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PROCEDE POUR L'OBTENTION D INTERMEDIAIRES OPTIQUEMENT ACTIFS DANS LA
SYNTHESE DU CHLORAMPHENICOL, ET PRODUITS OBTENUS.
La présente invention est relative à un procédé pour l'obtention d'intermédiaires optiquement actifs dans la synthèse du chloramphénicol.
On sait que le chloramphénicol, antibiotique puissant, dont la formule est représentée à la figure 1 du dessin annexé, peut être préparé par synthèse industrielle.
Le dernier stade de cette synthèse comporte la condensation du D (-) thréo 1-p-nitrophényl 2-amino propane 1,3-diol (figure 2) avec un dérivé de l'acide dichloracétique.
Il est donc nécessaire,dans un stade précédent de la préparation de dédoubler la base racémique dont la formule est représentée à la figure 2, afin d'obtenir l'énantiomorphe nécessaire à cette condensation. D'après un brevet de CONTROULES, REBSTOCK et CROOKS (U.S.P. 2.483.885 du 4 octobre 1949), cette résolution peut être obtenue à l'aide de l'acide d-camphosulfonique, par cristallisation fractionnée du sel correspondant. Mais ce procédé impose l'usage d'un réactif annexe et les opérations qu'il comporte sont souvent mal reproductibles,
L'invention se propose de fournir un procédé de dédoublement direct de cette base racémique. Elle est basée sur la découverte que les formes D et L du thréo 1-p-nitrophényl 2-amino propane 1,3-diol offrent une grande aptitude à fournir des solutions aqueuses sursaturées.
En effet, la base D agitée en grand excès avec de l'eau à 20 s'y dissout à raison de 0,26%. Si l'on rend la précaution 'de dissoudre préalablement 0,45 g de base D dans 100 cm3 d'eau à 80 , on constate qu'après refroidissement à 20 aucune cristallisation ne survient, même après amor- çage et agitation.prolongée. En opérant ainsi, la quantité restant dissoute est donc de 0,45 go Si, dans un troisième essai, on dissout 0,6 g de base D, toujours dans 100 cm3 d'eau à 80 , on constate qu'après repos à 20 il y a cristallisation et que la quantité de base restant dissoute atteint encore
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0,32'%. Selon ces résultats, on décèle bien une tendance notable de la base D à fournir des solutions sursaturées.
Il en est de même pour la base L.
Si l'on répète les précédents essais en faisant varier la quantité de base mise en jeu, on aboutit au graphique représenté par la figure 3 dans lequel il a été porté (en g. pour 100 cm3) - EN ABSCISSES le poids de base D ou L mis en oeuvre - EN ORDONNEES :le poids de base restant dissous.
La droite OZ représente les concentrations des solutions lorsqu'aucune cristallisation n'est encore survenue. Sur cette droite, les abscisses et les ordonnées présentent donc la même valeur.
Par refroidissement à 20 , les solutions contenant plus de 0,45 g de base (point A) cristallisent. La quantité restant dissoute dépend àlors de la quantité initialement mise en oeuvre. La représentation de cette fonction est fournie par AP. La courbe OAp correspond en définitive aux poids de base D ou L restant en solution à 20 . L'existence du point de rebroussement A démontre clairement que le taux de sursaturation des solutions de base D ou L décroît lorsque la quantité de base précipitée augmente.
La demanderesse a également étudié l'influence d'un énantiomorphe sur la solubilité de l'autre et sur le phénomène de sursaturation précédemment mis en lumière.
A cet effet, elle a dissous des quantités données de base D en présence de quantités égales de base L, à 80 . Puis, après refroidissement à 20 , elle a amorcé la cristallisation, tout en agitant à la même température. Elle a filtré, déterminé le poids de base restée dissoute et obtenu ainsi une série de résultats que résume le tableau ci-dessous.
TABLEAU
EMI2.1
<tb>
<tb> Poids <SEP> de <SEP> base <SEP> Poids <SEP> de <SEP> base <SEP> Poids <SEP> total <SEP> de <SEP> Poids <SEP> de <SEP> base <SEP> D
<tb> D <SEP> dissous <SEP> à <SEP> L <SEP> dissous <SEP> à <SEP> base <SEP> D <SEP> + <SEP> base <SEP> L <SEP> resté <SEP> dissous <SEP> à
<tb> 80 <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> resté <SEP> dissous <SEP> 20 <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> cm3 <SEP> d'eau <SEP> cm3 <SEP> d'eau <SEP> à <SEP> 20 <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> d'eau
<tb> cm3 <SEP> d'eau
<tb> 0,45 <SEP> 0,45 <SEP> 0,9 <SEP> 0,45
<tb> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 1,0 <SEP> 0,5
<tb> 0,6 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0,786 <SEP> 0,393
<tb> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,624 <SEP> 0,312
<tb> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 0,612 <SEP> 0,306
<tb> 2,0 <SEP> 2,0 <SEP> 0,564 <SEP> ¯¯¯ <SEP> 0,282
<tb>
Graphiquement,
ces nouvelles valeurs permettent de construire la courbe pointillée ABQ qui traduit l'influence propre de la base L, utilisée en quantités égales à celles de base D, sur le taux de sursaturation des liqueurs à 20 . L'existence du point de rebroussement B, dont les coordonnées sont supérieures à celles de A, démontre aussi qu'en présence de base L on observe le même phénomène ci-dessus décrit, à savoir la décroissance du taux de sursaturation lorsque le poids de base précipitée augmente.
Si, donc, on dissout à 80 , dans 100 cm3 d'eau, 1 g de base racémique et 0,1 g de base D, autrement dit 0,5 g de base L et 0,6 g de base D, on se trouve dans les conditions représentées graphiquement par les points B et B'. En refroidissant à 20 , la base L reste en sursaturation alors que la base D précipite de telle façon que la quantité restant dissoute à 20 correspond au point C. Cette quantité de base D précipitée (0,20 g) étant nettement supérieure à celle mise en oeuvre (0,1 g), l'opération crée un rapport direct en base D.
On obtient donc ainsi, selon l'invention, un procédé inédit
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de dédoublement du DL-thréo 1-p-nitrophényl 2-amino propane 1,3-diol.
Ce procédé est remarquable notamment en ce qu'il consiste à pré- parer une solution aqueuse chaude de thréo 1-p-nitrophényl a-amino propane
1,3-diol racémique contenant la plus grande proportion de racémique compa- tible avec la sursaturation à froid de la solution, à déséquilibrer le pour- centage des deux énantiomorphes dans la solution en y dissolvant à chaud une certaine quantité de l'un des énanthiomorphes, à refroidir la solu- tion de façon à faire cristalliser l'un des énantiomorphes et à le séparer de la solution .
La quantité d'énantiomorphe ajoutée se situe avantageusement entre 2 et 12% du poids de racémique.
On peut, soit opérer avec la base racémique (exemple 1) dissoute dans l'eau chaude et additionnée d'une petite quantité d'un des énantiomorphes, soit mettre en oeuvre le thréo l-p-nitro-phényl 2-amino propane 1,3 -diol sous forme d'un mélange de base libre et de dérivé salin de cette base plus soluble, ce qui permet d'opérer sur des solutions plus concentrées.
A cet effet, on peut former extemporanément ce mélange en salifiant partiellement par un acide une certaine quantité de base (exemple 2), ou en neutralisant partiellement une certaine quantité d'un sel soluble par une base minérale ou organique (exemple 3). Dans le cas de la salification partielle, l'acide est choisi de manière à donner un dérivé salin très soluble dans l'eau et est notamment un hydracide tel que l'acide chlorhydrique.
Après avoir recueilli l'antipode optiquement actif, qui se sépare après refroidissement, les eaux-mères sont dorénavant dotées d'un léger excès de l'autre antipode optique. Il suffit donc d'introduire dans ces liqueurs une nouvelle quantité de racémique et de procéder encore à une cristallisation par chaud et froid pour recueillir l'antipode inverse.
Après une seconde filtration, puis nouvel apport de racémique, la liqueur offre finalement les mêmes caractères qu'en début d'opération.
En répétant le processus, on recueille donc alternativement l'un et l'autre der antipodes, ce qui équivaut au dédoublement total de chaque apport de racémique.
L'écart des températures entre lesquelles évolue la solution est compris,'de préférence, entre 20 et 60 C et les températures qui figurent dans les exemples, soit 80 et 20 , 45-50 et 25-27 , 50-55 et 25-27 , ne sont données qu'à titre purement indicatif. On peut aussi bien chauffer à 60 et refroidir à 15 sans sortir pour cela du cadre de l'invention. De même, le sel employé n'est pas nécessairement le chlorhydrate mais peut être tout sel soluble, par exemple le bromhydrate.
Les exemples ci-après donnent à l'invention son caractère expérimental, sans toutefois la limiter. Ils conduisent aux résultats annoncés, avec une régularité que démontrent aujourd'hui plusieurs centaines d'opérations industrielles représentant plusieurs tonnes d'intermédiaires optiquement actifs dans la synthèse du chloramphénicol.
EXEMPLE .
On dissout 10 g de base racémique et 1 g de base D dans 1 litre d'eau chauffée à 80 . Par refroidissement à 20 , on note une précipitation de base D. On sépare 1,9 g de cette base. Il reste donc'en solution 5 g de base L et 4,1 g de base D, ce qui correspond au dédoublement de 1,8 g de racémique.
On chauffe la liqueur-mère à 80 , dissout 2 g de racémique et laisse refroidir à 20 . La cristallisation fournit cette fois 2,1 g de base L et le mélange restant en solution est représenté par 5,1 g de base D et 3,9 g de base L.
On peut continuer ainsi les opérations. Il est indiqué de bien
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laver à l'eau les antipodes isolés, pour les débarrasser des traces de racémique qu'ils peuvent renfermer.
EXEMPLE 2.-
On dissout 18,6 g de base racémique et 1,4 g de base L dans 35,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et on complète à 90 cm3 avec de l'eau distillée. On chauffe 45-50 jusqu'à dissolution totale et refroidit lentement sous agitation, jusqu'à 25-27 . On laisse en repos pendant dix minutes et essore. Le produit sec correspond à 3 g environ de base L.
Au filtrat précédent, on ajoute 3 g de base racémique, chauffe à 45-50 jusqu'à dissolution, refroidit à 25-27 , essore et recueille ainsi environ 3 g de base D.
Au nouveau filtrat, on ajoute 3 g de base racémique, procède comme ci-dessus et recueille à nouveau 3 g de base L.
En poursuivant sur la même liqueur le cycle qui vient d'être indiqué, on obtient alternativement des bases D et L, en poids sensiblement égal au poids de base racémique nouvellement introduit.
Les bases D et L qui proviennent de ces opérations ne renferment qu'une faible quantité de racémique, en moyenne 5 à 6 p. 100.On les purifie par lavage à l'eau chaude. Les bases pures offrent le pouvoir rotatoire prévu de +28 à +29 , ou -28 à -29 (c = 25, acide chlorhydrique à 10%), EXEMPLE 3.-
On opère sur 585 g de chlorhydrate racémique cristallisé avec une molécule d'eau (correspondant à 465 g de base), 35 g de base D et 2.250 cm3 d'eau. On chauffe à 50-55 pour obtenir la dissolution totale. On ajoute ensuite 42,5 cm3 de lessive de soude à 40%, qui libèrent 90 g de base racémique.
La solution contient à ce moment 471 g de chlorhydrate racémique (correspondant à 374 g de base), 90 g de base racémique et 35 g de base D. On refroidit à 25-27 , essore le cristallisat et lave à l'eau. Après séchage, on obtient 75 g de base L.
Le filtrat est additionné de 93,5 g de chlorhydrate racémique correspondant à 75 g de base. On chauffe à 45-50 pour obtenir la dissolution totale, puis ajoute, à cette température, 33,5 cm3 de lessive de soude à 40%, quantité nécessaire à la libération de base correspondant au chlorhydrate introduit. On refroidit jusqu'à 25 , essore, lave et sèche. On obtient 75,5 g de base D.
On procède de la même façon pour les autres cristallisations.
Bien entendu,l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits, qui n'ont été cités qu'à titre d'exemples.
REVENDICATIONS
1. Procédé de dédoublement direct pour l'obtention d'intermédiaires optiquement actifs dans la synthèse du chloramphénicol, qui consiste à préparer une solution aqueuse chaude de thréo 1-p-nitrophényl 2-amino propane 1,3-diol racémique contenant la plus grande proportion de racémique compatible avec la sursaturation à froid de la solution ; à déséquilibrer le pourcentage des deux énantiomorphes dans la solution en y dissolvant à chaud une certaine quantité de l'un des énantiomorphes ; à refroidir la solution de façon à faire cristalliser l'un des énantiomorphes et à le séparer de la solution.