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L'antibiotique connu sous le nom de Ohloramphén1oo, dont la composition chimique et la constitution sont celles d'un D- t ).-thx5o-p-n3. txophcnyl-.-dicshlox aa ét .ruï do-.pxopanedi o 1-1-
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s'est aoquis une plaoe importante dans la thérapeutique, du fait de son action bactériostatique puissante sur un grand nombre de mioro- organismes. Il a le grand avantage d'être totalement actif également lorsqu'il est administré oralement.
Le ohloramphéniool a malheureusement un goût exceptionnellement amer et persistant, de sorte qu'il est nécessaire de le présenter sous forme de dragées ou de capsules en vue de son application orale.
L'administration de ces formes rencontre oependant souvent certaines difficultés -notamment en pédiatrie. C'est pourquoi on s'est efforcé très tôt d'éliminer cet inconvénient par la découverte de dérivés
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sans goût et se dissociant facilement en chloramphénicol dans le corps, afin de pouvoir disposer de solutions ou de sirops pour la présentation orale. Le brevet allemand 879.840 concerne l'estérif cation du groupement hydroxyle primaire du chloramphénicol par des acides gras supérieurs tels que l'acide stéarique ou lucide pal- mitique par exemple.
On citera encore ici le brevet américain
N 2.568.555 qui se rapporte à la fabrication d'acétals de chloram phéniool ne possédant aucun goût, ces dérives ne sont toutefois, suivant les recherches détaillées de la¯Demanderesse, pas complète- ment dissocies en leurs constituants dans le corps, de sorte que - conformément au fait que seul le chloramphénicol libre agit totale- ment - leur emploi n'est pas très économique en thérapeutique, car cet antibiotique est en fait une matière relativement coûteuse.
D'autre part, pour épuiser complètement les possibilités thé- rapeutiques du chloramphénicol, l'application parentérale, extrême- ment efficace, est importante. On utilise déjà dans ce but des solu- tions ou des suspensions cristallines,de chloramphénicol. Il est vrai que la solubilité du chloramphénicol dans les liquides d'injec- tion usuels est limitée, de sorte qu'on ne: peut fabriquer de solu- tions très concentrées, dont l'emploi est'exigé dans certains cas.
A part cela, l'utilisation parentérale de solutions ou de suspensions cristallines de chloramphénicol est contre-indiquée par le fait que le chloramphénicol est aisément résorbé par cette voie mais qu'il est aussi rapidement éliminé.
La recherche de nouveaux esters du chloramphénicol doit donc partir du fait que, d'une part leur dissociation en chloamphénicol libre et reste acide doit avoir lieu dans l'organisme de manière autant que possible quantitative - de sorte que, dans le cas idéal, la totalité de la quantité de chloramphénicol mise en jeu soit active @ et que, d'autre part, les propriétés de solubilité consent une base convenable pour déterminer l'application parentérale L'objet de la présente demande est.donc la fabrication d'un nouveau groupe d'esters du chooramphéicol qui correspndent dans une
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large mesure aux exigences ifleiitioiinéoii ci-dessus - é=U2#;1 11 t,:) V1. cc; qui concerne l'utilisation par voie 0-:7.e que par voie ,arrtvr3.lo.
Il s'agit des 3 -mono- et des di-esteru du chlorc.yh,r.col a.v3 un 0( -oxyacide aoyid d'une manière quelconque sur 1 'hydrox.ylvI de formule générale :
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dans laquelle R. est de l'hydrogène ou, 00i&ûe t , le reste d'un.
Ó -oxyacide-o-acylé.
Leur fabrication a lieu suivant les méthodes d'acylation connues en elles-mêmes, dans lesquelles on met enjeu en tant que com-
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posés acy1f:.nts les dérivés fonctionnels d'o-esters dlc;l1- -oxyacides ou ces 0-esters eux-mêmes. Les chlorures ou les bromures d'acides sont particulièrement appropriés à ce but. par un choix approprié
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des conditions de la réaction - COiJ1Jle le sait 11ho111l8 de 1: ..",rt - on fabrique soit les mono- soit les di-esters.
Les nouveaux esters ne sont pas seulement pratiquement sans
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goût mais sont décomposes extrêmement faoilelient et qm:mti tati ve..1ent par les ferments de l'organisée. La grandeur de la molécule du reste acylé présent dans le constituant oc -oxyaoide joue un 2ôu.,- i.cportant pour leur utilisation, - aussi bien par la voie orale dépourvue de gait que sous forme de solution pour l'injection intramusculaire -car
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. ,;..(p1e.- pour leur utilisation par voie orale, ce sont les 00,.pogés ayant un reste acyle à poids moléculaire relativement élevé 10-20 environ) qui sont las plus avantageux, tandis qu'on devra en général
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préférer, pour l'administration par voie parentérale des 001.:
posé9 comportant des restes acyles de bao poids moléculaire, à nioins que, d'autre part, la présence de restes acyles de poids li101éculaire l..v5 ne soit souhaitable pt ur obtenir un effet de dop5t aussi élevé que possible.
Il peut également être utile, divers buts thérapeutiques,
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de fabriquer des préparations qui, à côté d'un mono- ou d'un di-ester fabriqué suivant le procédé de l'invention, contiennent également du ohloramphéniool libre, de même qu'on peut également employer des mélanges des nouveaux esters - mélangés entre eux ou en mélange avec du ohloramphéniool libre.
EXEMPLES
1)Monsotéaroyglycolate-3 du chloramphéicol
Pour préparer le chlorure de téaroyloxyacétyle, on chauffe 50 12,5 g (= 0,105 Mol) de chlorure de thionyle distillé qu'on mélange lentement avec 23,9 g (= 0,068 Mol) d'acide stéaroyloxyacé tique de point de fusion = 88 - 90 . Au bout d'une heure et demi, le mélange réaotionnel est homogène, Il est maintenu encore 16 heures à une température de bain de 45'- 50 . Après cela le chlorure de thionyle en excès est distillé sous vide et le résidu mélangé deux fois avec 150 cc de benzène sec ne contenant pas de tiophène, et concentré jusqu'à siocité On obtient 25,2 gr (= 99,8 % de la théorie) de chlorure d'acide sous forme d'une substance cristalline blanche.
20,3 gr (= 0,063 Mol) de choramphénicool sont mélangés à 7,5 g (= 0,095 Nol) de pyridine et 31 ce de chlorure d'éthylène. Le chloramphénicol est dissous à 65 environ. puis on introduit lentement goutte à, goutte dans le¯mélange une solution de 25,0 g (= 0,069 Mol) de chlorure de stéaroyloxyacétyle dans 42 oc de chlorure d'éthylène, après quoi le mélange réactionnel est maintenu une heure . 65 La solution réactionnelle claire, jaune-brun est extraite, après refroidissemtn àla température normale deux fois apr 250 cc chaque fois d'acide chlorhydrique 0,1 N, une fois par @50 ce d'une solution de bicarbonate de sodium à 2 % et enfin par l'eau.
Le chlorure d'éthylène est distillé sous vide à 40 . Le résidu buileux (40,25 g =99,2% de la thérorid) est dissous dans 100cc d'hexane et abandonné deux jours à la glacière pour oristalliser. Le précipité oristallin épais est aspiré et séché.
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Rendement final 25,5 9 (63,8 de la théorie, point de fu::.ion:7±1-76 o 51 x 48 iq 8 o 8 oi 2 Calcule: 0 57,50 H 7,47 If Cl 10,94
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Trouvé : 57,52 7,43 4,29 10,69
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Des eaux-mères on peut encore isolur 10,0 g (= 26 ,% de la
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théorie) de monoester, de point de fusion 74-76 .
Les eaux-mères du
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deuxième cristallisât donnent par refroidissement à -80 , 4e2 g (= 10,3 ello de la théorie) du compose, de point de fusion 40-43 .
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Suivant la même méthode on prépare :
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le mono-arachinoylglycolate-3 du ohloramphenicol le rnono-palmitinpylglyoolate-3 du ohlorampMniool le raono-laurinoylglyoole.tc-3 du ohloramphsniool le mono-caprinoylglycolate-3 du chloramphénicol le mono-cinnamoylglycolate-3 du chloramphénicol 2) Mono-acétvlglvcolate-3 du chlorarnoh,n3.col, 95,0 g (= 0,294 Mol) de ohloramphénicol sont dissous à 65 dans 35,0 g (= 0,443 Mol) de pyridine et Z50 cc de chlorure d'éthyleene. puis une solution de 44,4 g (= 0,335 Hol) de chlorure d'aoétoxyacétyle est ajoutée goutte à goutte dans 100 cc de chlorure d'éthylne.
Le mélange réactionnel est laissé une heure encore a 65 puis on termine la préparation coairne indique dans l'exemple 1. Le rùono-aoétylglycolate-8 du ohlorampheniool est une huile presque inco-
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lore qui cristallise au bout de plusieurs semaines en une substance
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de point de fusion 86-88 . 20 = 0 (ester acétique).
Le rendement final s'élève à 124,3 g (= 9U, 8 ô de la théorie).
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1
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a15H16'N'08C13 calcul(: 0 43,57 H 3,81 N 6,63 01 16,76
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Trouvé ; 42,29 3,96 6,51 16,80 On prépare suivant la même méthode
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le mono-butyrylglycolate-3 du ohlorampheniool le rnono-oenanthoyllycol.te-3 du chloramphenicol.
3) Hono-palmi toylf'1.yoolG.te-3 du ahlornm"Qh6nicol.
Pour pr6parer le chlorure de l'acide alffiitoylGlyooliqu8, on chauffe 238,0 g de chlorure de thionyle distille (?,0 Mol) à 65 et on introduit lentement 314,5 ruz d'ncidc ,;5.lrn.toyllyool3.que (1,o j,joi)
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Au bout d'une heure et demi, le mélange réactionnel est homogène il est encore maintenu 16 heures à une température de bain de 45-50 .
Après cela, le chlorure de thionyle en excès est distillé sous vide et le résidu est mélangé deux fois à 300 oc de benzène sec dépourvu de tiophène et concentré jusqu'à siccité.
Rendement : 332,9 g (100,0 % de la théorie).
C18H33O3Cl Calculé: C = 64,94 H = 9,99 C1 = la,65
Trouvé : 64,96 10,02 10,60
On introduit dans une suspension de 323,1 gr de chloramphénicol (1,0 Mol) dans 1,0 litre de ohlorure d'éthylène et 118,7 g de pyri- dine (1,5 Mol), à 5-10 , en 10 heures, une solution de 333,9 g de chlorure de l'acide palmitoylglycolique (1,0 Mol) dans 1,8 litre de chlorure d'éthylène sous agitation violente; le mélange réactionnel est extrait deux fois par chaque fois 3 litres d'acide chlorhydrique
0,1 N, une fois par 2 litres d'une solution de bioarbonate de sodium à 3 % et enfin 3 fois par chaque fois 2 litres d' eau le léger pré cipité de palimitoylglycolate de sodium apparaissant lors de ltextrac- tion par la solution de bicarbonate, est entrai par aspiration.
La solution de chlorure d'éthylène est filtrée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide à 40 jusqu'à ce qu'on obtienne un poids constant.
Rendement : 554,0 g (89,4 % de la théorie).
Pour entraîner le di-ester présent dans une proportion de 5-8 , ce produit brut est extrait sous agitation par 1,9 litre de benzène (DAB 6, point E: 50-70 et 100 oc de chlorure d'éthylène. Le résidu est aspiré et lavé au benzène.
Rendement : 432,5 g (69,8 % de la théorie) point de fusion : 63-66 . le mono-entre est oristallisé à partir de di-isopropyl-éther aux fins de purification.
Rendement final : 372,0 g (60,9% de la théorie) point de fusion : 66-680,
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Ó 20D = (2 % d'ester acétique)
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aa9. sa-: calculé: 0 = 56,22 H =7,16 Cl =11,45 39"44"3"8" Trouvti : 56,20 7,14 11,47 L'examen par la ohromatographie sur papier montre la présence d'une seule substance. Il résulte de la valeur de Rf qu'il s'agit de l'ester-3.
En répétant la séparation mono-ester/di-ester on peut encore
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récupérer à partir des eaux-mères, la-io % de mono-pallliitoylglycOlat8- 3 de chloramphénicol - pur.
4) Dlcétylglycolate1.3-du ohloramphéniool. On admet en 1 heure dans une suspension de 53,2 g de chloram-
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phéniool (0,165 ùol.) dans 150.oo de chlorure d'éthylëne et 39,1 g de pyridine (0,495 Mol), une solution de 50,0 g de chlorure de l'aelde acétylglyoolîque (0,370 Mol) dans 250 00 de chlorure d'éthylène à 30 sous agitation. L'agitation est poursuivie durant une heure. puis le mélange réactionnel est extrait deux fois par chaque fois 1,0 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, une fois par 1,0 litre de solution de. bicarbonate de sodium à 2 % et enfin deux fois par 1 litre d'eau chaque fois.
La solution dans le chlorure d'éthylène est filtrée sur du Na2SO4 et concentrée sous vide à 40 jusqu'à poids constant.
Rendement: 93,3 g (90,0 % de la théorie).
La substance est une huile jaune-clair, qui n'a pas encore oristallisé.jusqu'à présent.
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. a19H80N9 3.lal : Calculé:' 0 = 43,t1 H = 3,85 01 = 13,55 Trouvé ; 43,58 3,86 13,61
Suivant le chromatogramem sur papier, il y a une seule substance qui est, étant donné la valeur de Rf le dï-ester.
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Teneur en ahloremphniaol déterminée par le spectre des Rayons U.V. = 61,8 Io; calculé: 61,7 %.
5) Mono-butvrilglvoolate-3 du ohloramphéniool.
238,0 g de chlorure de thionyle (fraîchement distillé et dépour' vu de chlorure de sulfuryle) (3,0 Mol) sont chauffés à 55-600; on
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laisse arriver lentement goutte goutte, un une heure, sou,, agitation, 146,1 g d'acide butyrylglycolique, de point I8 = 108 (1 1.:01).
Le mélange réaotionnd est encore maintenu 10-15 heure., à 40-45o.
Le ohlorure de thionyle en excès est distillé à 45 sous vide peu poussé, puis on procède au fractionnement du chlorurede l'acide butyrylglyoolique. point E13 = 85 .
Rendement : 152,0 g 92,4% de la théorie)
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o H 01: calculé: 0 = 43,78 H = 5,51 C 1 = 21,54
43,75 5,45 21,70
Dans une suspension de 323,1 g de chloramphénicol (1 MOl) dans 1,0 litre de chlorure d'éthylène (ne contenant ni alcool ni eau) et 118,7 g de pyridine (1,5 Mol), on admet une solution de 164,6 g de chlorure de l'acide butyrylglyoolique dans 1,8 litre de chlorure d'éthylène par un capillaire sous forte agitation, en 15 heures, à 5-10
Le mélange réactionnel. est extrait deux fois chaque fois par 3 litres d'acide chlorhydrique 0,1 N, une fois par 2 litres de solution de bicarbonate de sodium à 2 %'et enfin deux fois par chaque fois 2 litres d'eau.
La solution de chlorure d'éthylène est filtrée sur une solution de sulfate de sodium et concentrée sous vide à 40 jusqu'à poids constant.
Rendement : 413,0 g (91,2 % de la théorie)
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Pour entraîner le di-ester présent dans une ....rtion de 10 j, le produit brut est tout d'abord cristallisé à par... de chlorure d'éthylène puis à partir d'alcool butylique secondée.
Rendement final : 278,0 g; Point de fusion 94-96 .
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O1H0T08C12 ' Calculé: 0 = 45,24 H = 4,47 C I = 15,71 Trouvé : ±5,28 4,47 15,75 Le chromatograrAyLe sur papier montre une substance unique. En outre, il résulte de la valeur de-p. qu'il s'agit du mono-ester-3.
6) Di-butYrvlglveolate-l,3 du ehloramphénicol.
Dans une suspension de 333,1 g de chloramph6niool (1,0 Mol) dans 10 litre de chlorure d'éthylène (anhydre et ne contenant pas
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d'alcool) et 237,4 g de pyrid ne (3,0 Mol), on admet en'une heure, à 30 , une solution de 392,2 , de chlorure de l'acide butyrylglyco lique dans 2,5 litres de chlorure d'éthylène sous agitation violente.
L'agitation est poursuivie durant une heure.
Le mélange réactionnel est ensuite extrait une fois par 2 litres diacide chlorhydrique 0,5 N, une fois par 3 litres décide chlorhydrique 0,1 N une fois par 2 litres d'une solution de bicar- bonate de sodium à 2 % et enfin 2 fois chaque fois par 3 litres d'eau. La solution de chlorure d'éthylène est filtrée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide à 40 jusqu'à poids constant.
Rendement: 538,2 g (93,05 de la théorie).
La substance' est huileuse. Jusque présent aucun solvant n'a pu l'amener à cristalliser, pour purifier cette substance, le produit brut est dissous dans l'acétone absolu, mélange aveo du charbon actif, chauffé 30 minutes 4 légère ébullition, puis après filtration, le solvant est distillé sous vide poussé sans laisser de résidu.
C23H28N2O111Cl2 Calculé: C = 47,68 ' H = 4,87 01 = 12,24
Trouvé : 47,63 4,90 12,25
Le ohromatogramme sur papier montre la présence d'une seule substance, qui, d'après la valeur de RF représente le di-ester 1,3.
7) cinnamoylglycolate 3 du chloramphénicol.
30,5 g de ohloramphéniool sont introduits dans une solution de 80 co de chlorure d'éthylène absolu et 11,2 co de pyridine, sous agitation et refroidissement, une solution de 25,0 g de chlorure de l'acide connamoylglycolique dans 50 co de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte si lentement que la température peut être maintenue à 20
Après introduction,de cette dernière, l'agitation est encore poursuivie une heure à 60 .
La solution de chlorure d'éthylène est alors lavée à plusieurs reprises par l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, Séchée et concentrée résidu 48,0 g 99% de la théorie). Apres cristallisation à partir du mélange ester acétique - éther de pétrole, on obtient avec un bon rendement (environ 34 g =
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environ 70 11) le ainnLacyl-glyool[tte-3 du chlorzLaphAnicel pur df¯; point de fusion 140-141 .
Analyse. oalou16: o 51,75 % H 3,92 la 11 5,48 -; Cl 16,SE,> Trouvé c 51,69 H 4,00 li 5,54 01 13,89 [J] + 29,9 (0 = 6,991 dans 51,66 l'alcool) 4,27 5,50 14,05 /120 + 13,70 (o - 4,213 dans l'ester acétique) 8) Stéaroyllactabe-3 du chloramphénicol.
18,75 g de chloramphsnieol sont introduits dans une solution de 80 cc dEhlarure'A'6thylùne et 4,58 g de pyridine. Sous agitation et refroidissement, une solution de 21,7 g de chlorure de l'aci-'e stéaroyllactique dans 20 ce de chlorure d'éthylène est introduite lentement (en 30 minutes environ), tout en maintenant la texpÔrazur# à + 5 . Après introduction de cette dernière solution, l'agitation est encore poursuivie durant 1 heure à 450 0. Dans la pratique on change alors de solvant en distillant le chlorure d'éthylène et en recueillant le:T6sidu par l'ester acétique. La solution est lavàe par-l'acide di, par une solution de bicarbonate de sodiuw et par l'eau, séchée et concentrée. ' Après cristallisation à partir d'ester acétique-éther de -os'trole, on obtient la composé pur, de point de fusion 68 - 710 un rendement de 30,0 g = 80 % de la théorie.
Analyse: Calculé: 0 58.00 % FI 7, 5 7 I 4,24 % 01 10.75 '.; Trouvé ; a 57,86 H 7,4J Il 4,33 à l 10.8.1, / i 33,5 57'7 7'3? 4,50 la,87 0( - 3,42 (c = 4,002 dans l'ester acétique).
9) St6aroYlmandelate-3 du ehlorvmnhpnicOl 14,15 g de jhl.oraitphu'nicol sOnt dïo-,3ous din,j 100 00 d' êster ac6tique o-bsolu. on introduit, dana cette tolution une 001ut10n dt 19,1 9 chlorure 1.. - - ' 50 cc dle.,ter 19,1 de l'iàciâ'= n"ùar.oy,ii,iand<;iique 5u cc dtc,;t
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acétique absolu sous agitation et refroidissment puis ou laisse arriver goutte à goutte, en 10 minutes, à une température de 20 0, une solution de 3,46 g de pyridine dans 10 ce d'ester acétique absolu, après quoi l'agitation est poursuivie 30 minutes à la tempé rature ambiante, puis on chauffeencore 30 minutes à 50 . La solution d'ester acétique est lavée par de l'acide dilué, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis séchée et concentrée.
Après cristallisation du résidu à partir d'ester acétique- ligrolne, on obtient l'ester pur de point de fusion 90-93 .
24 + 42,40 c = 3,045 dans l'alcool)
D
25 + 29,10 (o = 3,042 dans l'ester acétique).