Procédé de dédoublement direct du thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol-(1,3) racémique en ses antipodes La présente invention est relative à un pro cédé de dédoublement direct du thréo-1-p-nitro- phényl-2-amino-propanediol-(1,3) racémique en ses antipodes dont l'un est destiné à être utilisé dans la synthèse du chloramphénicol.
On sait que le chloramphénicol, antibioti que puissant, de formule
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peut être préparé par synthèse industrielle. Le dernier stade de l'une de ces synthèses comporte la condensation du D(-)-thréo-1-p- nitrophényl-2-amino-propanediol-(1,3) de for mule
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avec un dérivé de l'acide dichloracétique.
Il est donc nécessaire, dans un stade pré cédent de la préparation, de dédoubler la base racémique de formule II, afin d'obtenir l'énan- tiomorphe nécessaire à cette condensation. D'après un procédé connu, cette 'résolution peut être obtenue à l'aide de l'acide D-campho- sulfonique, par cristallisation fractionnée du sel correspondant. Mais ce procédé impose l'usage d'un réactif annexe -et les opérations qu'il com porte sont souvent mal reproductibles.
L'invention se propose de fournir un pro cédé de dédoublement direct de cette base ra cémique. Le procédé suivant l'invention est ca ractérisé en ce qu'on prépare une solution aqueuse chaude contenant la plus grande quan tité de thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propane- diol-(1,3) racémique compatible avec la sursa turation à froid de la solution et une petite quantité de l'un des énantiomorphes, on refroi dit la solution de façon à faire cristalliser celui des énantiomorphes qui est présent en excès par rapport à l'aixtre, mais en une quantité su périeure à cet excès, et on le sépare de la so lution.
L'invention est basée sur la découverte que -les formes<I>D</I> et<I>L</I> du thréo-1-p-nitrophényl=2- amino-propanediol-(1,3) offrent une grande ap titude à fournir des solutions aqueuses sursatu rées.
En effet, la base D agitée en grand excès avec de l'eau à 20 C s'y dissout à raison de 0,26 %. Si l'on prend la précaution de.dissou- dre préalablement 0,45 g de base D dans 100 cm3 d'eau à 800C, on constate qu'après refroidissement à 201)C aucune cristallisation ne survient, même après amorçage et agitation prolongée.
En opérant ainsi, la quantité restant dissoute est donc de 0,45 g. Si, dans un troi sième essai, on dissout 0,6 g de base D, tou jours dans 100 cm3 d'eau à 800 C, on constate qu'après repos à 20() C il y a cristallisation et que la quantité de base restant dissoute atteint encore 0,32 %. Selon ces résultats, on décèle bien une tendance notable de la base D à four nir des solutions sursaturées. Il en est de même pour la base L.
Si l'on répète les précédents essais en fai sant varier la quantité de base mise en jeu, on aboutit au graphique représenté sur le dessin annexé dans lequel il a été porté (en g pour 100 cm3) en-abscisses : le poids de base D ou L mis en couvre ; en ordonnées : le poids de base restant dissous. La droite OZ représente les concentrations des solutions lorsqu'aucune cristallisation n'est encore survenue. Sur cette droite, les abscisses et les ordonnées présentent donc la même valeur.
Par refroidissement à 200 C, les solutions contenant plus de 0,45 g de base (point A) cris tallisent. La quantité restant dissoute dépend alors de la quantité initialement mise en oeu- vre. .La représentation de cette fonction est fournie par AP. La courbe OAP correspond en définitive aux poids de base<I>D</I> ou<I>L</I> restant en solution à 200 C. L'existence du point de rebroussement A démontre clairement que le taux de sursaturation des solutions de base D ou L décroît lorsque la quantité de base préci pitée augmente.
La titulaire a également étudié l'influence d'un énantiomorphe sur la solubilité de l'autre et sur le phénomène de sursaturation précé demment mis en lumière.
A cet effet, elle a dissous des quantités données de base D en présence de quantités égales de base L, à 800 C. Puis, après refroi dissement à 200 C, elle a amorcé la cristallisa tion, tout en agitant à la même température. Elle a filtré, déterminé le poids de base restée dissoute et obtenu ainsi une série de résultats que résume le tableau ci-dessous.
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TABLEAU
<tb> Poids <SEP> total <SEP> de <SEP> base <SEP> D
<tb> Poids <SEP> de <SEP> base <SEP> <I>D</I> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> base <SEP> <I>L</I> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> base <SEP> <I>D</I>
<tb> dissous <SEP> à <SEP> <B>800</B> <SEP> C <SEP> dissous <SEP> à <SEP> 80o <SEP> C <SEP> + <SEP> base <SEP> L <SEP> resté <SEP> dissous <SEP> resté <SEP> dissous <SEP> à <SEP> 20o <SEP> C
<tb> dans <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> d'eau <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> d'eau <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> o <SEP> m3 <SEP> d'eau <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> =8 <SEP> d'eau
<tb> 0,45 <SEP> 0,45 <SEP> 0;
9 <SEP> 0,45
<tb> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 1,0 <SEP> 0,5
<tb> 0,6 <SEP> i <SEP> 0,6 <SEP> 0,786 <SEP> 0,393
<tb> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,624 <SEP> 0,312
<tb> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 0,612 <SEP> 0,306
<tb> 2,0 <SEP> 2,0 <SEP> 0,564 <SEP> 0,282 Graphiquement, ces nouvelles valeurs per mettent de construire la courbe pointillée ABQ qui traduit l'influence propre de la base L, uti lisée en quantités égales à celles de la base D, sur le taux de sursaturation des liqueurs à 20o C.
L'existence du point de rebroussement B, dont les coordonnées sont supérieures à cel les de A, démontre aussi qu'en présence de base L on observe le même phénomène ci-des sus décrit, à savoir la décroissance du taux de sursaturation lorsque le poids de base préci pitée augmente.
Si donc,. on dissout à 80 C, dans 100 cm3 d'eau, 1 g de base racémique et 0,1 g de base <I>D,</I> autrement dit 0,5 g de base<I>L</I> et 0,6 g de base D, on se trouve dans les conditions repré- sentées graphiquement par les points <I>B</I> et<I>B'.</I> En refroidissant à 200 C la base<I>L</I> (point<I>B)</I> reste en sursaturation alors que la base D (point B') précipite de telle façon que la quan tité restant dissoute à 200 C correspond au point C. Cette quantité de base D précipitée (0,20 g) étant nettement supérieure à celle mise en oeu- vre (0,1 g), l'opération crée un apport direct en base D.
La quantité d'énantiomorphe contenue dans la solution chaude se situe avantageusement entre 2 et 12 % du poids de racémique.
La solution chaude qu'on prépare peut con tenir le thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propa- nediol-(1,3) en totalité sous forme de base libre (racémique plus une petite quantité de l'un des énantiomorphes), ou alors sous forme d'un mé lange de base libre et d'un dérivé salin, plus soluble, de cette base, ce qui permet d'opérer sur des solutions plus concentrées. L'expé rience a, en effet, prouvé qu'en opérant dans une solution contenant à la fois le racémate sous forme de base libre et d'un de ses sels et un énantiomorphe, le dédoublement est plus reproductible. Ce mode opératoire se prête donc mieux à l'application industrielle du pro cédé suivant l'invention.
A cet effet, on peut préparer une telle solution en salifiant partiel lement par un acide une certaine quantité de base en solution ou en alcalinisant partielle ment une solution d'un sel de la base par une base minérale ou organique. Dans le cas de la salification partielle, l'acide est avantageuse ment choisi de manière à donner un dérivé sa lin très soluble dans l'eau et est notamment un hydracide tel que l'acide chlorhydrique.
Après avoir recueilli l'antipode optique- ment actif, qui se sépare après refroidissement, les eaux=mères sont dorénavant dotées d'un léger excès de l'autre antipode optique. Il suffit donc d'introduire dans ces liqueurs une nou velle quantité de racémique et de procéder en core à une cristallisation par chaud et froid pour recueillir l'antipode inverse.
Après une seconde filtration, puis nouvel apport de racémique, la liqueur offre finale ment les mêmes caractères qu'en début d'opé ration. En répétant le processus, on recueille donc alternativement l'un et l'autre des antipo des, ce qui équivaut au dédoublement total de chaque apport de racémique.
L'écart des températures entre lesquelles évolue la solution est compris, de préférence, entre 20 et 600 C et les températures qui figu rent dans les exemples,- soit 80o C et 20o C, 45 50o C et 25 - 27o C, 50 - 55o C et 25 - 270 C, ne sont données qu'à titre purement indicatif. On peut aussi bien chauffer à 60o C et refroidir à 150 C. De même, le sel employé n'est pas nécessairement le chlorhydrate mais peut être tout sel soluble, par exemple le bromhydrate.
Les exemples suivants montrent comment on peut réaliser l'invention. Les résultats indi qués peuvent être -reproduits avec une parfaite régularité, ce qui a été démontré par plusieurs centaines d'opérations industrielles représentant plusieurs tonnes d'antipodes optiquement actifs. <I>Exemple 1</I> On dissout 10 g de base racémique et 1 g de base D dans un litre d'eau chauffée à <B>800C.</B> Par refroidissement à<B>200C,</B> on note une précipitation de base D.
On sépare 1,9 g de cette base. Il reste donc en solution 5 g de base <I>L</I> et 4,1 g de base<I>D,</I> ce qui correspond au dédoublement de 1,9 g de racémique.
On chauffe la liqueur-mère à 800 C, dissout 2 g de racémique et laisse refroidir à 200 C. La cristallisation fournit cette fois 2,1 g de base L et le mélange restant en solution est représenté par 5,1 g de base<I>D</I> et 3,9 g de base<I>L.</I>
On peut continuer ainsi les opérations. Il est indiqué de bien laver à l'eau les antipodes isolés, pour les débarrasser des traces de racé mique qu'ils peuvent renfermer. <I>Exemple 2</I> On dissout 18,6 g de base racémique dans 35,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, ajoute 1,4 g de base L et on complète à 90 cm3 avec de l'eau distillée. Le mélange est donc com posé de 17,7 g de chlorhydrate de la base ra cémique, 3,5 g de base racémique libre et 1,4 g d'énantiomorphe L (les 1,4 g d'énantio- morphe L sont en effet introduits après ré action de l'acide chlorhydrique).
On chauffe à 45 - 509 C jusqu'à dissolution totale et refroidit lentement sous agitation, jusqu'à 25 - 279 C. On laisse en repos pendant dix minutes et es sore ; le produit sec correspond à 3 g environ de base L.
Au filtrat précédent, on ajoute 3 g de base racémique,- chauffe à 45 - 509 C jusqu'à disso lution, refroidit à 25 - 279 C, essore et re cueille ainsi environ 3 g de base D.
Au nouveau filtrat, on ajoute 3 g de base racémique, procède comme ci-dessus et re cueille à nouveau 3 g de base L.
En poursuivant sur la même liqueur le cycle qui vient d'être indiqué, on obtient alter nativement des bases<I>D</I> et<I>L,</I> en poids sensi blement égal au poids de base racémique nou vellement introduit. Les bases<I>D</I> et<I>L</I> qui proviennent de ces opérations ne renferment qu'une faible quan- tité de racémique, en moyenne 5 à 6 %. On les purifie par lavage à l'eau chaude.
Les bases pures offrent le pouvoir rotatoire prévu de -f- 289 à -I- 299, ou - 289à - 299 (c = 2 0/0, acide chlorhydrique à 10,%). <I>Exemple 3</I> On opère sur 585 g de chlorhydrate racé mique cristallisé avec 1 molécule d'eau (cor respondant à 465 g de base), 35 g de base D et 2250 cmd d'eau. On chauffe à 50 - 559 C pour. obtenir la dissolution totale. On ajoute ensuite 42,5 cm; de lessive de soude à 40 0/0, qui libèrent 90 g de base racémique.
La solution contient à ce moment : 471 g de chlorhydrate racémique (correspondant à 375 g de base), 90 g de base racémique et 35 g de base D. On refroidit à 25 - 279 C, es sore le cristallisat et lave à l'eau. Après sé chage, on obtient 75 g de base D.
Le filtrat est additionné de 93,5 g de chlor- hydrate racémique correspondant à 75 g de base. On chauffe à 45 - 509 C pour obtenir 1a dissolution totale,. puis ajoute, à cette tempé- rature, 35,5 cm3 de lessive de soude à 40 %, quantité nécessaire à la libération de base cor respondant au chlorhydrate introduit. On re froidit jusqu'à 259 C, essore, lave et sèche. On obtient 75,5 g de base L.
On procède de la même façon pour les autres cristallisations.