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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE 4 4'-DIOXY-DIPHENYL-PYRIDYL-METHANES.
L'invention est relative à un procédé pour la préparation de 4,4'-dioxy-diphényl-pyridyl-méthanes ou de leurs dérivés 0-acylés ou 0-al- coylés. Ces composés sont nouveaux et se distinguent par leurs propriétés thérapeutiques de valeur. En particulier ils sont des laxatifs et des désin- fectants excellents.
On sait que l'on obtient le diphényl-(pyridyl-2)-méthane, qui est le corps fondamental non substitué des composés obtenus conformément à l'invention, en transformant le diphényl-brome-méthane avec de la pyridine en (diphényl-méthyl) bromure de pyridinium et en chauffant ce dernier (voir Tschitschibabin, J. Russ. phys. chem. Ges. 34,133; C. 1902/1 1301). Par la réduction des carbinols correspondants on a pu obtenir également ce diphényl- (pyridyl-2)-méthane et le diphényl-(pyridyl-4)-méthane (voir Tschitschibabin et Benewolenskaja, B. 61,547 (1928). Par ailleurs on connaît quelques analo- gues de pyridine des colorants à 1'amino-triphénylméthane.
En outre Harries et Lénart (voir A.410, 95 (1915) ) ont décrit la préparation du di-(p-dimé- thyl-amino-phényl)-(pyridyl-2)-méthane. Dans les derniers temps, Kausche, Hahn et Schleith (voir Z.f. Naturforschg. 5b, 89 (1950) ) ont parlé de ce même composé.
Conformément à l'invention on obtient des 4,4'-dioxy-diphényl- pyridyl-méthanes ou leurs dérivés 0-acylés ou 0-alcoylés, sous une forme bien cristallisable et uniforme avec des rendements excellents quand on condense des aldéhydes ou cétones de pyridine avec des phénols qui comportent à la po- sition para un atome d'hydrogène qui permet une condensation, en présence de produits deshydratants.
Un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé selon l'invention consiste à utiliser à la place des aldéhydes ou cétones de
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pyridine, comme constituants de réaction, leurs acétals ou leurs composés d'addition bisulfites ou encore les acides libres qui correspondent à ces composés d'addition bisulfités et qui, dans la littérature sont parfois désignés
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comme étant des "acides oX'"j1Iléthansulfoniqueslt (voir p. ex. Mathes et Sauermilch, B. 84, 648 (1951) ). On obtient ainsi l'avantage que l'on peut utiliser des matières initiales moins sensibles que les aldéhydes ou cétones de pyridine car les premiers ont une tendance à l'autooxydation et pour les derniers des décolorations peuvent se produire.
Comme produits deshydratants conviennent l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, le chlorure de zinc, le tétrachlorure d'étain, des halogénures de phosphore, du chlorure d'aluminium ou analogues.
La condensation peut, le cas échéant, se faire également en présence de solvants tels que le benzol, le toluol, et analogues. Avantageusement, on procède à la température ambiante. Toutefois, il peut également ëtre recommandable d'effectuer la condensation en refroidissant et en chauffant modérément en agitant.
Pour le procédé faisant l'objet de l'invention, on peut également utiliser des phénols polyvalents comme matières initiales. Aussi bien pour les phénols monovalents que pour les phénols polyvalents les groupements hydroxyle peuvent être acylés ou alcoylés partiellement-ou totalement. L'a- cylation ou l'alcoylation des groupements hydroxyle peut, le cas échéant, se faire également pendant la condensation ou ultérieurement. Dans le cas où le groupement hydroxyle est estérifié par de l'acide acétique on peut se servir par exemple de l'acétate de phénol pour la condensation ou le phénol libre peut être condensé en présence d'anhydride acétique, par exemple à l'aide d'acide phosphorique anhydre et il se produit alors, en même temps, l'estérification. Mais on peut aussi acétyler encore le composé 4,4'-dioxy libre ultérieurement.
Les phénols, utilisés pour le procédé faisant l'objet de l'invention, peuvent être substitués, au noyau, par des groupements alcoyle, aryle ou aralcoyle.
On a trouvé, en outre, que l'on peut effectuer le procédé selon l'invention en condensant les aldéhydes ou cétones de pyridine ou leurs acétals ou encore leurs composés d'addition bisulfites ou les acides libres correpondant aux composés d'addition bisulfites avec les composés amino correspondant aux phénols, les groupements amino étant ensuite transformés en groupements hydroxyle par diazotation et par ébullition avec le composé diazonium.
Si on le désire on peut acyler ou alcoyler aussitôt après les groupements hy- droxyle. Les amines, utilisées à la place des phénols, peuvent être substituées au noyau, comme les phénols, par des groupements alcoyle, aryle ou aralcoyle.
On peut donc utiliser, comme constituant de réaction et à la place du phénol, du m-crésol, du o-crésol, ou du gaiacol, les composés amino correspondants tels que l'aniline, la m-toluidine, la o-toluidine, ou le 1amino-2-méthoxy-benzol.
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Les 414'-diamino-diphényl-pyridyl-méthanes sont obtenus, de cet- te manière, avec un bon rendement quand on condense les aldéhydes ou cétones de pyridine ou leurs acétals ou encore leurs composés d'addition bisulfités ou les acides libres correspondant à ces composés d'addition bisulfités avec de l'aniline ou de l'aniline substituée au noyau, en présence de produits deshydratants.
Comme produit de condensation, on se sert de préférence d'acide chlorhydrique mais le chlorure de zinc, le tétrachlorure d'étain, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, les halogénures de phosphore ou analogues conviennent également. La condensation se fait de préférence à des températures comprises entre 100 et 125 , le cas échéant en présence de solvants tels que le toluol, le xylol, etc.
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Les nouveaux .,4'-diamino-d.phényl pyrïdyl-méthanes, obtenus par le procédé selon l'invention, se distinguent des composés connus (voir p. ex. Harries et Lénart, A. 410, 95 (1915) et Kahn, Petrov, Wien et Harrison, J. Chem. Soc. London 858 (1945) ) par le fait qu'ils contiennent des' groupements amino primaires à la place de groupements amini tertiaires.
Ces nouveaux composés diamino sont non seulement importants pour la fabrication de composés oxy correspondants mais ils constituent eux-mêmes des produits intermédiaires de valeur pour la préparation de produits pharmaceutiques.
A la mise en oeuvre du procédé selon l'invention conviennent non seulement des aldéhydes ou cétones non substitués de pyridine ou leurs acétals ou encore leurs composés d'addition bisulfités ou les acides libres correspondant à ces composés d'addition bisulfités mais aussi ceux qui sont substitués au noyeu de pyridine par des groupements alcoyle, aryle ou aralcoyle.
La mise en oeuvre du procédé, faisant l'objet de l'invention, est expliquée davantage à l'aide des exemples donnés ci-dessous.
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EXEILPLE 1.- Préparation du (4,4'-'dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
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On introduit 70,Og de ce'( -pyridinaldéhyde par portions, en agitant et en refroidissant, dans un mélange de 200g de phénol et 100 cm3 d'acide sulfurique concentré. On laisse le mélange de réaction pendant quelque temps au repos en agitant souvent, ce mélange devenant ainsi sirupeux. On neutralise avec du carbonate de sodium, on dissout dans du méthanol et on filtre. Le filtrat est versé dans une grande quantité d'eau et le précipité obtenu est recristallisé hors d'un mélange méthanol/eau. On obtient des cristaux incolores ayant un p.f. de 254 .
En utilisant du chlorure de zinc ou du tétra-chlorure d'étain on obtient, après un chauffage de plusieurs heures à des températures voisines de 50 un résultat analogue.
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EXEMPLE 2.- Préparation du (4,4'-dioxy-2,29-diméthyl-diphényl)-(Pyridyl-?-)- méthane.
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A un mélange de 150g de m-crésol et 50 cm3 d'acide phosphorique concentré on ajoute, en agitant, 50g de Ó -pyridinaldéhyde. Après un repos d'un jour on dissout la masse sirupeuse dans du méthanol et on dilue avec de l'eau. Après neutralisation par du carbonate de sodium on sépare le précipité par filtration avec aspiration et on lave à l'eau. Pour le purifier on dissout ce précipité dans une solution de soude à 5%, on dilue avec de l'eau, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusquà ce que l'on obtienne une réaction faiblement acide, on neutralise l'excès avec du carbonate de sodium, on sépare le précipité par filtration et on le cristallise hors de méthanol aqueux. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 247 ,
Le même composé est obtenu quand on remplace l'acide phosphorique par du pentaoxyde ou du trichlorure de phosphore.
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EXENPLE 3.- Préparation du (1a.,4'-dioxy 3,3'-diméthyl-diphényl)-(pyridyl-)- méthane.
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On procède connue dans ],'exemple 1 en utilisant du o-crésol pour la transformation. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F, de 206 ,
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EX]2.IPLE 4.- Préparation du (4,4'-dioXY-3,y'-diisopropyl-6,6'-diméthyl-diphényl) - ( pyridyl-2) -méthane.
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A 60g de thymol et 40g de pyridine-2-aldéhyde on ajoute, en agitant et refroidissant, 80 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après un court repos on ajoute de l'eau et on introduit le mélange dans une solution de soude ce qui donne un précipité qui est séparé par filtration avec aspiration et qui est lavé à l'eau. Pour le purifier, on le précipite hors d'une lessive de soude diluée, on dissout le précipité séché dans un peu de méthanol, on précipite avec de l'éther et on recristallise hors d'un mélange méthanol/acétone. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F.=251 .
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EXEMPLE 5.- Préparation du (4,4'-dioxy-3,3'-diméthyl-diphényl)-(pyridyl-2)- méthane.
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On traite un mélange de 150 g de 2-oxy-diphényle et 45g de pyridine-2-aldéhyde, en refroidissant, avec 90 cm3 d'acide sulfurique concentré et on laisse au repos pendant plusieurs heures en agitant souvent. Le produit de réaction, devenu solide, est dissous dans du méthanol et on l'introduit dans une solution de carbonate de sodium ce qui donne un précipité qui est séparé par filtration avec aspiration et qui est traité avec un peu d'éthanol froid après quoi on recristallise hors d'éthanol chaud. On obtient des cristaux incolores ayant un p.f. de 188 à 190 (avec décomposition).
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EXEMPLE 6.- Préparation du (4,4'-dioxY-3,3'-dibenzyl-diphényl)-(pyridyl-2)- méthane.
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A un mélange de 175g de o-benzylphénol et 50g de pyridine-2-aldéhyde on ajoute, en agitant et en refroidissant, 125 cm3 d'acide sulfurique concentré, on laisse au repos pendant quelques heures et on chauffe encore pendant une heure à 40-50 . On dissout ensuite dans du méthanol,- on neutralise avec une solution de soude et on sépare le précipité obtenu par filtration avec aspiration. Pour le purifier, on traite avec un peu de méthanol chaud et on recristallise hors de l'éthanol. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 195 .
EXEMPLE 7.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-3)-méthane.
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Dans une solution de 50g de ss -pyridinaldéhyde et 120 g de phénol dans 400 cm3 de benzol on introduit, en refroidissant et en agitant, de 1*'acide chlorhydrique gazeux. Après un repos de plusieurs jours et une évaporation subséquente du benzol on ajoute au résidu de l'eau et on neutralise avec du carbonate de sodium, La substance graisseuse obtenue est tritu- rée avec un peu de méthanol froid et séparée par filtration avec aspiration.
Pour la purifier on recristallise hors du méthanol aqueux. On obtient des cristaux incolores avec un P.F. de 238 .
EXEHPLE 8.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-3)-méthyl-méthane.
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A 100g de méthyl-ss -pyridincétone, on ajoute 230 g de phénol et, en agitant, 200 cm3 d'acide sulfurique concentré, Après un court repos on dissout le mélange de réaction dans du méthanol, on ajoute de l'eau et on neutralise avec du carbonate de sodium. Le précipité est recristallisé hors de méthanol aqueux. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 216 .
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FJM,U:>LE 9.- Préparation du. (4,4'-diméthoxy-diphényl)-(pyr,dyl-z) méthane,
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On ajoute en remuant et en refroidissant 50 g de pyridine-2-aldéhyde et 100 g d'anisol à 150 cm3 d'acide sulfurique concentré et on laisse au repos pendant plusieurs heures en agitant souvent. Ensuite on reprend le mélange de réaction dans l'eau, on extrait plusieurs fois la solution obtenue avec de l'éther pour enlever l'anisol et on neutralise avec du carbonate de sodium. Le précipité obtenu est séparé par filtration avec aspiration, est lavé à l'eau, séché et recristallisé hors d'un mélange méthanol/éther. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 233-235 .
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EXEMPLE 10.- Préparation du (4,4'-diogy 393'-diméthoxy-diphényl)-(pyridl-z)- méthane.
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Dans un mélange de 50 g de 0( -pyridinaldéhyde et 150g de gaiacol on introduit 50 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après un court repos on dissout la masse dans une solution de soude à 5% et on dilue avec de l'eau. Par l'introduction de co2 on précipite le produit brut que l'on purifie par recristallisation hors de méthanol aqueux. On obtient des cristaux incolores avec un P.F. de 174 .
EXEMPLE 11.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-4)-méthane.
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Le mélange de 100 g de Ó -pyridinaldéhyde, 400 g de phénol et 150 cm3 d'acide sulfurique est laissé au repos pendant peu de temps en agitant de temps en temps et on le reprend dans une solution de carbonate de sodium. On triture le précipité obtenu avec du méthanol froid et on recristallise hors du méthanol aqueux et chaud. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 2610 avec décomposition.
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EXEMPLE 12.- Préparation du (49'-dioxy-diphényl)-(6-méthyl-pyridyl-.3-)-mé- thyl-méthane.
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A 25g de 2-méthyl-5-acétyl-pyridine on ajoute 80g de phénol et, en agitant, on introduit par portions 50 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après un repos de plusieurs heures on dissout le produit de réaction visqueux dans du méthanol, on dilue avec de l'eau et on précipite la substance par addition de carbonate de sodium. Par recristallisation hors du méthanol aqueux on obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 256 .
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EXEMPLE 13.- Préparation du (4,4'-diacétoxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
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On chauffe 5g de (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane avec 5g d'acétate de sodium anhydre et 20 cm3 d'anhydride acétique pendant trois heures au bain-marie bouillant. Le mélange de réaction refroidi est versé dans de l'eau et après quelque temps il se sépare une substance incolore que l'on enlève par filtration avec aspiration, que l'on lave à l'eau et que l'on recristallise hors d'éthanol aqueux. On obtient des cristaux brillants et incolores avec un P.F. de 138 .
EXEHPLE 14.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
On mélange 100g de pyridine-2-aldéhyde-diéthylacétal avec 200g de phénol et on traite, en agitant, avec 150 cm3 d'acide sulfurique concentré. On laisse le produit de réaction au repos pendant quelque temps en l'agitant souvent, on le dissout dans l'eau, on traite avec une lessive de soude et on neutralise avec du carbonate de sodium et il se forme un précipité incolore que l'on sépare par filtration avec aspiration, que l'on lave à l'eau et que l'on traite avec du méthanol. On obtient des cristaux incolores avec un P.F.=254 .
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EXEIIPLE 15.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(6 méthyl-pyridyl-2) méth ne.
-En agitant, on verse dans un mélange de 100 g de 6-méthyl-pyri- dine-2-aldéhyde-diéthylacétal et 250g de phénol, 200 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après un court repos on introduit la masse dans une solution de carbonate de sodium. On dissout le précipité dans du méthanol et on le précipite à nouveau par introduction dans de l'eau. Pour le purifier, on le recristallise hors d'un mélange de méthanol/éthanol. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F, de 239 .
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EXEMPLE 16.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridy1-2)-méthane.
Dans un mélange de 200g d'acide (pyridyl-2)-oxy-méthane-sulfonique et 400g de phénol on introduit par portions 300 cm3 d'acide sulfurique concentré et on agite pendant quelques heures. Après un repos subséquent pendant plusieurs heures on dilue le mélange de réaction avec du méthanol et on le verse ensuite dans une solution de carbonate de sodium. Le précipité incolore ainsi obtenu est séparé par filtration avec aspiration, on le lave à l'eau et on le traite avec du méthanol. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 254 .
EXEMPLE 17.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-4)-méthane.
On nélange 100g d'acide (pyridyl-4)-oxyméthane-sulfonique avec 200g de phénol ut 250g d'acide phosphorique anhydre et on chauffe pendant trois heures à environ 50 . Afin que la transformation soit complète on laisse le mélange pendant quelque temps au repos, on le dissout dans du méthanol et on l'introduit dans une solution de carbonate de sodium. Le précipité est séparé par filtration avec aspiration, il est lavé à l'eau et est recristallisé-hors de méthanol ce qui provoque la séparation de cristaux incolores ayant un P.F. de 261 .
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EXEMPLE 18.- Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-méthyl-métha- ne.
A 50g de (pyridyl-2)-méthyl-oxyméthane-sulfonate de sodium on ajoute 100 g de phénol et ensuite, par portions et en agitant, 150 cm3 d'acide sulfurique concentré. On laisse le mélange réactif au repos pendant deux jours, en agitant souvent, on le chauffe encore pendant 2 heures à 40-50 , on le dissout dans le méthanol et on obtient, par l'introduction d'une solution de carbonate de sodium, un précipité incolore qui, en étant recristallisé hors d'un mélange méthanol/eau,.donne des cristaux incolores avec un P.F. de 230 .
EXEMPLE 19. - a) Préparation du (4,4'-diamino-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
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On fait bouillir 60g de pyridine-2-aldéhyde, 120g d'aniline et 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré pendant 8 heures dans un bain d'hui- le avec reflux, la température du bain étant maintenue à environ 150 . Après refroidissement on dilue le mélange réactif avec de l'eau et on neutralise en ajoutant de l'ammoniaque, Le précipité obtenu est séparé par filtration avec aspiration, il est lavé avec de l'eau et il est trituré, après séchage, d'abord avec de l'éhter et ensuite plusieurs fois avec de l'éthanol à 50 %.
Après recristallisation hors de l'éthanol à 50% on obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 172 . Le rendement correspond à 128 g.
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b) Préparation du (4,4!-dioxy-diphényl)-(pyridyl-2)-Mëthane.
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On dissout 55g de (4,4'-dizmino-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane dans 1500 cm3 d'acide sulfurique à 25% et on chauffe la solution .jusque l'é- bullition. En agitant vivement on verse lentement, dans la solution que l'on continue à faire bouillir, 500 cm3 d'une solution à 10% de nitrite de sodium après quoi on continue à chauffer pendant encore quelque temps.
Après le refroidissement, on traite la solution filtrée avec une lessive de soude et on neutralise avec du bicarbonate de sodium ce qui donne lieu à la séparation d'un précipité qui est séparé par filtration avec aspiration et qui est purifié en étant précipité à nouveau hors d'une lessive de soude à 5% à l'aide d'acide chlorhydrique dilué..
Après recristallisation hors du méthanol on obtient des cristaux incolores ayant un P.F.=254 . Le rendement est de 35g.
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EXEMPLE 20.- Préparation du (4,1r'-diamino-diphényl)-(pyridyl-2) méthane.
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On fait bouillir pendant 6 heures et avec reflux un mélange de 30g de pyridine-2-aldéhyde, 60 g d'aniline et 100cm3 d'acide sulfurique à 50%.
Le mélange réactif est traité ensuite comme indiqué dans'l'exemple 19a. On obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 172 . Le rendement est de 60g.
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Em1PLE 21.- Préparation du (4¯4'-diamZn.o-diphényl)-(pyridyl-2) méthane.
Un mélange de 35g d'acide pyridyl-2-oxyméthane-sulfonique, 60g d'aniline et 125 cm3 d'acide sulfurique à 40% est chauffé pendant 8 heures avec reflux et est traité ensuite comme indiqué dans l'exemple 19a.
Le rendement est de 43g.
EXEMPLE 22. - Préparation du (4,4'-diamino-diphényl)-(pyridyl-2)-méthane.
On fait bouillir une solution de 25g de pyridine-2-aldéhyde- diéthylacétal, 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 50g d'aniline pendant 8 heures avec reflux et on traite le mélange de réaction comme indiqué dans l'exemple 19a. Le rendement est de 28g.
EXEHPLE 23.- a) Préparation du (4,4'-diamino-diphényl)-(6-méthyl-pyridyl-2)- méthane.
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On fait bouillir un mélange de 70g de 6-méthyl-pyridine-2-aldéhyde, 120g d'aniline et 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré pendant 8 heures avec reflux. On dilue ensuite avec de l'eau et on forme, par addition d'une lessive de soude diluée, un précipité qui, après séparation par filtration, est dissous dans de l'acide chlorhydrique et est précipité à nouveau par addition d'une solution de carbonate de sodium. Après séchage on traite le produit brut plusieurs fois avec de l'éther et ensuite avec de l'éthanol froid à 50%. Par recristallisation hors de l'éthanol à 50% on obtient des cristaux incolores ayant un P.F. de 186 .
Le rendement est de 145g. b) Préparation du (4,4'-dioxy-diphényl)-(6-méthyl-pyridyl-2)- méthane.
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Une solution de 50g de (4,4'-diamino-diphényl)-(6 mé-hyZ pyridyl 2) méhane dans 1500 cm3 d'acide sulfurique à 25% est traitée comme dans l'exemple 19b. On obtient, après recristallisation hors du méthanol-éthanol, des cristaux
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incolores ayant un P.F. de 239 . Le rendement est de 27g.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé pour la préparation de 4,4'-dioxy-diphéhyl-pyridyl- méthanes ou leurs dérivés 0-acylés ou 0-alcoylés, caractérisé par le fait que les aldéhydes ou cétones de pyridine qui peuvent, le cas échéant, être substitués au noyau pyridine, sont condensés avec des phénols, qui permet- tent une condensation à la position para, en présence de substances deshydra- tantes.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4 4'-DIOXY-DIPHENYL-PYRIDYL-METHANES.
The invention relates to a process for the preparation of 4,4'-dioxy-diphenyl-pyridyl-methanes or of their 0-acyl or O-alkyl derivatives. These compounds are new and are distinguished by their valuable therapeutic properties. In particular, they are excellent laxatives and disinfectants.
It is known that diphenyl- (pyridyl-2) -methane, which is the unsubstituted basic body of the compounds obtained according to the invention, is obtained by converting diphenyl-bromine-methane with pyridine to (diphenyl- methyl) pyridinium bromide and heating the latter (see Tschitschibabin, J. Russ. phys. chem. Ges. 34,133; C. 1902/1 1301). By reducing the corresponding carbinols, it was also possible to obtain this diphenyl- (pyridyl-2) -methane and diphenyl- (pyridyl-4) -methane (see Tschitschibabin and Benewolenskaja, B. 61,547 (1928). Pyridine analogues of amino-triphenylmethane dyes.
Further Harries and Lénart (see A.410, 95 (1915)) have described the preparation of di- (p-dimethyl-amino-phenyl) - (pyridyl-2) -methane. Recently, Kausche, Hahn and Schleith (see Z.f. Naturforschg. 5b, 89 (1950)) have spoken of this same compound.
In accordance with the invention, 4,4'-dioxy-diphenyl-pyridyl-methanes or their 0-acylated or 0-alkylated derivatives are obtained in a well crystallizable and uniform form with excellent yields when condensing aldehydes or ketones of pyridine with phenols which contain in the para position a hydrogen atom which allows condensation, in the presence of dehydrating products.
A particularly advantageous embodiment of the process according to the invention consists in using instead of aldehydes or ketones of
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pyridine, as reaction constituents, their acetals or their bisulfite addition compounds or else the free acids which correspond to these bisulfite addition compounds and which, in the literature are sometimes referred to
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as being "oX '" lethansulfonic acids (see eg Mathes and Sauermilch, B. 84, 648 (1951)). This gives the advantage that one can use starting materials less sensitive than the aldehydes or ketones of pyridine because the former have a tendency to self-oxidation and for the latter discolorations can occur.
Suitable dehydrating products are sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, zinc chloride, tin tetrachloride, phosphorus halides, aluminum chloride or the like.
The condensation can, if necessary, also take place in the presence of solvents such as benzol, toluol, and the like. Advantageously, the procedure is carried out at room temperature. However, it may also be advisable to carry out the condensation by cooling and heating moderately with stirring.
For the process forming the subject of the invention, polyvalent phenols can also be used as starting materials. Both for the monovalent phenols and for the polyvalent phenols, the hydroxyl groups may be acylated or partially or totally alkylated. The alkylation or alkylation of the hydroxyl groups can, if appropriate, also take place during the condensation or subsequently. In the case where the hydroxyl group is esterified with acetic acid, for example, phenol acetate can be used for the condensation or the free phenol can be condensed in the presence of acetic anhydride, for example using anhydrous phosphoric acid and esterification takes place at the same time. However, it is also possible to further acetylate the free 4,4'-dioxy compound subsequently.
The phenols used for the process forming the subject of the invention can be substituted, at the nucleus, by alkyl, aryl or aralkyl groups.
It has also been found that the process according to the invention can be carried out by condensing the pyridine aldehydes or ketones or their acetals or their bisulfite addition compounds or the free acids corresponding to the bisulfite addition compounds with the amino compounds corresponding to phenols, the amino groups then being transformed into hydroxyl groups by diazotization and by boiling with the diazonium compound.
If desired, one can acylate or alkylate immediately after the hydroxyl groups. The amines, used in place of the phenols, can be substituted at the ring, like the phenols, by alkyl, aryl or aralkyl groups.
It is therefore possible to use, as reaction constituent and in place of phenol, m-cresol, o-cresol, or gaiacol, the corresponding amino compounds such as aniline, m-toluidine, o-toluidine, or 1 amino-2-methoxy-benzol.
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The 414'-diamino-diphenyl-pyridyl-methanes are obtained, in this way, with a good yield when the pyridine aldehydes or ketones or their acetals or their bisulphite addition compounds or the free acids corresponding to these addition compounds bisulphitized with aniline or ring-substituted aniline, in the presence of dehydrating products.
As the condensation product, hydrochloric acid is preferably used, but zinc chloride, tin tetrachloride, phosphoric acid, sulfuric acid, phosphorus halides or the like are also suitable. The condensation is preferably carried out at temperatures between 100 and 125, where appropriate in the presence of solvents such as toluol, xylol, etc.
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The new., 4'-diamino-d.phenyl pyridyl-methanes, obtained by the process according to the invention, are distinguished from the known compounds (see for example Harries and Lénart, A. 410, 95 (1915) and Kahn , Petrov, Wien and Harrison, J. Chem. Soc. London 858 (1945)) in that they contain primary amino groups instead of tertiary amino groups.
These new diamino compounds are not only important for the manufacture of corresponding oxy compounds, but they themselves constitute valuable intermediates for the preparation of pharmaceutical products.
Not only are unsubstituted pyridine aldehydes or ketones or their acetals or their bisulphite addition compounds or the free acids corresponding to these bisulphite addition compounds, but also those which are suitable for carrying out the process according to the invention. substituted at the pyridine nucleus by alkyl, aryl or aralkyl groups.
The implementation of the method, which is the subject of the invention, is further explained with the aid of the examples given below.
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EXAMPLE 1. Preparation of (4,4 '-' dioxy-diphenyl) - (pyridyl-2) -methane.
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70.0 g of this' (-pyridinaldehyde are introduced in portions, with stirring and cooling, into a mixture of 200 g of phenol and 100 cm 3 of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is left standing for some time with frequent stirring. , this mixture thus becoming syrupy, neutralized with sodium carbonate, dissolved in methanol and filtered, the filtrate is poured into a large quantity of water and the precipitate obtained is recrystallized from a methanol / water mixture. Colorless crystals are obtained having a mp of 254.
By using zinc chloride or tin tetrachloride, a similar result is obtained after heating for several hours at temperatures in the region of 50.
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EXAMPLE 2. Preparation of (4,4'-dioxy-2,29-dimethyl-diphenyl) - (Pyridyl -? -) - methane.
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To a mixture of 150 g of m-cresol and 50 cm3 of concentrated phosphoric acid is added, with stirring, 50 g of Ó -pyridinaldehyde. After standing for one day, the syrupy mass is dissolved in methanol and diluted with water. After neutralization with sodium carbonate, the precipitate is separated by filtration with suction and washed with water. To purify it, this precipitate is dissolved in a 5% sodium hydroxide solution, diluted with water, dilute hydrochloric acid is added until a weakly acidic reaction is obtained, the excess is neutralized with sodium carbonate, the precipitate is filtered off and crystallized from aqueous methanol. Colorless crystals are obtained having a m.p. of 247,
The same compound is obtained when phosphoric acid is replaced by pentaoxide or phosphorus trichloride.
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EXAMPLE 3 Preparation of (1a., 4'-dioxy 3,3'-dimethyl-diphenyl) - (pyridyl -) - methane.
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The procedure known in Example 1 is carried out using o-cresol for the transformation. Colorless crystals are obtained having a M.P. of 206,
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EX] 2.IPLE 4.- Preparation of (4,4'-dioXY-3, y'-diisopropyl-6,6'-dimethyl-diphenyl) - (pyridyl-2) -methane.
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To 60g of thymol and 40g of pyridine-2-aldehyde are added, with stirring and cooling, 80 cm3 of concentrated sulfuric acid. After standing for a short time, water is added and the mixture is introduced into a sodium hydroxide solution, which gives a precipitate which is separated by filtration with suction and which is washed with water. To purify it, it is precipitated out of a dilute sodium hydroxide solution, the dried precipitate is dissolved in a little methanol, it is precipitated with ether and it is recrystallized from a methanol / acetone mixture. Colorless crystals are obtained with a M.P. = 251.
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EXAMPLE 5. Preparation of (4,4'-dioxy-3,3'-dimethyl-diphenyl) - (pyridyl-2) - methane.
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A mixture of 150 g of 2-oxy-diphenyl and 45 g of pyridine-2-aldehyde is treated, while cooling, with 90 cm3 of concentrated sulfuric acid and left to stand for several hours with frequent stirring. The reaction product, which has become solid, is dissolved in methanol and introduced into a sodium carbonate solution which gives a precipitate which is separated by filtration with suction and which is treated with a little cold ethanol after which it is recrystallized from hot ethanol. Colorless crystals are obtained having a m.p. from 188 to 190 (with decomposition).
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EXAMPLE 6 Preparation of (4,4'-dioxY-3,3'-dibenzyl-diphenyl) - (pyridyl-2) - methane.
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To a mixture of 175g of o-benzylphenol and 50g of pyridine-2-aldehyde is added, with stirring and cooling, 125 cm3 of concentrated sulfuric acid, left to stand for a few hours and still heated for one hour at 40 -50. It is then dissolved in methanol, - neutralized with a sodium hydroxide solution and the precipitate obtained is separated by filtration with suction. To purify it, it is treated with a little hot methanol and it is recrystallized from ethanol. Colorless crystals are obtained with an M.P. of 195.
EXAMPLE 7. Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (pyridyl-3) -methane.
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<Desc / Clms Page number 6>
In a solution of 50 g of ss -pyridinaldehyde and 120 g of phenol in 400 cm3 of benzol is introduced, while cooling and stirring, 1 * gaseous hydrochloric acid. After standing for several days and subsequent evaporation of the benzol, water is added to the residue and neutralized with sodium carbonate. The fatty substance obtained is triturated with a little cold methanol and filtered off with suction.
To purify it, it is recrystallized from aqueous methanol. Colorless crystals are obtained with an M.P. of 238.
Example 8 - Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (pyridyl-3) -methyl-methane.
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230 g of phenol are added to 100 g of methyl-ss -pyridincetone and, with stirring, 200 cm3 of concentrated sulfuric acid. After standing briefly, the reaction mixture is dissolved in methanol, water is added and the mixture is stirred. neutralized with sodium carbonate. The precipitate is recrystallized from aqueous methanol. Colorless crystals are obtained having a m.p. of 216.
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FJM, U:> LE 9.- Preparation of. (4,4'-dimethoxy-diphenyl) - (pyr, dyl-z) methane,
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50 g of pyridine-2-aldehyde and 100 g of anisol are added with stirring and cooling to 150 cm3 of concentrated sulfuric acid and left to stand for several hours with frequent stirring. Then the reaction mixture is taken up in water, the solution obtained is extracted several times with ether to remove the anisol and neutralized with sodium carbonate. The precipitate obtained is separated by filtration with suction, is washed with water, dried and recrystallized from a methanol / ether mixture. Colorless crystals are obtained with an M.P. of 233-235.
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EXAMPLE 10. Preparation of (4,4'-diogy 393'-dimethoxy-diphenyl) - (pyridl-z) - methane.
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50 cm3 of concentrated sulfuric acid are introduced into a mixture of 50 g of 0 (-pyridinaldehyde and 150 g of gaiacol. After standing briefly, the mass is dissolved in a 5% sodium hydroxide solution and diluted with water. By introducing CO2, the crude product is precipitated, which is purified by recrystallization from aqueous methanol to give colorless crystals with a mp of 174.
EXAMPLE 11. Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (pyridyl-4) -methane.
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The mixture of 100 g of Ó -pyridinaldehyde, 400 g of phenol and 150 cm3 of sulfuric acid is left to stand for a short time with occasional stirring and is taken up in sodium carbonate solution. The precipitate obtained is triturated with cold methanol and recrystallized from hot aqueous methanol. Colorless crystals are obtained having an M.P. of 2610 with decomposition.
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EXAMPLE 12 Preparation of (49'-dioxy-diphenyl) - (6-methyl-pyridyl-.3 -) - methyl-methane.
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80g of phenol are added to 25g of 2-methyl-5-acetyl-pyridine and, with stirring, 50 cm3 of concentrated sulfuric acid are introduced in portions. After standing for several hours the viscous reaction product is dissolved in methanol, diluted with water and the substance precipitated by adding sodium carbonate. By recrystallization from aqueous methanol, colorless crystals are obtained having a M.P. of 256.
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EXAMPLE 13. Preparation of (4,4'-diacetoxy-diphenyl) - (pyridyl-2) -methane.
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5g of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (pyridyl-2) -methane are heated with 5g of anhydrous sodium acetate and 20 cm3 of acetic anhydride for three hours in a boiling water bath. The cooled reaction mixture is poured into water and after some time a colorless substance separates which is removed by filtration with suction, washed with water and recrystallized from it. aqueous ethanol. Bright, colorless crystals are obtained with an M.P. of 138.
EXHPLE 14. Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (pyridyl-2) -methane.
100 g of pyridine-2-aldehyde-diethylacetal are mixed with 200 g of phenol and treated, while stirring, with 150 cm3 of concentrated sulfuric acid. The reaction product is left to stand for some time with frequent stirring, dissolved in water, treated with sodium hydroxide solution and neutralized with sodium carbonate and a colorless precipitate is formed. filtered off with suction, washed with water and treated with methanol. Colorless crystals are obtained with a M.P. = 254.
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EXEIIPLE 15.- Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (6 methyl-pyridyl-2) meth ne.
-With stirring, are poured into a mixture of 100 g of 6-methyl-pyridine-2-aldehyde-diethyl acetal and 250 g of phenol, 200 cm3 of concentrated sulfuric acid. After a short rest, the mass is introduced into a sodium carbonate solution. The precipitate is dissolved in methanol and again precipitated by introduction into water. To purify it, it is recrystallized from a mixture of methanol / ethanol. Colorless crystals are obtained having a M.P. of 239.
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EXAMPLE 16 Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (pyridy1-2) -methane.
Into a mixture of 200g of (pyridyl-2) -oxy-methanesulfonic acid and 400g of phenol are introduced in portions 300 cm3 of concentrated sulfuric acid and stirred for a few hours. After a subsequent standing for several hours the reaction mixture is diluted with methanol and then poured into a sodium carbonate solution. The colorless precipitate thus obtained is separated by filtration with suction, washed with water and treated with methanol. Colorless crystals are obtained having a m.p. of 254.
EXAMPLE 17. Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (pyridyl-4) -methane.
100 g of (pyridyl-4) -oxymethanesulphonic acid are mixed with 200 g of phenol and 250 g of anhydrous phosphoric acid and the mixture is heated for three hours at about 50. In order for the transformation to be complete, the mixture is left to stand for some time, it is dissolved in methanol and introduced into a solution of sodium carbonate. The precipitate is separated by filtration with suction, it is washed with water and is recrystallized out of methanol which causes the separation of colorless crystals having a M.P. of 261.
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EXAMPLE 18 Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (pyridyl-2) -methyl-methane.
To 50 g of sodium (pyridyl-2) -methyl-oxymethanesulphonate is added 100 g of phenol and then, in portions and with stirring, 150 cm3 of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is left to stand for two days, with frequent stirring, it is further heated for 2 hours at 40-50, dissolved in methanol and, by the introduction of a sodium carbonate solution, is obtained. a colorless precipitate which, on being recrystallized from a methanol / water mixture, gives colorless crystals with a mp of 230.
EXAMPLE 19 - a) Preparation of (4,4'-diamino-diphenyl) - (pyridyl-2) -methane.
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60 g of pyridine-2-aldehyde, 120 g of aniline and 200 cm3 of concentrated hydrochloric acid are boiled for 8 hours in an oil bath with reflux, the temperature of the bath being maintained at about 150. After cooling, the reaction mixture is diluted with water and neutralized by adding ammonia. The precipitate obtained is separated by filtration with suction, it is washed with water and it is triturated, after drying, with first with ethanol and then several times with 50% ethanol.
After recrystallization from 50% ethanol, colorless crystals are obtained having a M.P. of 172. The yield corresponds to 128 g.
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b) Preparation of (4,4! -dioxy-diphenyl) - (pyridyl-2) -Methane.
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55g of (4,4'-dizmino-diphenyl) - (pyridyl-2) -methane are dissolved in 1500 cm3 of 25% sulfuric acid and the solution is heated until boiling. While stirring vigorously, 500 cm3 of a 10% sodium nitrite solution are slowly poured into the solution which is continued to boil, after which the heating is continued for some time.
After cooling, the filtered solution is treated with sodium hydroxide solution and neutralized with sodium bicarbonate which gives rise to the separation of a precipitate which is separated by filtration with suction and which is purified by being precipitated again from it. 5% sodium hydroxide solution using dilute hydrochloric acid.
After recrystallization from methanol, colorless crystals are obtained having a M.P. = 254. The yield is 35g.
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EXAMPLE 20. Preparation of (4,1r'-diamino-diphenyl) - (pyridyl-2) methane.
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A mixture of 30 g of pyridine-2-aldehyde, 60 g of aniline and 100 cm3 of 50% sulfuric acid is boiled for 6 hours with reflux.
The reactive mixture is then treated as indicated in Example 19a. Colorless crystals are obtained having an M.P. of 172. The yield is 60g.
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Em1PLE 21.- Preparation of (4¯4'-diamZn.o-diphenyl) - (pyridyl-2) methane.
A mixture of 35 g of pyridyl-2-oxymethanesulfonic acid, 60 g of aniline and 125 cm3 of 40% sulfuric acid is heated for 8 hours with reflux and is then treated as indicated in Example 19a.
The yield is 43g.
EXAMPLE 22. Preparation of (4,4'-diamino-diphenyl) - (pyridyl-2) -methane.
A solution of 25g of pyridine-2-aldehyde-diethylacetal, 50 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 50g of aniline is boiled for 8 hours with reflux and the reaction mixture is treated as indicated in Example 19a. The yield is 28g.
EXAMPLE 23.- a) Preparation of (4,4'-diamino-diphenyl) - (6-methyl-pyridyl-2) - methane.
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A mixture of 70g of 6-methyl-pyridine-2-aldehyde, 120g of aniline and 200 cm3 of concentrated hydrochloric acid is boiled for 8 hours with reflux. The mixture is then diluted with water and, by addition of dilute sodium hydroxide solution, a precipitate is formed which, after separation by filtration, is dissolved in hydrochloric acid and is precipitated again by addition of a solution. sodium carbonate. After drying, the crude product is treated several times with ether and then with cold 50% ethanol. By recrystallization from 50% ethanol, colorless crystals are obtained having a M.P. of 186.
The yield is 145g. b) Preparation of (4,4'-dioxy-diphenyl) - (6-methyl-pyridyl-2) - methane.
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A solution of 50 g of (4,4'-diamino-diphenyl) - (6 me-hyZ pyridyl 2) methane in 1500 cm3 of 25% sulfuric acid is treated as in Example 19b. After recrystallization from methanol-ethanol, crystals are obtained.
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colorless with an M.P. of 239. The yield is 27g.
CLAIMS.
1.- Process for the preparation of 4,4'-dioxy-diphéhyl-pyridyl-methanes or their 0-acyl or 0-alkyl derivatives, characterized in that the pyridine aldehydes or ketones which can, where appropriate, be substituted at the pyridine ring, are condensed with phenols, which allow condensation at the para position, in the presence of dehydrating substances.