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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE 4 4'-DIOXY-DIPHENYL-PYRIDYL-METHANES.
L'invention est relative à un procédé pour la préparation de 4,4'-dioxy-diphényl-pyridyl-méthanes ou de leurs dérivés 0-acylés ou 0-al- coylés. Ces composés sont nouveaux et se distinguent par leurs propriétés thérapeutiques de valeur. En particulier ils sont des laxatifs et des désin- fectants excellents.
On sait que l'on obtient le diphényl-(pyridyl-2)-méthane, qui est le corps fondamental non substitué des composés obtenus conformément à l'invention, en transformant le diphényl-brome-méthane avec de la pyridine en (diphényl-méthyl) bromure de pyridinium et en chauffant ce dernier (voir Tschitschibabin, J. Russ. phys. chem. Ges. 34,133; C. 1902/1 1301). Par la réduction des carbinols correspondants on a pu obtenir également ce diphényl- (pyridyl-2)-méthane et le diphényl-(pyridyl-4)-méthane (voir Tschitschibabin et Benewolenskaja, B. 61,547 (1928). Par ailleurs on connaît quelques analo- gues de pyridine des colorants à 1'amino-triphénylméthane.
En outre Harries et Lénart (voir A.410, 95 (1915) ) ont décrit la préparation du di-(p-dimé- thyl-amino-phényl)-(pyridyl-2)-méthane. Dans les derniers temps, Kausche, Hahn et Schleith (voir Z.f. Naturforschg. 5b, 89 (1950) ) ont parlé de ce même composé.
Conformément à l'invention on obtient des 4,4'-dioxy-diphényl- pyridyl-méthanes ou leurs dérivés 0-acylés ou 0-alcoylés, sous une forme bien cristallisable et uniforme avec des rendements excellents quand on condense des aldéhydes ou cétones de pyridine avec des phénols qui comportent à la po- sition para un atome d'hydrogène qui permet une condensation, en présence de produits deshydratants.
Un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé selon l'invention consiste à utiliser à la place des aldéhydes ou cétones de
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pyridine, comme constituants de réaction, leurs acétals ou leurs composés d'addition bisulfites ou encore les acides libres qui correspondent à ces composés d'addition bisulfités et qui, dans la littérature sont parfois désignés
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comme étant des "acides oX'"j1Iléthansulfoniqueslt (voir p. ex. Mathes et Sauermilch, B. 84, 648 (1951) ). On obtient ainsi l'avantage que l'on peut utiliser des matières initiales moins sensibles que les aldéhydes ou cétones de pyridine car les premiers ont une tendance à l'autooxydation et pour les derniers des décolorations peuvent se produire.
Comme produits deshydratants conviennent l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, le chlorure de zinc, le tétrachlorure d'étain, des halogénures de phosphore, du chlorure d'aluminium ou analogues.
La condensation peut, le cas échéant, se faire également en présence de solvants tels que le benzol, le toluol, et analogues. Avantageusement, on procède à la température ambiante. Toutefois, il peut également ëtre recommandable d'effectuer la condensation en refroidissant et en chauffant modérément en agitant.
Pour le procédé faisant l'objet de l'invention, on peut également utiliser des phénols polyvalents comme matières initiales. Aussi bien pour les phénols monovalents que pour les phénols polyvalents les groupements hydroxyle peuvent être acylés ou alcoylés partiellement-ou totalement. L'a- cylation ou l'alcoylation des groupements hydroxyle peut, le cas échéant, se faire également pendant la condensation ou ultérieurement. Dans le cas où le groupement hydroxyle est estérifié par de l'acide acétique on peut se servir par exemple de l'acétate de phénol pour la condensation ou le phénol libre peut être condensé en présence d'anhydride acétique, par exemple à l'aide d'acide phosphorique anhydre et il se produit alors, en même temps, l'estérification. Mais on peut aussi acétyler encore le composé 4,4'-dioxy libre ultérieurement.
Les phénols, utilisés pour le procédé faisant l'objet de l'invention, peuvent être substitués, au noyau, par des groupements alcoyle, aryle ou aralcoyle.
On a trouvé, en outre, que l'on peut effectuer le procédé selon l'invention en condensant les aldéhydes ou cétones de pyridine ou leurs acétals ou encore leurs composés d'addition bisulfites ou les acides libres correpondant aux composés d'addition bisulfites avec les composés amino correspondant aux phénols, les groupements amino étant ensuite transformés en groupements hydroxyle par diazotation et par ébullition avec le composé diazonium.
Si on le désire on peut acyler ou alcoyler aussitôt après les groupements hy- droxyle. Les amines, utilisées à la place des phénols, peuvent être substituées au noyau, comme les phénols, par des groupements alcoyle, aryle ou aralcoyle.
On peut donc utiliser, comme constituant de réaction et à la place du phénol, du m-crésol, du o-crésol, ou du gaiacol, les composés amino correspondants tels que l'aniline, la m-toluidine, la o-toluidine, ou le 1amino-2-méthoxy-benzol.
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Les 414'-diamino-diphényl-pyridyl-méthanes sont obtenus, de cet- te manière, avec un bon rendement quand on condense les aldéhydes ou cétones de pyridine ou leurs acétals ou encore leurs composés d'addition bisulfités ou les acides libres correspondant à ces composés d'addition bisulfités avec de l'aniline ou de l'aniline substituée au noyau, en présence de produits deshydratants.
Comme produit de condensation, on se sert de préférence d'acide chlorhydrique mais le chlorure de zinc, le tétrachlorure d'étain, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, les halogénures de phosphore ou analogues conviennent également. La condensation se fait de préférence à des températures comprises entre 100 et 125 , le cas échéant en présence de solvants tels que le toluol, le xylol, etc.
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Les nouveaux .,4'-diamino-d.phényl pyrïdyl-méthanes, obtenus par le procédé selon l'invention, se distinguent des composés connus (voir p. ex. Harries et Lénart, A. 410, 95 (1915) et Kahn, Petrov, Wien et Harrison, J. Chem. Soc. London 858 (1945) ) par le fait qu'ils contiennent des' groupements amino primaires à la place de groupements amini tertiaires.
Ces nouveaux composés diamino sont non seulement importants pour la fabrication de composés oxy correspondants mais ils constituent eux-mêmes des produits intermédiaires de valeur pour la préparation de produits pharmaceutiques.
A la mise en oeuvre du procédé selon l'invention conviennent non seulement des aldéhydes ou cétones non substitués de pyridine ou leurs acétals ou encore leurs composés d'addition bisulfités ou les acides libres correspondant à ces composés d'addition bisulfités mais aussi ceux qui sont substitués au noyeu de pyridine par des groupements alcoyle, aryle ou aralcoyle.
La mise en oeuvre du procédé, faisant l'objet de l'invention, est expliquée davantage à l'aide des exemples donnés ci-dessous.
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EXEILPLE 1.- Préparation du (4,4'-'dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
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On introduit 70,Og de ce'( -pyridinaldéhyde par portions, en agitant et en refroidissant, dans un mélange de 200g de phénol et 100 cm3 d'acide sulfurique concentré. On laisse le mélange de réaction pendant quelque temps au repos en agitant souvent, ce mélange devenant ainsi sirupeux. On neutralise avec du carbonate de sodium, on dissout dans du méthanol et on filtre. Le filtrat est versé dans une grande quantité d'eau et le précipité obtenu est recristallisé hors d'un mélange méthanol/eau. On obtient des cristaux incolores ayant un p.f. de 254 .
En utilisant du chlorure de zinc ou du tétra-chlorure d'étain on obtient, après un chauffage de plusieurs heures à des températures voisines de 50 un résultat analogue.
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EXEMPLE 2.- Préparation du (4,4'-dioxy-2,29-diméthyl-diphényl)-(Pyridyl-?-)- méthane.
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A un mélange de 150g de m-crésol et 50 cm3 d'acide phosphorique concentré on ajoute, en agitant, 50g de Ó -pyridinaldéhyde. Après un repos d'un jour on dissout la masse sirupeuse dans du méthanol et on dilue avec de l'eau. Après neutralisation par du carbonate de sodium on sépare le précipité par filtration avec aspiration et on lave à l'eau. Pour le purifier on dissout ce précipité dans une solution de soude à 5%, on dilue avec de l'eau, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusquà ce que l'on obtienne une réaction faiblement acide, on neutralise l'excès avec du carbonate de sodium, on sépare le précipité par filtration et on le cristallise hors de méthanol aqueux. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 247 ,
Le même composé est obtenu quand on remplace l'acide phosphorique par du pentaoxyde ou du trichlorure de phosphore.
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EXENPLE 3.- Préparation du (1a.,4'-dioxy 3,3'-diméthyl-diphényl)-(pyridyl-)- méthane.
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On procède connue dans ],'exemple 1 en utilisant du o-crésol pour la transformation. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F, de 206 ,
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EX]2.IPLE 4.- Préparation du (4,4'-dioXY-3,y'-diisopropyl-6,6'-diméthyl-diphényl) - ( pyridyl-2) -méthane.
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A 60g de thymol et 40g de pyridine-2-aldéhyde on ajoute, en agitant et refroidissant, 80 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après un court repos on ajoute de l'eau et on introduit le mélange dans une solution de soude ce qui donne un précipité qui est séparé par filtration avec aspiration et qui est lavé à l'eau. Pour le purifier, on le précipite hors d'une lessive de soude diluée, on dissout le précipité séché dans un peu de méthanol, on précipite avec de l'éther et on recristallise hors d'un mélange méthanol/acétone. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F.=251 .
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EXEMPLE 5.- Préparation du (4,4'-dioxy-3,3'-diméthyl-diphényl)-(pyridyl-2)- méthane.
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On traite un mélange de 150 g de 2-oxy-diphényle et 45g de pyridine-2-aldéhyde, en refroidissant, avec 90 cm3 d'acide sulfurique concentré et on laisse au repos pendant plusieurs heures en agitant souvent. Le produit de réaction, devenu solide, est dissous dans du méthanol et on l'introduit dans une solution de carbonate de sodium ce qui donne un précipité qui est séparé par filtration avec aspiration et qui est traité avec un peu d'éthanol froid après quoi on recristallise hors d'éthanol chaud. On obtient des cristaux incolores ayant un p.f. de 188 à 190 (avec décomposition).
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EXEMPLE 6.- Préparation du (4,4'-dioxY-3,3'-dibenzyl-diphényl)-(pyridyl-2)- méthane.
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A un mélange de 175g de o-benzylphénol et 50g de pyridine-2-aldéhyde on ajoute, en agitant et en refroidissant, 125 cm3 d'acide sulfurique concentré, on laisse au repos pendant quelques heures et on chauffe encore pendant une heure à 40-50 . On dissout ensuite dans du méthanol,- on neutralise avec une solution de soude et on sépare le précipité obtenu par filtration avec aspiration. Pour le purifier, on traite avec un peu de méthanol chaud et on recristallise hors de l'éthanol. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 195 .
EXEMPLE 7.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-3)-méthane.
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Dans une solution de 50g de ss -pyridinaldéhyde et 120 g de phénol dans 400 cm3 de benzol on introduit, en refroidissant et en agitant, de 1*'acide chlorhydrique gazeux. Après un repos de plusieurs jours et une évaporation subséquente du benzol on ajoute au résidu de l'eau et on neutralise avec du carbonate de sodium, La substance graisseuse obtenue est tritu- rée avec un peu de méthanol froid et séparée par filtration avec aspiration.
Pour la purifier on recristallise hors du méthanol aqueux. On obtient des cristaux incolores avec un P.F. de 238 .
EXEHPLE 8.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-3)-méthyl-méthane.
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A 100g de méthyl-ss -pyridincétone, on ajoute 230 g de phénol et, en agitant, 200 cm3 d'acide sulfurique concentré, Après un court repos on dissout le mélange de réaction dans du méthanol, on ajoute de l'eau et on neutralise avec du carbonate de sodium. Le précipité est recristallisé hors de méthanol aqueux. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 216 .
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FJM,U:>LE 9.- Préparation du. (4,4'-diméthoxy-diphényl)-(pyr,dyl-z) méthane,
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On ajoute en remuant et en refroidissant 50 g de pyridine-2-aldéhyde et 100 g d'anisol à 150 cm3 d'acide sulfurique concentré et on laisse au repos pendant plusieurs heures en agitant souvent. Ensuite on reprend le mélange de réaction dans l'eau, on extrait plusieurs fois la solution obtenue avec de l'éther pour enlever l'anisol et on neutralise avec du carbonate de sodium. Le précipité obtenu est séparé par filtration avec aspiration, est lavé à l'eau, séché et recristallisé hors d'un mélange méthanol/éther. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 233-235 .
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EXEMPLE 10.- Préparation du (4,4'-diogy 393'-diméthoxy-diphényl)-(pyridl-z)- méthane.
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Dans un mélange de 50 g de 0( -pyridinaldéhyde et 150g de gaiacol on introduit 50 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après un court repos on dissout la masse dans une solution de soude à 5% et on dilue avec de l'eau. Par l'introduction de co2 on précipite le produit brut que l'on purifie par recristallisation hors de méthanol aqueux. On obtient des cristaux incolores avec un P.F. de 174 .
EXEMPLE 11.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-4)-méthane.
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Le mélange de 100 g de Ó -pyridinaldéhyde, 400 g de phénol et 150 cm3 d'acide sulfurique est laissé au repos pendant peu de temps en agitant de temps en temps et on le reprend dans une solution de carbonate de sodium. On triture le précipité obtenu avec du méthanol froid et on recristallise hors du méthanol aqueux et chaud. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 2610 avec décomposition.
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EXEMPLE 12.- Préparation du (49'-dioxy-diphényl)-(6-méthyl-pyridyl-.3-)-mé- thyl-méthane.
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A 25g de 2-méthyl-5-acétyl-pyridine on ajoute 80g de phénol et, en agitant, on introduit par portions 50 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après un repos de plusieurs heures on dissout le produit de réaction visqueux dans du méthanol, on dilue avec de l'eau et on précipite la substance par addition de carbonate de sodium. Par recristallisation hors du méthanol aqueux on obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 256 .
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EXEMPLE 13.- Préparation du (4,4'-diacétoxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
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On chauffe 5g de (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane avec 5g d'acétate de sodium anhydre et 20 cm3 d'anhydride acétique pendant trois heures au bain-marie bouillant. Le mélange de réaction refroidi est versé dans de l'eau et après quelque temps il se sépare une substance incolore que l'on enlève par filtration avec aspiration, que l'on lave à l'eau et que l'on recristallise hors d'éthanol aqueux. On obtient des cristaux brillants et incolores avec un P.F. de 138 .
EXEHPLE 14.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
On mélange 100g de pyridine-2-aldéhyde-diéthylacétal avec 200g de phénol et on traite, en agitant, avec 150 cm3 d'acide sulfurique concentré. On laisse le produit de réaction au repos pendant quelque temps en l'agitant souvent, on le dissout dans l'eau, on traite avec une lessive de soude et on neutralise avec du carbonate de sodium et il se forme un précipité incolore que l'on sépare par filtration avec aspiration, que l'on lave à l'eau et que l'on traite avec du méthanol. On obtient des cristaux incolores avec un P.F.=254 .
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EXEIIPLE 15.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(6 méthyl-pyridyl-2) méth ne.
-En agitant, on verse dans un mélange de 100 g de 6-méthyl-pyri- dine-2-aldéhyde-diéthylacétal et 250g de phénol, 200 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après un court repos on introduit la masse dans une solution de carbonate de sodium. On dissout le précipité dans du méthanol et on le précipite à nouveau par introduction dans de l'eau. Pour le purifier, on le recristallise hors d'un mélange de méthanol/éthanol. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F, de 239 .
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EXEMPLE 16.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridy1-2)-méthane.
Dans un mélange de 200g d'acide (pyridyl-2)-oxy-méthane-sulfonique et 400g de phénol on introduit par portions 300 cm3 d'acide sulfurique concentré et on agite pendant quelques heures. Après un repos subséquent pendant plusieurs heures on dilue le mélange de réaction avec du méthanol et on le verse ensuite dans une solution de carbonate de sodium. Le précipité incolore ainsi obtenu est séparé par filtration avec aspiration, on le lave à l'eau et on le traite avec du méthanol. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 254 .
EXEMPLE 17.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-4)-méthane.
On nélange 100g d'acide (pyridyl-4)-oxyméthane-sulfonique avec 200g de phénol ut 250g d'acide phosphorique anhydre et on chauffe pendant trois heures à environ 50 . Afin que la transformation soit complète on laisse le mélange pendant quelque temps au repos, on le dissout dans du méthanol et on l'introduit dans une solution de carbonate de sodium. Le précipité est séparé par filtration avec aspiration, il est lavé à l'eau et est recristallisé-hors de méthanol ce qui provoque la séparation de cristaux incolores ayant un P.F. de 261 .
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EXEMPLE 18.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthyl-métha- ne.
A 50g de (pyridyl-2)-méthyl-oxyméthane-sulfonate de sodium on ajoute 100 g de phénol et ensuite, par portions et en agitant, 150 cm3 d'acide sulfurique concentré. On laisse le mélange réactif au repos pendant deux jours, en agitant souvent, on le chauffe encore pendant 2 heures à 40-50 , on le dissout dans le méthanol et on obtient, par l'introduction d'une solution de carbonate de sodium, un précipité incolore qui, en étant recristallisé hors d'un mélange méthanol/eau,.donne des cristaux incolores avec un P.F. de 230 .
EXEMPLE 19. - a) Préparation du (4,4'-diamino-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
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On fait bouillir 60g de pyridine-2-aldéhyde, 120g d'aniline et 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré pendant 8 heures dans un bain d'hui- le avec reflux, la température du bain étant maintenue à environ 150 . Après refroidissement on dilue le mélange réactif avec de l'eau et on neutralise en ajoutant de l'ammoniaque, Le précipité obtenu est séparé par filtration avec aspiration, il est lavé avec de l'eau et il est trituré, après séchage, d'abord avec de l'éhter et ensuite plusieurs fois avec de l'éthanol à 50 %.
Après recristallisation hors de l'éthanol à 50% on obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 172 . Le rendement correspond à 128 g.
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b) Préparation du (4,4!-dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-Mëthane.
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On dissout 55g de (4,4'-dizmino-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 1500 cm3 d'acide sulfurique à 25% et on chauffe la solution .jusque l'é- bullition. En agitant vivement on verse lentement, dans la solution que l'on continue à faire bouillir, 500 cm3 d'une solution à 10% de nitrite de sodium après quoi on continue à chauffer pendant encore quelque temps.
Après le refroidissement, on traite la solution filtrée avec une lessive de soude et on neutralise avec du bicarbonate de sodium ce qui donne lieu à la séparation d'un précipité qui est séparé par filtration avec aspiration et qui est purifié en étant précipité à nouveau hors d'une lessive de soude à 5% à l'aide d'acide chlorhydrique dilué..
Après recristallisation hors du méthanol on obtient des cristaux incolores ayant un P.F.=254 . Le rendement est de 35g.
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EXEMPLE 20.- Préparation du (4,1r'-diamino-diphényl)-(pyridyl-2) méthane.
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On fait bouillir pendant 6 heures et avec reflux un mélange de 30g de pyridine-2-aldéhyde, 60 g d'aniline et 100cm3 d'acide sulfurique à 50%.
Le mélange réactif est traité ensuite comme indiqué dans'l'exemple 19a. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 172 . Le rendement est de 60g.
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Em1PLE 21.- Préparation du (4¯4'-diamZn.o-diphényl)-(pyridyl-2) méthane.
Un mélange de 35g d'acide pyridyl-2-oxyméthane-sulfonique, 60g d'aniline et 125 cm3 d'acide sulfurique à 40% est chauffé pendant 8 heures avec reflux et est traité ensuite comme indiqué dans l'exemple 19a.
Le rendement est de 43g.
EXEMPLE 22. - Préparation du (4,4'-diamino-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
On fait bouillir une solution de 25g de pyridine-2-aldéhyde- diéthylacétal, 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 50g d'aniline pendant 8 heures avec reflux et on traite le mélange de réaction comme indiqué dans l'exemple 19a. Le rendement est de 28g.
EXEHPLE 23.- a) Préparation du (4,4'-diamino-diphényl)-(6-méthyl-pyridyl-2)- méthane.
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On fait bouillir un mélange de 70g de 6-méthyl-pyridine-2-aldéhyde, 120g d'aniline et 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré pendant 8 heures avec reflux. On dilue ensuite avec de l'eau et on forme, par addition d'une lessive de soude diluée, un précipité qui, après séparation par filtration, est dissous dans de l'acide chlorhydrique et est précipité à nouveau par addition d'une solution de carbonate de sodium. Après séchage on traite le produit brut plusieurs fois avec de l'éther et ensuite avec de l'éthanol froid à 50%. Par recristallisation hors de l'éthanol à 50% on obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 186 .
Le rendement est de 145g. b) Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(6-méthyl-pyridyl-2)- méthane.
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Une solution de 50g de (4,4'-diamino-diphényl)-(6 mé-hyZ pyridyl 2) méhane dans 1500 cm3 d'acide sulfurique à 25% est traitée comme dans l'exemple 19b. On obtient, après recristallisation hors du méthanol-éthanol, des cristaux
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incolores ayant un P.F. de 239 . Le rendement est de 27g.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé pour la préparation de 4,4'-dioxy-diphéhyl-pyridyl- méthanes ou leurs dérivés 0-acylés ou 0-alcoylés, caractérisé par le fait que les aldéhydes ou cétones de pyridine qui peuvent, le cas échéant, être substitués au noyau pyridine, sont condensés avec des phénols, qui permet- tent une condensation à la position para, en présence de substances deshydra- tantes.