BE539594A

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Publication number: BE539594A
Authority: BE

Description


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 EMI1.1 
 

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  " Phénacyl sulfones ".- 

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La présente invention est relative aux phénacyl sulfones. Elle concerne, plus   particulièrement,les   composés phénacylsulfonyl-pyridiniques et leurs dérivés. 



   Les nouveaux composés sont représentés par la formule de structure suivante: 
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 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radical 'alcoyle inférieur,et par les sels de ces composés. Dans la formule   donnée'   ci-dessus, le groupe "aryle" est un groupe aryle monocyclique, tel que le groupe phényle et les groupes phényle substitués dans le noyau, comme les groupes halo- phényle, hydroxyphényle,   alcoxyphényle,   acyloxyphényle, cyanophényle,   nitrophényle   aminophényle, etc.. Les sub- stituants nucléaires des groupes alcoxyphényle et acyloxy- Phényle sont, de préférence, des radicaux alcoyle inférieurs, tels que les radicaux méthoxyphényle et   acétoxyphényle.   



   Les sels   des.noyaux   composés, tels que les sels d'addition avec des acides et les sels quaternaires, tombent particulièrement dans la portée de la présente   invention . '   Parmi ces sels, on   peut citer   les sels d'addition avec des . acides, tels que les   hydrohalogénures,   comme-les   chlorhydra-   tes, sulfates et toluène   suif ouates,   et les sels quaternai- res, tels que les sels'quaternaires d'halogénures d'alcoyle inférieur d'halogénures d'aryle et   d'halogénuresd'aracoyie.   



   Les nouveaux composés suivant la présente inven- tion sont obtenus par réaction d'un sel de métal alcalin de l'acide 3-pyridine   suif inique   avec une halogénure de phéna- 

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 cyle dans un solvant' organique, tel que l'éthanol, la dimé- thylformamide, l'acétone, le nitrométhane, etc.. La base libre ainsi obtenue peut être   convertie   en un sel d'addition avec un acide, par réaction de la base, au sein d'un sol- vant, avec un acide fort, tel qu'un acide minéral.

   Les . sels quaternaires sont obtenus par.réaction de la base li- bre, au sein d'un solvant organique, tel que le   nitrométhane,   l'acétone, l'acétonitrile, l'éthanol, etc.., avec un agent de quaternisation, tel qu'une halogénure d'alcoyle, une halo- génure d'aralcoyle, une halogénure de   phénacyle,   etc.. 



   L'acide 3-pyridine sulfinique, qui constitue un des réactifs de départ pour la préparation des composés sui- vant la présente invention, se)prépare par condensation de chlorure de 3-pyridine   sulfonyle   avec de l'hydrazine,de ma- nière à obtenir de l'hydrazide d'acide 3-pyridine sulfonique et par réaction de cette hydrazide avec de l'acétone. Par neutralisation d'une solution aqueuse d'acide 3-pyridine   ,suif inique   avec de l'hydroxyde de sodium et par évaporation de la solution   résult ante,   le sel de sodium de l'acide 3-py- ridine sulfinique est obtenu . 



   Les aminophénacyl sulfones de cette classe peuvent être obtenus,,.par exemple, par désacétylation des acétami-      dophénacyl sulfones correspondante à   l'aide   d'un acide fort aqueux. Les hydroxyphénacyl sulfones sont obtenues similai- rement à partir des acétoxyphénacyl sulfones correspondantes. 



   Les composés'suivant la présenté invention sont utilisables comme anthelmintiques; ainsi, ils sont actifs contre les vers de la famille des oxyures . 



   EXEMPLE   1.. -   
19,9 g   (0,12   mol.) du sel sodique anhydre d'acide 3-pyridine sulfinique et 18,6 g (0,12   mol.)   de chlorure de   phénacyle,   dissous   dans   200 cc d'éthanol absolu, ont été chauffés au reflux pendant 15 heures. Le produit de réaction; 

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 a été séparé par filtration et extrait dans un   appareil   
Soxhlet avec du méthanol. L'extrait méthanolique a été concentré jusqu'à un faible volume, puis refroidi, après quoi les cristaux formés ont été séparés par filtracion et séchés . La phénacyl-3-pyridyl sulfone a été recristal- lisée dans du benzène et fondait à 106-107 C. 



   EXEMPLE   2. -   
9,1 g (0,035 mol. ) de phénacyl 3-pyridyl sulfone ont été dissous dans 200 cc d'acétone glacée contenant 40% de bromure de méthyle en poids. La solution, placée dans un flacon hermétiquement clos, a été admise à se réchauffer lentement jusqu'à température   ambiante   et   en@@ite   laissée au repos pendant une nuit. Les cristaux formés ont été sé- parés par filtration, lavés à   l'acétone   et   ensuite   séchés. 



   Le bromure de 1-méthyl-3-phénacylsulfonyl-pyridinium fond à 124-127 C, après recristallisation dans   un(mélange   d'acé- tonitrile, d'acétone et d'éther . 



     EXEMPLE   3, - 
A 12 g   (0,046     mol. )   de phénacyl 3 pyridyl sulfone dissous dans 75 ce de nitrométhane, on a ajouté 25 g (0,23   mol.)   de bromure   d'éthyle.   La solution a été chauffée dans      un tube   scellé,à   65  pendant 16 heures, puis refroidie. 



  Les matières volatiles'ont ensuite été chassées par distil-   lation.     Le,résidu   a été cristallisé dansun mélange   dtétha-   nol et d'éther. Le bromure de 1-éthyl-3-phénacylsulfonyl- pyridinium fondait à 163-164  C en se décomposant . 



     EXEMPLE   4.- une suspension de   12   g   (0,040   mol.) de phénacyl 3-pyridyl sulfone dans 75 ce de nitrométhane, on a ajouté   13e7 ce   (0,15 mol.) de bromure de n-propyle. La suspension a été chauffée dans un tube scellé à 65 C pendant 15 heures. 

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  La solution résultante a été refroidie et les matières volatiles ont été chassées par'distillation. La matière solide résiduelle, constituée par du bromure de 1-propyl- 3-phénacylsulfonylpyridinium, a été recristallisée dans un mélange à 95% d'éthanol et d'éther, P.F.:181-182 C (décom- position) 
EXEMPLE   5.-   
A une suspension de 12 g (0,046 mol.) de phénacyl 3-pyridyl sulfone dans 75 cc de nitrométhane, on a ajouté 16 cc (0,15 mol. ) de bromure de n-butyle. La suspension a été chauffée dans un tube scellé à 65 C pendant 15 heures. 



  La solution résultante a été refroidie et les matières   vola...   tiles ont été chassées par distillation. La matière rési- duelle, constituée par du bromure de 1-butyl-3-phénacyl- sulfonylpyridinium hémihydraté, a été recristallisée dans un mélange d'éthanol et de méthyléthylcétone ; P.F.: 164- 166 C (décomposition). 



   EXEMPLE   6.-   
A une.suspension de 12 g   (0,046   mol. ) de phénacyl 3-pyridyl sulfone dans 75 cc de nitrométhane, on a ajouté 16 cc de bromure de n-amyle. La suspension a été chauffée dans un tube scellé à 65  pendant 15 heures. La solution résultante a été refroidie et les matières volatiles ont ensuite été chassées par distillation. La matière solide a été recristallisée dans un mélange   dtéthanol,   de méthyl- éthylcétone et d'éther. Le bromure de 1-amyl-3-phénacylsul- fonylpyridinium fondait à 120-122 C. 



   EXEMPLE 7.- 
10,2 g   (0,038     mol.)de   phénacyl 3-pyridyl   sylfone   ont été dissous dans 150 cc   d'acétonitrile.   A la solution on a ajouté 8,3 g   (0,038   mol.) de bromure de   p-nitrobenzyle.   

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   Le mélange a été agité et chauffé au reflux pendant   @   heures et refroidi. Les cristaux ont été séparés par filtration, lavés à l'acétonitrile et séchés. Le bromure p-nitrobenzy- lique de phénacyl 3-pyridyl sulfone hémihydraté a   ét   re- cristallisé dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et d'é- ther; P.F. : 178-180 C (décomposition). 



   EXEMPLE   8.-        
A une suspension de 17 gr (0,065 pol.) de phéna- cyl 3-pyridyl sulfone dans 75 cc de nitrométhane, on aajou- té 12 gr   (0,078   mol. ) de chlorure de phénacyle. La suspen- sion a été chauffée dans un tube scellé à 65 C pendant 16 heures. La solution résultante a été refroidie et les matiè- res volatiles ont été chassées par distillation. La matière solide résiduelle a été recristallisée dans un mélange d'é- thanol et d'éther et le chlorure de 1-phénacyl-3-phénacyl- sulfonylpyridinium obtenu fondait à 195-197 C en se décompo- sant. 



   EXEMPLE   9.   une. suspension bien agitée de 28,6 gr (0,2 mol.) d'acide 3-pyridine sulfinique dans 250 cc d'éthanol absolu, on a ajouté   12,gr   de méthoxyde de   dodium   (85). A la solu-      tion neutre résultante, on a ajouté 42,6 gr (0,2 mol.)   de ' '   c( -bromopropiophénone.' Après 5 minutes de chauffage au re- flux, la solution s'est troublée. Le mélange a été agité et chauffé au reflux pendant 15 heures, puis'filtré encore à chaud. Le filtrat   a .été',concentré   sous vide pour chasser les matières volatiles. La gomme résiduelle a été lavée à l'eau, puis recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'- isopropanol.   La [alpha]-méthylphénacyl   3-pyridyl sulfone fondait à 81-82 C. 



   EXEMPLE   10.-   
50 ce d'acétone, contenant 40% en poids de bromure 
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 de méthyle, ont été ajoutés à 15 gr (0,055 môl.) d'-mêtïiy.l- phénacyl 3-pyridyl sulfone, dissous dans 100 ce d'acétone glacée. La solution, placée.dans un flacon hermétiquement 
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 clos,, a été admise à se réchauffer lentement j-usqu'â te n> rJ- ture ambiante, après quoi elle a été laissée au repos pen- dant une nuit. La matière semi-cristalline, qui s'est formée, a été séparée par filtration et cristallisée dans un mélange   d'acétonitrile   et   d'éther.   Le bromure de   1-méthyl-3-(    [alpha]   -méthyl 
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 -.phénacy.su.fonyl)pyridïniurt fondait à 179-180 Ù en se décom- posant. 



    EXEMPLE   
18 gr   (0,12     mol.)   d'acide 3-pyridine   sulfinique   ont été mis en réaction avec 33 gr (0,12 mol.) de bromure de   p-bromophénacyle   selon le mode   opératoire   décrit dans 
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 l'exemple 9. La p-bromophénacyl 3-pyridyl ûlfone, recristal- lisée dans un mélange de dimétiylformamide et d'eau, fondait à 1.6-l!$ C en se décomposant.      



   EXEMPLE 12. -      50 ce d'acétone, contenant 40% de   bromure   de mé- 
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 thyle en poids, ont-ét6*ajoutés à 10,2 gr (0,03 mol.) de p- >< , bromophénacyl 37pyridyl-sulfone dissous dans 50 ce de dimé-   thylformamide. La   solution a été   laissée dans.un   flacon her- 
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 métiquement.clos à température ambiante pendant 7? heures. Le? matières volatiles ont été chassées'par   distillation   et le ré- sidu a été cristallisé dans de l'éthanol à 95%. Le 'bromure 
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 de l-méthyl-3-(p-bromophénaçylsulfonyl)pyridinium fondait à 13j-1340Cen se décomposant. 



   EXEMPLE   13.-   
A 2,96 gr   (0,13   mol.) de sodium, dissous dans 200 cc d'éthanol absolu, on a ajouté 18,7 gr   (0,13     mol.)   d'acide 3-pyridine sulfinique et   24   gr   (0,13     mol.)   de chlorure de 

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 p-méthoxyphénacyle. Le mélange a été agité et chauffé au re- flux pendant 15 heures puis filtré à chaud et le résidu cris- tallin a été lavé vigoureusement à l'eau et séché à l'air. 



   La p-méthoxyphénacyl 3-pyridyl sulfone ainsi   obtenus fondait   à 106-108 C. 



   Une suspension dans l'eau glacée de 20,6 gr du produit obtenu dans le paragraphe précédent a été traitée à l'aide de 200 cc d'acétone, contenant 40% de bromure de mé- thyle en poids. Le mélange a été chauffé dans un tube scellé à 100  pendant 8 heures, puis refroidi. Les cristaux obtenus ont été séparés par filtration, lavés à l'acétone et séchés. 



   Le bromure de 1-méthyl-3-(p-méthoxyphénacylsulfonyl)pyri- dinium fondait à 183-185 C, après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. 



   EXEMPLE 14. - 
On a préparé du bromure de   p-acétoxyphénacyle   en ajoutant lentement 22 gr de brome à une solution de 24,7 gr de p-acétoxyacétophénone dans 100 cc d'éther absolu conte- nant 0,2 gr de chlorure d'aluminium anhydre. Les matières volatiles ont ensuite été chassées par distillation sous vide et le résidu aété   triture   avec de l'eau et de l'éther de pé- trole. Le produit a ensuite été.séparé par filtration et cris- tallisé dans un mélange'd'éther et d'éther de pétrole; P.F. 



  65-67 C. 



     Il,5   gr   (0,0 mol.)   d'acide 3-pyridine sulfinique et 20 gr (0,078 mol.) de bromure de p-acétoxyphénacyle ont été mis en réaction selon le mode opératoire décrit dans l'ex- emple 9. Le produit de   réaction   constitué par de. la p-acétoxy phényl 3-pyridyl sulfone, a été recristallisé dans un mélan- ge d'acétone et d'éther; P.F.: 128-129 C. 



    On a prép@ré du bromure de 1-méthyl-3-(p-acétoxy-   

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 phénacylsulfonyl)pyridinium,   P.F.:   78-80 C, par le procédé décrit dans l'exemple 10, à partir de 14 gr   (0,044   mol.) de p-acétoxyphénacyl 3-pyridyl sulfone dt de bromure de méthyle. 
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 Le produit a été recristallisé dans un mélange d'acétonitri- le et d'acétate   d'éthyle.   



   EXEMPLE 15.- 
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 '""######"* A 17 gr (0,036 mol.) de bromure de l-méthyl4-3-(p-   acétoxyphénacylsulfonyl)pyridinium,   dissous dans 100 cc   d'eau',   on a ajouté 15 cc d'acide bromhydrique à 48%. La solution a été chauffée au reflux pendant 3 heures. Les matières vola- tiles ont' été chassées par distillation et le résidu a été cristallisé dans un mélange d'eau et d'éthanol. Le bromure 
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 de l.méthyl-3-(p-hydroxyphénacylsulfonyl)pyridinium fondait à 20'-20$ Cnse décomposant.'   EXEMPLE 16.-   
On a préparé du bromure de p-cyanophénacyle, en a- joutant lentement 34 gr de brome à une solution contenant 
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 34 gr de p-cyancêtophénone dans 100 cc d'éther absolu con- tenant 0,3   gr.de   chlorure d'aluminium anhydre.

   Les matières volatiles ont ensuite été chassées par distillation sous vi- de. Le résidu a' été trituré à l'eau et   Eristallisé   dans ,de 
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 l'éthanol; P.F.@: 90-92 C. 



  28,6 gr (0,2 mol.) d'acide 3-pyridine sulfinique 
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 et 44,8 gr (0,2 mol.) de bromure de p-cyanophénacyle ont été mis en réaction selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 9. Le produit de réaction, constitué par de la p-cyamo- phénacyl 3-pyridyl sulfone, a été recristallisé dans de l'é- thanol à 60%; P.F. ; 169-170 C. 



   En procédant de la manière décrite dans l'exemple 
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 bzz on a préparé du bromure de 1-llléthYl-3-(p-cyanophénacyl- . sulfonyl)pyridinium, P.F. 206-207 C (déc.), en faisant réa- 

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 gir 13 gr (', 1.'..:; T1';)l) de h-cyanophénacyi 5-pyridyl sulfone avec du bromure de méthyle. Le produit a été recristallisé dans un mélange d'eau et d'éthanol. 



   EXEMPLE 17.- 
14,3 gr (0,1   mol.)   d'acide 3-pyridine sulfinique et 24,4 gr   (0,1     mol.)   de bromure de p-nitrophénacyle ont été mis en réaction selon le mode 'opératoire décrit dans le pre- mier paragraphe de l'exemple 13, de manière à produire de la p-nitrophénacyl 3-pyridyl sulfone; P.F.: 144-146 C. Le pro- duit a été recristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'éthanol. une suspension de 9,2 gr (0,03   mol.)   de p-nitro- phénacyl 3-pyridyl sulfone dans 100 cc d'acétonitrile, on a ajouté 100 cc d'acétone contenant 40% de bromure de méthyle en poids. Le mélangé a été chauffé dans   un   tube scellé à 
100 C pendant 8 heures. Le mélange a été refroidi et les cris. taux ont été séparés par filtration, lavés à l'acétone et 
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 séchés.

   Le bromure de l-méthyl-3-(p-nitrophén,cylsulfonyl) pyridinium, recristallisé dans de l'éthanol à 85%, fondait. à 195-196 C en se décomposant. 
 EMI11.3 
 EXE!v"iPLE là.- 
28,6 gr (0,2   mol.)   d'acide 3-pyridine sulfinique ont été mis en réaction avec   42,4   gr (0,2 mol.) de p-acéta-'   mido-c(-chloroacétophénone   selon le mode -opératoire décrit 
 EMI11.4 
 dans le second paragraphe de l'exemple La p-acétamido- dans second pargrah exemple 14. La p-acétamido- phénacyl 3PYidYl. l± é'È ndait à 196-1970C eh se décom- 
Posant, après recristallisation dans de   ltéthanol   à 60%. 



   En faisant réagir 24,8 gr   (0,078   mol. ) de p-acétamidophéna- cyl-3-pyridyl sulfone et de bromure de méthyle dans de la   diméthylformamide   selon le mode opératoire décrit dans   l'exemJ   ple 12, on a obtenu du bromure de   l-méthyl-3-(p-acétamido-   phénacétylsulfonyl)pyridinium, qui fondait à   209-210 C   en se décomposant. Le produit a été recristallisé dans un mélange d'eau, de méthanol et d'acétone 10 - 

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 On a préparé du bromhydrate de bromure de 1-méthyl- 
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 3-(p-aminophén'acylsulfonyl)pyridinium, P.  . , 33n C, en désaacétylant 15 gr (0,036 mol.) de bromure de 1-méthyl-3-(p- acétamidophénacylsulfol1yl)pyridinium à l'aide de 15 ce d'a- cide bromhydrique à 48% selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 15.

   Le Produit a été recristallisé dans un mélange d'eau, de méthanol et   d'acétonitrile.   



   REVENDICATIONS.- l.- Composés de formule : 
 EMI12.2 
 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle, inférieur, ainsi que les sels de ces composés. 



   2.- Composés de formule : 
 EMI12.3 
 ainsi que les sels de   ,ces   composés. 



   3.- Sels quaternaires   des'; composés   suivant la   re- ,   vendication 2. 



     4.-   Sels quaternaires d'halogénure d'alcoyle in- 
 EMI12.4 
 férieur des composés suivant 3.a -revatd.cation 2* 5. - Composés de formule : 
 EMI12.5 
 ainsi que les sels de ces composés. 



   6. - Sels quaternaires d'un composé suivant la re-      vendication 5. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

7.- Composés de formule <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 ainsi que les sels de ces composés.

8.- Sels quaternaires d'un composé suivant la re- vendication 7.

9. - Bromure de l-butyl-3-phénacylsulfonylpyridi- nium. EMI13.2

10.- Bromure de i-amyi-3-phénaeylsyifonylpyridinium.

11.- Bromure de 1-mé±hyi-3-(p-acétoxyphénacylsui- fonyl)pyridinium.