comportant des restes acyles de bao poids moléculaire, à nioins que, d'autre part, la présence de restes acyles de poids li101éculaire l..v5 ne soit souhaitable pt ur obtenir un effet de dop5t aussi élevé que possible.
Il peut également être utile, divers buts thérapeutiques,
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de fabriquer des préparations qui, à côté d'un mono- ou d'un di-ester fabriqué suivant le procédé de l'invention, contiennent également du ohloramphéniool libre, de même qu'on peut également employer des mélanges des nouveaux esters - mélangés entre eux ou en mélange avec du ohloramphéniool libre.
EXEMPLES
1)Monsotéaroyglycolate-3 du chloramphéicol
Pour préparer le chlorure de téaroyloxyacétyle, on chauffe 50 12,5 g (= 0,105 Mol) de chlorure de thionyle distillé qu'on mélange lentement avec 23,9 g (= 0,068 Mol) d'acide stéaroyloxyacé tique de point de fusion = 88 - 90 . Au bout d'une heure et demi, le mélange réaotionnel est homogène, Il est maintenu encore 16 heures à une température de bain de 45'- 50 . Après cela le chlorure de thionyle en excès est distillé sous vide et le résidu mélangé deux fois avec 150 cc de benzène sec ne contenant pas de tiophène, et concentré jusqu'à siocité On obtient 25,2 gr (= 99,8 % de la théorie) de chlorure d'acide sous forme d'une substance cristalline blanche.
20,3 gr (= 0,063 Mol) de choramphénicool sont mélangés à 7,5 g (= 0,095 Nol) de pyridine et 31 ce de chlorure d'éthylène. Le chloramphénicol est dissous à 65 environ. puis on introduit lentement goutte à, goutte dans le¯mélange une solution de 25,0 g (= 0,069 Mol) de chlorure de stéaroyloxyacétyle dans 42 oc de chlorure d'éthylène, après quoi le mélange réactionnel est maintenu une heure . 65 La solution réactionnelle claire, jaune-brun est extraite, après refroidissemtn àla température normale deux fois apr 250 cc chaque fois d'acide chlorhydrique 0,1 N, une fois par @50 ce d'une solution de bicarbonate de sodium à 2 % et enfin par l'eau.
Le chlorure d'éthylène est distillé sous vide à 40 . Le résidu buileux (40,25 g =99,2% de la thérorid) est dissous dans 100cc d'hexane et abandonné deux jours à la glacière pour oristalliser. Le précipité oristallin épais est aspiré et séché.
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Rendement final 25,5 9 (63,8 de la théorie, point de fu::.ion:7±1-76 o 51 x 48 iq 8 o 8 oi 2 Calcule: 0 57,50 H 7,47 If Cl 10,94
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Trouvé : 57,52 7,43 4,29 10,69
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Des eaux-mères on peut encore isolur 10,0 g (= 26 ,% de la
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théorie) de monoester, de point de fusion 74-76 .
Les eaux-mères du
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deuxième cristallisât donnent par refroidissement à -80 , 4e2 g (= 10,3 ello de la théorie) du compose, de point de fusion 40-43 .
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Suivant la même méthode on prépare :
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le mono-arachinoylglycolate-3 du ohloramphenicol le rnono-palmitinpylglyoolate-3 du ohlorampMniool le raono-laurinoylglyoole.tc-3 du ohloramphsniool le mono-caprinoylglycolate-3 du chloramphénicol le mono-cinnamoylglycolate-3 du chloramphénicol 2) Mono-acétvlglvcolate-3 du chlorarnoh,n3.col, 95,0 g (= 0,294 Mol) de ohloramphénicol sont dissous à 65 dans 35,0 g (= 0,443 Mol) de pyridine et Z50 cc de chlorure d'éthyleene. puis une solution de 44,4 g (= 0,335 Hol) de chlorure d'aoétoxyacétyle est ajoutée goutte à goutte dans 100 cc de chlorure d'éthylne.
Le mélange réactionnel est laissé une heure encore a 65 puis on termine la préparation coairne indique dans l'exemple 1. Le rùono-aoétylglycolate-8 du ohlorampheniool est une huile presque inco-
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lore qui cristallise au bout de plusieurs semaines en une substance
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de point de fusion 86-88 . 20 = 0 (ester acétique).
Le rendement final s'élève à 124,3 g (= 9U, 8 ô de la théorie).
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1
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a15H16'N'08C13 calcul(: 0 43,57 H 3,81 N 6,63 01 16,76
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Trouvé ; 42,29 3,96 6,51 16,80 On prépare suivant la même méthode
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le mono-butyrylglycolate-3 du ohlorampheniool le rnono-oenanthoyllycol.te-3 du chloramphenicol.
3) Hono-palmi toylf'1.yoolG.te-3 du ahlornm"Qh6nicol.
Pour pr6parer le chlorure de l'acide alffiitoylGlyooliqu8, on chauffe 238,0 g de chlorure de thionyle distille (?,0 Mol) à 65 et on introduit lentement 314,5 ruz d'ncidc ,;5.lrn.toyllyool3.que (1,o j,joi)
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Au bout d'une heure et demi, le mélange réactionnel est homogène il est encore maintenu 16 heures à une température de bain de 45-50 .
Après cela, le chlorure de thionyle en excès est distillé sous vide et le résidu est mélangé deux fois à 300 oc de benzène sec dépourvu de tiophène et concentré jusqu'à siccité.
Rendement : 332,9 g (100,0 % de la théorie).
C18H33O3Cl Calculé: C = 64,94 H = 9,99 C1 = la,65
Trouvé : 64,96 10,02 10,60
On introduit dans une suspension de 323,1 gr de chloramphénicol (1,0 Mol) dans 1,0 litre de ohlorure d'éthylène et 118,7 g de pyri- dine (1,5 Mol), à 5-10 , en 10 heures, une solution de 333,9 g de chlorure de l'acide palmitoylglycolique (1,0 Mol) dans 1,8 litre de chlorure d'éthylène sous agitation violente; le mélange réactionnel est extrait deux fois par chaque fois 3 litres d'acide chlorhydrique
0,1 N, une fois par 2 litres d'une solution de bioarbonate de sodium à 3 % et enfin 3 fois par chaque fois 2 litres d' eau le léger pré cipité de palimitoylglycolate de sodium apparaissant lors de ltextrac- tion par la solution de bicarbonate, est entrai par aspiration.
La solution de chlorure d'éthylène est filtrée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide à 40 jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant.
Rendement : 554,0 g (89,4 % de la théorie).
Pour entraîner le di-ester présent dans une proportion de 5-8 , ce produit brut est extrait sous agitation par 1,9 litre de benzène (DAB 6, point E: 50-70 et 100 oc de chlorure d'éthylène. Le résidu est aspiré et lavé au benzène.
Rendement : 432,5 g (69,8 % de la théorie) point de fusion : 63-66 . le mono-entre est oristallisé à partir de di-isopropyl-éther aux fins de purification.
Rendement final : 372,0 g (60,9% de la théorie) point de fusion : 66-680,
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Ó 20D = (2 % d'ester acétique)
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aa9. sa-: calculé: 0 = 56,22 H =7,16 Cl =11,45 39"44"3"8" Trouvti : 56,20 7,14 11,47 L'examen par la ohromatographie sur papier montre la présence d'une seule substance. Il résulte de la valeur de Rf qu'il s'agit de l'ester-3.
En répétant la séparation mono-ester/di-ester on peut encore
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récupérer à partir des eaux-mères, la-io % de mono-pallliitoylglycOlat8- 3 de chloramphénicol - pur.
4) Dlcétylglycolate1.3-du ohloramphéniool. On admet en 1 heure dans une suspension de 53,2 g de chloram-
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phéniool (0,165 ùol.) dans 150.oo de chlorure d'éthylëne et 39,1 g de pyridine (0,495 Mol), une solution de 50,0 g de chlorure de l'aelde acétylglyoolîque (0,370 Mol) dans 250 00 de chlorure d'éthylène à 30 sous agitation. L'agitation est poursuivie durant une heure. puis le mélange réactionnel est extrait deux fois par chaque fois 1,0 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, une fois par 1,0 litre de solution de. bicarbonate de sodium à 2 % et enfin deux fois par 1 litre d'eau chaque fois.
La solution dans le chlorure d'éthylène est filtrée sur du Na2SO4 et concentrée sous vide à 40 jusqu'à poids constant.
Rendement: 93,3 g (90,0 % de la théorie).
La substance est une huile jaune-clair, qui n'a pas encore oristallisé.jusqu'à présent.
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. a19H80N9 3.lal : Calculé:' 0 = 43,t1 H = 3,85 01 = 13,55 Trouvé ; 43,58 3,86 13,61
Suivant le chromatogramem sur papier, il y a une seule substance qui est, étant donné la valeur de Rf le dï-ester.
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Teneur en ahloremphniaol déterminée par le spectre des Rayons U.V. = 61,8 Io; calculé: 61,7 %.
5) Mono-butvrilglvoolate-3 du ohloramphéniool.
238,0 g de chlorure de thionyle (fraîchement distillé et dépour' vu de chlorure de sulfuryle) (3,0 Mol) sont chauffés à 55-600; on
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laisse arriver lentement goutte goutte, un une heure, sou,, agitation, 146,1 g d'acide butyrylglycolique, de point I8 = 108 (1 1.:01).
Le mélange réaotionnd est encore maintenu 10-15 heure., à 40-45o.
Le ohlorure de thionyle en excès est distillé à 45 sous vide peu poussé, puis on procède au fractionnement du chlorurede l'acide butyrylglyoolique. point E13 = 85 .
Rendement : 152,0 g 92,4% de la théorie)
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o H 01: calculé: 0 = 43,78 H = 5,51 C 1 = 21,54
43,75 5,45 21,70
Dans une suspension de 323,1 g de chloramphénicol (1 MOl) dans 1,0 litre de chlorure d'éthylène (ne contenant ni alcool ni eau) et 118,7 g de pyridine (1,5 Mol), on admet une solution de 164,6 g de chlorure de l'acide butyrylglyoolique dans 1,8 litre de chlorure d'éthylène par un capillaire sous forte agitation, en 15 heures, à 5-10
Le mélange réactionnel. est extrait deux fois chaque fois par 3 litres d'acide chlorhydrique 0,1 N, une fois par 2 litres de solution de bicarbonate de sodium à 2 %'et enfin deux fois par chaque fois 2 litres d'eau.
La solution de chlorure d'éthylène est filtrée sur une solution de sulfate de sodium et concentrée sous vide à 40 jusqu'à poids constant.
Rendement : 413,0 g (91,2 % de la théorie)
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Pour entraîner le di-ester présent dans une ....rtion de 10 j, le produit brut est tout d'abord cristallisé à par... de chlorure d'éthylène puis à partir d'alcool butylique secondée.
Rendement final : 278,0 g; Point de fusion 94-96 .
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O1H0T08C12 ' Calculé: 0 = 45,24 H = 4,47 C I = 15,71 Trouvé : ±5,28 4,47 15,75 Le chromatograrAyLe sur papier montre une substance unique. En outre, il résulte de la valeur de-p. qu'il s'agit du mono-ester-3.
6) Di-butYrvlglveolate-l,3 du ehloramphénicol.
Dans une suspension de 333,1 g de chloramph6niool (1,0 Mol) dans 10 litre de chlorure d'éthylène (anhydre et ne contenant pas
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d'alcool) et 237,4 g de pyrid ne (3,0 Mol), on admet en'une heure, à 30 , une solution de 392,2 , de chlorure de l'acide butyrylglyco lique dans 2,5 litres de chlorure d'éthylène sous agitation violente.
L'agitation est poursuivie durant une heure.
Le mélange réactionnel est ensuite extrait une fois par 2 litres diacide chlorhydrique 0,5 N, une fois par 3 litres décide chlorhydrique 0,1 N une fois par 2 litres d'une solution de bicar- bonate de sodium à 2 % et enfin 2 fois chaque fois par 3 litres d'eau. La solution de chlorure d'éthylène est filtrée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide à 40 jusqu'à poids constant.
Rendement: 538,2 g (93,05 de la théorie).
La substance' est huileuse. Jusque présent aucun solvant n'a pu l'amener à cristalliser, pour purifier cette substance, le produit brut est dissous dans l'acétone absolu, mélange aveo du charbon actif, chauffé 30 minutes 4 légère ébullition, puis après filtration, le solvant est distillé sous vide poussé sans laisser de résidu.
C23H28N2O111Cl2 Calculé: C = 47,68 ' H = 4,87 01 = 12,24
Trouvé : 47,63 4,90 12,25
Le ohromatogramme sur papier montre la présence d'une seule substance, qui, d'après la valeur de RF représente le di-ester 1,3.
7) cinnamoylglycolate 3 du chloramphénicol.
30,5 g de ohloramphéniool sont introduits dans une solution de 80 co de chlorure d'éthylène absolu et 11,2 co de pyridine, sous agitation et refroidissement, une solution de 25,0 g de chlorure de l'acide connamoylglycolique dans 50 co de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte si lentement que la température peut être maintenue à 20
Après introduction,de cette dernière, l'agitation est encore poursuivie une heure à 60 .
La solution de chlorure d'éthylène est alors lavée à plusieurs reprises par l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, Séchée et concentrée résidu 48,0 g 99% de la théorie). Apres cristallisation à partir du mélange ester acétique - éther de pétrole, on obtient avec un bon rendement (environ 34 g =
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environ 70 11) le ainnLacyl-glyool[tte-3 du chlorzLaphAnicel pur df¯; point de fusion 140-141 .
Analyse. oalou16: o 51,75 % H 3,92 la 11 5,48 -; Cl 16,SE,> Trouvé c 51,69 H 4,00 li 5,54 01 13,89 [J] + 29,9 (0 = 6,991 dans 51,66 l'alcool) 4,27 5,50 14,05 /120 + 13,70 (o - 4,213 dans l'ester acétique) 8) Stéaroyllactabe-3 du chloramphénicol.
18,75 g de chloramphsnieol sont introduits dans une solution de 80 cc dEhlarure'A'6thylùne et 4,58 g de pyridine. Sous agitation et refroidissement, une solution de 21,7 g de chlorure de l'aci-'e stéaroyllactique dans 20 ce de chlorure d'éthylène est introduite lentement (en 30 minutes environ), tout en maintenant la texpÔrazur# à + 5 . Après introduction de cette dernière solution, l'agitation est encore poursuivie durant 1 heure à 450 0. Dans la pratique on change alors de solvant en distillant le chlorure d'éthylène et en recueillant le:T6sidu par l'ester acétique. La solution est lavàe par-l'acide di, par une solution de bicarbonate de sodiuw et par l'eau, séchée et concentrée. ' Après cristallisation à partir d'ester acétique-éther de -os'trole, on obtient la composé pur, de point de fusion 68 - 710 un rendement de 30,0 g = 80 % de la théorie.
Analyse: Calculé: 0 58.00 % FI 7, 5 7 I 4,24 % 01 10.75 '.; Trouvé ; a 57,86 H 7,4J Il 4,33 à l 10.8.1, / i 33,5 57'7 7'3? 4,50 la,87 0( - 3,42 (c = 4,002 dans l'ester acétique).
9) St6aroYlmandelate-3 du ehlorvmnhpnicOl 14,15 g de jhl.oraitphu'nicol sOnt dïo-,3ous din,j 100 00 d' êster ac6tique o-bsolu. on introduit, dana cette tolution une 001ut10n dt 19,1 9 chlorure 1.. - - ' 50 cc dle.,ter 19,1 de l'iàciâ'= n"ùar.oy,ii,iand<;iique 5u cc dtc,;t
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acétique absolu sous agitation et refroidissment puis ou laisse arriver goutte à goutte, en 10 minutes, à une température de 20 0, une solution de 3,46 g de pyridine dans 10 ce d'ester acétique absolu, après quoi l'agitation est poursuivie 30 minutes à la tempé rature ambiante, puis on chauffeencore 30 minutes à 50 . La solution d'ester acétique est lavée par de l'acide dilué, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis séchée et concentrée.
Après cristallisation du résidu à partir d'ester acétique- ligrolne, on obtient l'ester pur de point de fusion 90-93 .
24 + 42,40 c = 3,045 dans l'alcool)
D
25 + 29,10 (o = 3,042 dans l'ester acétique).
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The antibiotic known as Ohloramphen1oo, the chemical composition and constitution of which is that of a D- t) .- thx5o-p-n3. txophcnyl -.- dicshlox aa et .ruï do-.pxopanedi o 1-1-
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has acquired an important role in therapy, due to its powerful bacteriostatic action on a large number of microorganisms. It has the great advantage of being fully active also when administered orally.
Unfortunately, ohlorampheniool has an exceptionally bitter and persistent taste, so it is necessary to present it in the form of dragees or capsules for its oral application.
The administration of these forms often encounters certain difficulties - especially in pediatrics. This is why we tried very early to eliminate this drawback by the discovery of derivatives
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tasteless and readily dissociates into chloramphenicol in the body, so that solutions or syrups are available for oral presentation. German patent 879,840 relates to the esterification of the primary hydroxyl group of chloramphenicol by higher fatty acids such as stearic acid or lucid palmitic, for example.
We will also cite here the American patent
N 2.568.555 which relates to the manufacture of chloram pheniool acetals possessing no taste, these derivatives are however, according to the detailed research of the Applicant, not completely dissociated into their constituents in the body, so that - in accordance with the fact that only free chloramphenicol acts fully - their use is not very economical in therapy, since this antibiotic is in fact a relatively expensive material.
On the other hand, to completely exhaust the therapeutic possibilities of chloramphenicol, parenteral application, which is extremely effective, is important. Crystalline solutions or suspensions of chloramphenicol are already used for this purpose. It is true that the solubility of chloramphenicol in usual injection fluids is limited, so that very concentrated solutions cannot be made, the use of which is required in certain cases.
Apart from this, the parenteral use of solutions or crystalline suspensions of chloramphenicol is contraindicated because chloramphenicol is easily absorbed by this route but is also rapidly eliminated.
The search for new esters of chloramphenicol must therefore start from the fact that, on the one hand, their dissociation into free chloamphenicol and remains acidic must take place in the organism as quantitatively as possible - so that, in the ideal case, the the entire amount of chloramphenicol involved is active @ and that, on the other hand, the solubility properties provide a suitable basis for determining parenteral application. The object of the present application is therefore the manufacture of a new group of esters of chooramphéicol which correspond in a
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largely to the above requirements ifleiitioiinéoii - é = U2 #; 1 11 t, :) V1. CC; which concerns the use by way 0-: 7.e that by way, arrtvr3.lo.
These are 3 -mono- and di-esteru of chlorc.yh, r.col a.v3 an 0 (-oxyacid aoyid in any way on hydrox.ylvI of the general formula:
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where R. is hydrogen or, 00i & ûe t, the remainder of a.
Ó -oxyacid-o-acylated.
Their manufacture takes place according to the acylation methods known per se, in which it is involved as a component.
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posed acy1f: .nts the functional derivatives of dlc o-esters; l1- -oxyacids or these 0-esters themselves. Acid chlorides or bromides are particularly suitable for this purpose. by an appropriate choice
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of the conditions of the reaction - COiJ1Jle knows it 11ho111l8 of 1: .. ", rt - one manufactures either the mono- or the di-esters.
The new esters are not only virtually free from
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taste but are broken down extremely faoilelient and qm: mti tati ve..1ent by the ferments of the organized. The size of the molecule of the acylated residue present in the component α -oxyaoide plays a 2ôu., - i. Important for their use, - both by the oral route devoid of gait and in the form of a solution for intramuscular injection -car
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. ,; .. (eg, for their oral use, it is the 00, .pogés having a relatively high molecular weight acyl residue of about 10-20) which are the most advantageous, whereas one should in general
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preferred, for parenteral administration of 001 .:
pos9 comprising acyl residues of low molecular weight, with nioins that, on the other hand, the presence of acyl residues of l101ecular weight l..v5 is not desirable for obtaining a dop5t effect as high as possible.
It can also be useful for various therapeutic purposes,
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to manufacture preparations which, besides a mono- or a di-ester produced according to the process of the invention, also contain free ohlorampheniool, just as it is also possible to use mixtures of the new esters - mixed between them or mixed with free ohlorampheniool.
EXAMPLES
1) Monsotearoyglycolate-3 of chloramphéicol
To prepare tearoyloxyacetyl chloride, 12.5 g (= 0.105 Mol) of distilled thionyl chloride are heated and mixed slowly with 23.9 g (= 0.068 Mol) of stearoyloxyacetic acid of melting point = 88 - 90. After an hour and a half, the reaction mixture is homogeneous. It is maintained for a further 16 hours at a bath temperature of 45 ° -50. After that the excess thionyl chloride is distilled off in vacuo and the residue mixed twice with 150 cc of dry benzene not containing tiophene, and concentrated to siocity. 25.2 gr (= 99.8% of the content) are obtained. theory) of acid chloride as a white crystalline substance.
20.3 g (= 0.063 Mol) of choramphenicool are mixed with 7.5 g (= 0.095 Nol) of pyridine and 31 cc of ethylene chloride. Chloramphenicol is about 65 dissolved. then a solution of 25.0 g (= 0.069 Mol) of stearoyloxyacetyl chloride in 42% of ethylene chloride in 42% of ethylene chloride is then introduced slowly dropwise into the mixture, after which the reaction mixture is maintained for one hour. 65 The clear, yellow-brown reaction solution is extracted, after cooling to normal temperature twice with 250 cc each time of 0.1 N hydrochloric acid, once with 50 cc of 2% sodium bicarbonate solution. and finally by water.
The ethylene chloride is distilled under vacuum at 40. The oily residue (40.25 g = 99.2% of the therorid) is dissolved in 100 cc of hexane and left in the cooler for two days to oristallize. The thick oristalline precipitate is sucked off and dried.
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EMI5.1
Final yield 25.5 9 (63.8 from theory, fu ::. Ion: 7 ± 1-76 o 51 x 48 iq 8 o 8 oi 2 Calculate: 0 57.50 H 7.47 If Cl 10 , 94
EMI5.2
Found: 57.52 7.43 4.29 10.69
EMI5.3
From mother liquors we can still isolate 10.0 g (= 26,% of the
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theory) of monoester, melting point 74-76.
The mother liquors of
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second crystallize gives on cooling to -80.4e2 g (= 10.3% of theory) of the compound, melting point 40-43.
EMI5.6
Following the same method we prepare:
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ohloramphenicol mono-arachinoylglycolate-3 ohloramphenicol mono-palmitinpylglyoolate-3 ohlorampMniool raono-laurinoylglyoole. tc-3 ohloramphsniool chloramphenicol mono-caprinoylglycolate-3 (3-chloramphenicoll-mono-glycol-acyl-cinnamolate-3) chlorarnoh, n3.col, 95.0 g (= 0.294 Mol) of ohloramphenicol are dissolved to 65 in 35.0 g (= 0.443 Mol) of pyridine and Z50 cc of ethylene chloride. then a solution of 44.4 g (= 0.335 Hol) of aoetoxyacetyl chloride is added dropwise in 100 cc of ethylene chloride.
The reaction mixture is left for a further hour at 65 then the preparation as indicated in Example 1. The mono-aoetylglycolate-8 of ohlorampheniool is an almost colorless oil.
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lore which crystallizes after several weeks into a substance
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melting point 86-88. 20 = 0 (acetic ester).
The final yield is 124.3 g (= 9U.8% from theory).
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1
EMI5.11
a15H16'N'08C13 calculation (: 0 43.57 H 3.81 N 6.63 01 16.76
EMI5.12
Find ; 42.29 3.96 6.51 16.80 Prepare using the same method
EMI5.13
the mono-butyrylglycolate-3 of ohlorampheniool the non-oenanthoyllycol.te-3 of chloramphenicol.
3) Hono-palmi toylf'1.yoolG.te-3 from ahlornm "Qh6nicol.
To prepare the alffiitoylGlyoolic acid chloride, 238.0 g of distilled thionyl chloride (?, 0 Mol) is heated to 65 and slowly introduced 314.5 ruz of incidc,; 5.lrn.toyllyool3.que ( 1, oj, joi)
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After an hour and a half, the reaction mixture is homogeneous; it is still maintained for 16 hours at a bath temperature of 45-50.
After that, the excess thionyl chloride is distilled off in vacuo and the residue is mixed twice with 300 oc of dry benzene devoid of tiophene and concentrated to dryness.
Yield: 332.9 g (100.0% of theory).
C18H33O3Cl Calculated: C = 64.94 H = 9.99 C1 = la, 65
Found: 64.96 10.02 10.60
Is introduced into a suspension of 323.1 g of chloramphenicol (1.0 Mol) in 1.0 liter of ethylene chloride and 118.7 g of pyridine (1.5 Mol), 5-10, in 10 hours, a solution of 333.9 g of palmitoylglycolic acid chloride (1.0 Mol) in 1.8 liters of ethylene chloride with vigorous stirring; the reaction mixture is extracted twice with each time 3 liters of hydrochloric acid
0.1 N, once for every 2 liters of a 3% sodium bioarbonate solution and finally 3 times for each time 2 liters of water the slight precipitate of sodium palimitoyl glycolate appearing during the extraction by the solution of baking soda, came in by suction.
The ethylene chloride solution is filtered through sodium sulfate and concentrated in vacuo to 40 until a constant weight is obtained.
Yield: 554.0 g (89.4% of theory).
To drive off the di-ester present in a proportion of 5-8, this crude product is extracted with stirring with 1.9 liters of benzene (DAB 6, point E: 50-70 and 100% of ethylene chloride. The residue is aspirated and washed with benzene.
Yield: 432.5 g (69.8% of theory) melting point: 63-66. the mono-entry is oristallized from di-isopropyl-ether for purification.
Final yield: 372.0 g (60.9% of theory) melting point: 66-680,
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Ó 20D = (2% acetate ester)
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aa9. sa-: calculated: 0 = 56.22 H = 7.16 Cl = 11.45 39 "44" 3 "8" Found: 56.20 7.14 11.47 Examination by ohromatography on paper shows the presence of a single substance. It follows from the value of Rf that it is ester-3.
By repeating the mono-ester / di-ester separation we can still
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recover from the mother liquors, the-io% of mono-pallliitoylglycOlat8- 3 of chloramphenicol - pure.
4) Dlketylglycolate1.3-ohlorampheniool. Admitted over 1 hour in a suspension of 53.2 g of chloram-
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pheniool (0.165 ùol.) in 150.000 of ethylene chloride and 39.1 g of pyridine (0.495 Mol), a solution of 50.0 g of acetylglyoolic chloride (0.370 Mol) in 250.000 of chloride ethylene at 30 with stirring. Stirring is continued for one hour. then the reaction mixture is extracted twice with 1.0 liter of 0.1 N hydrochloric acid each time, once with 1.0 liter of solution. 2% sodium bicarbonate and finally twice per 1 liter of water each time.
The ethylene chloride solution is filtered through Na2SO4 and concentrated in vacuo to 40 to constant weight.
Yield: 93.3 g (90.0% of theory).
The substance is a light yellow oil, which has not yet oristallized.
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. a19H80N9 3.lal: Calculated: '0 = 43, t1 H = 3.85 01 = 13.55 Found; 43.58 3.86 13.61
According to the chromatogram on paper, there is only one substance which is, given the value of Rf, the de-ester.
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Content of ahloremphniaol determined by the spectrum of U.V. Rays = 61.8 Io; calculated: 61.7%.
5) Ohlorampheniool mono-butvrilglvoolate-3.
238.0 g of thionyl chloride (freshly distilled and free from sulfuryl chloride) (3.0 Mol) is heated to 55-600; we
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allows drop slowly to arrive, one hour, with stirring, 146.1 g of butyrylglycolic acid, of point I8 = 108 (1 1.:01).
The reaction mixture is maintained for 10-15 hours at 40-45o.
The excess thionyl ohloride is distilled at 45 under a low vacuum, then the chlorurede butyrylglyoolic acid is fractionated. point E13 = 85.
Yield: 152.0 g 92.4% of theory)
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o H 01: calculated: 0 = 43.78 H = 5.51 C 1 = 21.54
43.75 5.45 21.70
In a suspension of 323.1 g of chloramphenicol (1 MOl) in 1.0 liter of ethylene chloride (containing no alcohol or water) and 118.7 g of pyridine (1.5 Mol), a solution is admitted 164.6 g of butyrylglyoolic acid chloride in 1.8 liters of ethylene chloride through a capillary with vigorous stirring, in 15 hours, at 5-10
The reaction mixture. is extracted twice each time with 3 liters of 0.1N hydrochloric acid, once with 2 liters of 2% sodium bicarbonate solution and finally twice with 2 liters of water each time.
The ethylene chloride solution is filtered through sodium sulfate solution and concentrated in vacuo to 40 to constant weight.
Yield: 413.0 g (91.2% of theory)
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To entrain the di-ester present in a ... rtion of 10 days, the crude product is first of all crystallized from ... ethylene chloride and then from second butyl alcohol.
Final yield: 278.0 g; Melting point 94-96.
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O1H0T08C12 'Calculated: 0 = 45.24 H = 4.47 C I = 15.71 Found: ± 5.28 4.47 15.75 Chromatography on paper shows a single substance. Furthermore, it results from the value of -p. that it is mono-ester-3.
6) Ehloramphenicol di-butYrvlglveolate-1,3.
In a suspension of 333.1 g of chlorampheniool (1.0 Mol) in 10 liter of ethylene chloride (anhydrous and not containing
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of alcohol) and 237.4 g of pyridine (3.0 Mol), in one hour, at 30, a solution of 392.2, of butyrylglycolic acid chloride in 2.5 liters of ethylene chloride with vigorous stirring.
Stirring is continued for one hour.
The reaction mixture is then extracted once with 2 liters of 0.5 N hydrochloric acid, once for 3 liters resolves 0.1 N hydrochloric once with 2 liters of a 2% sodium bicarbonate solution and finally 2 times each time with 3 liters of water. The ethylene chloride solution is filtered through sodium sulfate and concentrated in vacuo to 40 to constant weight.
Yield: 538.2 g (93.05 of theory).
The substance is oily. So far no solvent has been able to bring it to crystallize, to purify this substance, the crude product is dissolved in absolute acetone, mixed with activated carbon, heated for 30 minutes 4 slight boiling, then after filtration, the solvent is distilled under high vacuum without leaving any residue.
C23H28N2O111Cl2 Calculated: C = 47.68 'H = 4.87 01 = 12.24
Found: 47.63 4.90 12.25
The ohromatogram on paper shows the presence of a single substance, which according to the value of RF represents the 1,3 di-ester.
7) Chloramphenicol cinnamoyl glycolate 3.
30.5 g of ohlorampheniool are introduced into a solution of 80 co of absolute ethylene chloride and 11.2 co of pyridine, with stirring and cooling, a solution of 25.0 g of connamoylglycolic acid chloride in 50 co of methylene chloride is added dropwise so slowly that the temperature can be kept at 20
After introduction of the latter, stirring is continued for another hour at 60.
The ethylene chloride solution is then washed several times with water and sodium bicarbonate solution, Dried and concentrated (residue 48.0 g (99% of theory). After crystallization from the acetic ester - petroleum ether mixture, one obtains with a good yield (approximately 34 g =
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about 70 11) ainnLacyl-glyool [tte-3 pure chlorzLaphAnicel df¯; melting point 140-141.
Analysis. oalou16: o 51.75% H 3.92 la 11 5.48 -; Cl 16, SE,> Found c 51.69 H 4.00 li 5.54 01 13.89 [J] + 29.9 (0 = 6.991 in 51.66 alcohol) 4.27 5.50 14, 05/120 + 13.70 (o - 4.213 in the acetic ester) 8) Stearoyllactabe-3 of chloramphenicol.
18.75 g of chloramphsnieol are introduced into a solution of 80 cc of ethylene ethyl and 4.58 g of pyridine. With stirring and cooling, a solution of 21.7 g of stearoyllactic acid chloride in 20 cc of ethylene chloride is introduced slowly (over about 30 minutes), while maintaining the texpOrazur # at + 5. After introduction of the latter solution, stirring is continued for 1 hour at 450 ° C. In practice, the solvent is then changed by distilling off the ethylene chloride and collecting the: T6sidu with the acetate ester. The solution is washed with di acid, with sodium bicarbonate solution and with water, dried and concentrated. After crystallization from acetic ester -ostrole ether, the pure compound, melting point 68-710, is obtained in a yield of 30.0 g = 80% of theory.
Analysis: Calculated: 0 58.00% FI 7, 5 7 I 4.24% 01 10.75 '.; Find ; a 57.86 H 7.4J Il 4.33 to l 10.8.1, / i 33.5 57'7 7'3? 4.50 la, 870 (- 3.42 (c = 4.002 in acetate ester).
9) EhlorvmnhpnicOl St6aroYlmandelate-3 14.15 g of jhl.oraitphu'nicol are dio-, 3 or din, in 100 00 o-bsolu acetic ester. one introduces, in this solution a 001ut10n dt 19,1 9 chloride 1 .. - - '50 cc dle., ter 19,1 de l'iàciâ' = n "ùar.oy, ii, iand <; iique 5u cc dtc ,; t
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absolute acetic with stirring and cooling then or allowed to arrive dropwise, over 10 minutes, at a temperature of 20 ° C., a solution of 3.46 g of pyridine in 10 cc of absolute acetic ester, after which stirring is continued 30 minutes at room temperature, then heat for another 30 minutes at 50. The acetate ester solution is washed with dilute acid, sodium bicarbonate solution and water, then dried and concentrated.
After crystallization of the residue from acetic ester-ligrolne, the pure ester of melting point 90-93 is obtained.
24 + 42.40 c = 3.045 in alcohol)
D
25 + 29.10 (o = 3.042 in the acetate ester).