BE511454A

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Publication number: BE511454A
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Description


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  PROCEDE DE PREPARATION   D'HETERO-STEROIDES   SUBSTITUES EN POSITION 16. 



   L9invention concerne la préparation de stéroides hétéro-sub- stitués en position 16 et, plus particulièrement, des stéroides substitués en position 16 par un radical organique qui est lié au carbone 16 (en po- sition 16) par un atome d'azote ou de soufre. 



   L'invention concerne particulièrement un procédé de prépara- tion de stéroides substitués en position 16 par l'addition de composés con- tenant de   19 azote   organique et du soufre à   des #   16 stéroides, dans lequel la liaison   doùble   16-17 est activée par la présence d'un atome de carbone en position 20 qui est lié par une double ou triple liaison à un atome élec- tro-négatif, tel que de   1?azote,   de 1?oxygène ou du soufre, les liaisons non saturées se trouvant alors en relation conjuguée   l'une   relativement à 19 autre. 



   L'invention a pour but de réaliser des procédés perfectionnés de préparation de composés de stéroïde qui sont substitués en position 16 par un radical organique qui est lié au carbone du stéroïde par l'azote ou le soufre. 



   L'invention a plus particulièrement pour but de réaliser des stéroïdes substitués en position 16 dans lesquels l'atome de liaison est un atome d'azote ou de soufre et qui ont eux-mêmes une activité intéressen- te ou qui peuvent être utilisés pour la préparation de stéroides de valeur. 



   Les composés obtenus selon   l'invention   peuvent être saturés ou non saturés en positions 4, 5, 7, 8, 9, 11 du carbone et comprennent, comme autres substituants, un ou plusieurs oxhydriles ou carbonyles ou leurs dérivés sur un ou plusieurs carbones en positions 2,   3 ,     5,   6, 7, 11, 12 et 21. 

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   Beaucoup de stéroïdes naturels susceptibles de nombreuses ap- plications variées et précieuses ont des radicaux organiques articulés di- rectement par des atomes sans carbone au carbone en position 16. Il serait désirable, par conséquent, de synthétiser ces substances ou leurs analogues apparentés à partir de matières premières facilement disponibles. - 
La Demanderesse a mis au point un procédé d'application géné- rale étendue pour l'introduction de groupes variés liés au carbone en posi- tion 16 par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou de soufre, et par ce moyen, de réaliser des produits intermédiaires appropriés à la fabrication de stéroïdes actifs.

   Selon l'invention,les   stéroides #   16 ayant un carbone en position 20 lié par une chaîne non saturée à un atome électro- négatif (qui peut ou non faire partie d'un groupe d'atome multiple) sont mis en réaction avec une amine ou un thiol de divers genres en présence d'un catalyseur basique. 



   De cette façon, on peut obtenir des produits analogues très rapprochés des stéroïdes substitués en C, en position 16, aussi bien que des chaînes de fixation latérale à un stéroïde qui correspond à d'autres stéroïdes actifs qui cependant n'ont pas de groupes'fixés au carbone en position 16. En outre, on peut ajouter, de cette manière, des substituants qui sont bien connus dans leurs applications. Ces groupes combinés aux noyaux de stéroïde qui se développent étroitement dans la vie et le fond- tionnement des tissus animaux, produisent des composés remarquables. 



   A titre d'exemples de stéroïdes naturels pour lesquels les composés de l'invention peuvent servir d'intermédiaires, on peut indiquer l'aglycone et-la gitoxygénine. Ce stéroïde et d'autres analogues, ainsi que leurs glycosides, ont des applications intéressantes. Une autre pro- priété des glycosides est l'action détergente avec l'eau, laquelle ac- tion est partagée par un autre groupe de stéroïdes, les glycosides des sapogénines. Les saponines glycosidiques sont aussi des produits inté- ressants. Une autre utilisation de ces composés sert à tuer le poisson, le poisson restant comestible. On indique aussi que ces composés ser- vent à faire avorter le bétail. 



   Les alcaloïdes des stéroïdes, qui sont tous apparemment étroi- tement apparentés, ont de nombreux effets. Les alcaloïdes des solanums sont des glycosides ayant des toxicités comparables à celles des glycosides telles que la digitale. Les aglycones sont représentés par la solanidine. 



  Les alcaloïdes des veratrums leur sont étroitement apparentés et existent à la fois à l'état d'esters, particulièrement d'acide acétique, d'acide   1-méthyléthylacétique,   d'acide d'méthyl-éthyleglycolique, d'acide tiglique et d'acide vératrique. Ce groupe comprend l'alkamine-rubijervine. La cévine, la germine et la protovérine sont probablement apparentées à cette dernière. D'autres alcaloïdes de la   stéroide   qui peuvent être synthétisés à partir des composés de la présente invention sont la vératramine et la jervine. 



   Un alcaloïde étroitement apparenté à la sapogénine (et peut- être à la jervine) est la   tomatine,   qui a des propriétés anti-fongicides et dont l'aglycone est la tomatidine. Un autre alcaloïde est la conessi- ne, stéroïde peu usuel, sans oxygène. La synthèse de ces stéroïdes peut être obtenue des composés 20-céto substitués en position 16 de la présen- te invention. 



   Les composés initiaux qui peuvent être substitués en position 16 par le procédé selon l'invention peuvent être des cyclopentanopolyhy- drophanthrènes de grande variété pourvu qu'ils ne soient pas saturés en position 16, 17 et qu'ils portent, en position 20, les groupes indiqués ci-après 
 EMI2.1 
 

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 dans lesquels R est, par exemple,un des groupes suivants : 
 EMI3.1 
 dans lesquels R est H ou un hydrocarbure, tel qu'un alkyl ou un aryl; est un hydrocarbure tel qu'un alkyl ou un aryl; 
Hal est un halogène, tel que le chlore ou le brome. 



   La chaîne latérale liée au carbone en position 17 comprend alors,entre autres, des groupes tels que des   groupes ri triles,   des acides carboxyliques, des esters, des amides, des aldéhydes, des carboalkyles, des oxymes d'alkyle, des hydrazones, des semi-carbazones, des thiosemicarbazo- nés, etc. 



   Les composés initiaux préférés pour la réalisation du procédé selon l'invention ont les formules suivantes : 
 EMI3.2 
 dans laquelle X' est un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkyle infé- rieur qui est substitué par un oxhydrile ou un groupe transformable en oxhydrile à   l'aide   de   'hydrolyse,   tel qu'un ester ou autre groupe, tel qu'un groupe   acétoxy,   propionoxy, valéroxy, benzoyloxy, furoyloxy, etc, ou méthoxy, éthoxy, benzoxy, etc.; où R3 représente un oxhydrile ou un groupe transformable en oxhydrile à l'aide de l'hydrolyse, tel que les groupes qui viennent d'être mentionnés.

   Les tirets indiquent la présence ou l'absence d'une double liaison fixée au carbone en position   5.   Les composés initiaux peuvent aussi avoir des substituants tels que 0 et OH en d'autres points du noyau,tels que par exemple, aux positions 7, 11 et 12. 



   Les réactions selon l'invention sont représentées à titre 

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 d'exemple par les équations suivantes 
 EMI4.1 
 R1 = H, alkyle ou aryle   R = H alkyle 2 R et R ensemble pouvant être -(CH )n -    
 EMI4.2 
 

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 EMI5.1 
 
R1 = le même
R = alkyle ou aryle. 



   Dans ses aspects les plus larges, le procédé selon l'invention permet la préparation de produits compris dans la formule générale   suivante s   
 EMI5.2 
 dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alkyle, de préférence un alkyle faible,(tel que le méthyle, l'éthyle et le propyle) un sucre ou un groupe acyle, comprenant à la fois des groupes aliphatiques et aryles- acyles, tels que l'acétyle, le propionyle, le butyrile,   l'isobutyrile,   le   méthyléthylacétyle,     l'isovaléryle,   le benzoyle, le vératroyle, etc. 
 EMI5.3 
 dans lequel l'acyle est défini comme ci-dessus ;

   
Z est un alkyle, un aryle, un aralkyle, ou un radical satu- ré hétérocyclique contenant de l'azote qui est lié à la molécule de sté- roide par un atome d'azote ou de soufre, l'azote de liaison, dans le cas des radicaux hétérocycliques, se trouvant'de préférence dans l'anneau hé- térocyclique; 
X, X sont concurremment   H, [alpha]H; ss H,H;   OH, H;OH, OH; 0 ; ou une double liaison C-C, tandis que X' représente H ou OR, R étant défini comme ci-dessus. 



   Un groupe de composés particulièrement utiles obtenus selon l'invention est compris dans la formule : 

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 EMI6.1 
 dans laquelle R, Y et Z sont définis comme ci-dessus. 



   Dans les formules ci-dessus, les tirets indiquent la présence ou l'absence d'une double chaîne . 



   L'hétérocycle saturé contenant l'azote-peut comprendre un deuxième hétéro-atome, tel que N, 0 ou S. Les radicaux hétérocycliques peuvent être de genres différents et peuvent être dérivés, par exemple' de la pipéridine, de pipéridines mono- et polyalkyle substitués, telles que les ss - et   [alpha] -   pipécolines, les 1,3- et 1,4-oxazylidines (té- trahydroxazines), l'oxazolidine, les 1,3- et 1,4- hexahydrodiazines et leurs produits de substitution alkylés (tels que le méthyle, l'éthyle et autres alkyles inférieurs) la 1,3-triazolidine et ses produits de substi- tution alkylés inférieurs, etc. 



   Les produits de l'invention sont par conséquent des stérol- des saturés en C position 16 et ont, fixé au carbone en position 16, le groupe Y-Z dans lequel Y est de l'azote ou du soufre, tandis que Z repré- sente un ou deux radicaux organiques très variables '. Le radical Y-Z repré- sente le résidu du réactif d'hydrogène actif qui peut être lui-même une amine primaire ou secondaire de nature aliphatique, arylique, aralkylique ou hétérocyclique, comme la méthyl-et la   diméhylamine,   l'éthyl- et la diéthylamine, l'isohexyl-, la diheptyl-, l'octyl, et la pentadécylamine, la benzylamine, l'aniline, la pipéridine, la pyrollidine, et la ss -mé- thylepipéridine ou un thiol ou un mercaptan, tel que l'étbanethiol, le butanethiol, le n-hexanethiol, le benzylethiol ,le thiophénol,   l'[alpha]   -naph- tylthiol, etc. 



   Le procédé selon l'invention est réalisé en présence d'un   catalyseur basique de nature organique ou Inorganique.., Ceux-ci comprennent, entre autres, NaOH, KOH, NaHS,-KHS, K 003 Na CO, KNH , NaNH ,    KNHR,   LiNHR,   et NaOR, dans lesquels R est un groupe alkyle ou alkyle sub- stitué, de préférence un groupe alkyle inférieur, tel que le méthyle, l'éthyle et le butyle et les bases quaternaires   ammoniacales,telles   que l'hydroxyde de benzyle-triméthylammonium, l'hydroxyde de diméthyl- et de tétraéthylammonium, la choline, etc. 



   Le procédé peut être réalisé de façon appropriée par exemple pour la préparation   d'hétéro-stéroide   substitué en position 16- dans lequel le substituant en position 16 est un radical amine cyclique, en faisant réagir le 20-céto stéroïde déshydraté en position 16 avec   l'amine   cyclique libre en présence d'une base inorganique telle que les hydroxydes de sodium ou de potassium ou en présence de bases organiques fortes qui ne réagis- sent pas vis-à-vis du stéroide, par exemple les hydroxydes quaternaires de l'ammonium, tels que la choline.

   Le composé initial peut être, par exem- ple, un composé   20-céto-#   16 - prégnène ou un composé de la 20-céto-   #   5,16-prégnadiène et, dans ce dernier cas, le composé résultant du   # 5   pregnène substitué en position 16 peut être hydrogéné à la manière connue de manière à le saturer. Dans le cas   des ±  -prégnènes-20-ones substi- tués en position 16, le groupe 20-céto peut être réduit sélectivement, par exemple avec un borhydrure d'un métal alcalin ou bien, la double chaîne 

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 peut être réduite sélectivement, par exemple avec   de l'hydrogène   en'pré- sence de palladium à titre de catalyseur, tandis qu'on laisse le groupe 20-céto inchangé.. 



   Comme on le voit d'après ce qui précide, le groupement essen- tiel du composé initial pour l'opération réussie du procédé selon l'inven-   tion est le groupement 20-céto déshydraté en position 16 ; pourd'autres   carbones du squelette de pregnane, des substituants variés ou des liaisons doubles peuvent être présents comme on l'a décrit ci-dessus, sans affec- ter la substitution désirée, ou plutôt l'addition, en position 16. 



   Comme on l'a indiqué ci-dessus, les matières premières peuvent être des esters ou des éthers,par exemple de   20-céto-16-dehydroprégnones   hydroxylés. Les esters sont hydrolysés aux alcools libres pendant l'opé- ration. Par conséquent, le produit initial doit être réestérifié, si on désire des esters. Les éthers et les glucosides, cependant, sont retenus par la réaction, puisqu'ils sont stables relativement aux bases. 



   Les stéroides saturés et non saturés substitués en position 16, par exemple les pregnanolones et les pregnandiols, peuvent être transformés en leurs esters par traitement dans la pyridine ou une autre base avec les agents correspondants   d'alcylatio.   Dans le cas des diols, comprenant un groupe oxhydrile en position 20, où le groupe oxhydrile en position 20 doit rester non substitué, l'estérification est réalisée avant la réduction de groupe 20-céto. 



   Quand les composés selon l'invention sont des bases tertiaires ils peuvent être transformés en sels d'acides organiques et inorganiques d'une manière quelconque appropriée. Des exemples spécifiques de ces sels sont le bitartrate, le maléate, le succinate, l'hydrochlorure, le sulfate et d'autres sels qui ne sont pas toxiques dans les doses où ces composés sont utilisés. 



   Les exemples suivants décrivent plusieurs modes de réalisa- tion du procédé de l'invention, choisis à titre non limitatif et ne limi- tant en aucune mesure la portée de l'invention. 



   EXEMPLE 1.- On dissout 1 gramme de   16-déhydroprégnénolone   dans 15 cm3 de tétrahydrofurane avec 5 cm3 de benzylamine. On traite la ' solution avec 1/2 cm3 d'hydroxyde de   benzyle-triméthyl-ammonium     (33 %   dais MeOH) et on la chauffe à ébullition. Puis on laisse reposer la solution pendant 3 jours. On verse le mélange dans l'eau et on sépare par filtra- tion la 16   benzyle-aminopregnénolone   et on la sèche. 



   EXEMPLE 2. - On traite une solution de 16-déhydroprégnénolone dans du tétrahydrofurane avec 5 cm3 de benzylethiol et avec 1/2 cm3 d'une solution alcoolique de méthyle à 33% d'hydroxyde de benzyle-triméthyl-am- monium. On fait refluer le mélange pendant 2 heures et on le laisse re- poser pendant deux jours. Par précipitation avec de l'eau on obtient la 16-benzyle-thioprégnénolone solide. 



   EXEMPLE 3.-   On   dissout 2 grammes d'acétate de 16-hydroprégné- nolone dans 35 cm3 de dioxane et on traite la solution par 5 cm3 d'aniline distillée. On mélange le tout avec une solution de 0,5 gr. de KoH dans 15 cm3 d'eau et on agite le tout pendant 12 heures. On concentre le mé- lange de réaction jusqu'à ce qu'il occupe un petit volume. Le produit qui est la 16-anilino-prégnénolone ou la N-phényl-amino-prégnénolone cris- tallise à partir du mélange. ' 
EXEMPLE 4.- On traite 2 gr. de la 16-alloprégnène-3 ss-ol- 20-one comme à l'exemple 3 en utilisant 5 cm3 de benzylamine à la place   d'aniline.   Le produit qui cristallise à partir de ce mélange concentré est la 16-benzylamino-alloprégnanolone. 

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  EXEMPLE   5.-   On traite une solution d'acétate de 2 gr. de 3 
 EMI8.1 
 5916-prégnadiéne 3 -ol-20-one dans 30 cm de tétrahydrofurane avec 4 cm   d'une   solution alcoolique de méthyle à 33 % d'hydroxyde de benzyle-trimé-   thylammonium.   On introduit un courant de méthylamine dans la solution jusqu'à ce qu'elle soit saturée et on laisse reposer le mélange pendant   24   heures. L'addition d'eau donne un précipité de 16-méthylamino-prégnénolone qui peut être cristallisé à partir de 1'acétone-chloroforme. On traite 
 EMI8.2 
 une solution d'un échantillon dans l'alcool avec du HOI cçmcentré de ma- nière   à   produire un précipité cristallin de   l'hydrochlorure   correspondant. 
 EMI8.3 
 



  EXEMPLE 60- On traite une solution de 2 gro de 4,16-préña-   diène-3,20-dione   dans 40 cm3 de dioxane avec 0,1 gro de KOH dans 5 cm d9eau et avec 5 cm3 de   pentadécylamineo.   On agite le mélange pendant 12 heures tout en refluant puis on le distille à la vapeur pour enlever tou- te matière organique volatile. On filtre le précipité brut et on le cristallise à partir du chlorure d9acétone-éthylène afin d'obtenir de la 
 EMI8.4 
 16-pentad'écylamino-progestérone. 
EXEMPLE 7.- On traite la solution comme à l'exemple 5 avec 4 cm3 d'une solution alcoolique de méthyle à 33 % d'hydroxyde de benzyle- 
 EMI8.5 
 triméthyl-ammonium et 5 cm3 dj éthanethio1.

   Après avoir laissé reposer pendant la nuit à la température'ambiante, on dilue le mélange avec de   l'eau   et on le concentre pour obtenir des cristaux de 16-éthyle-thio- 
 EMI8.6 
 prëgnénolone. 



   EXEMPLE 8.- On traite la solution comme à l'exemple 1 avec 4 cm3 d'une solution alcoolique, de méthyle à   33 %   d'hydroxyde de benzyle- triméthyl-ammonium et on ajoute 5 cm3 de   thiophénol.   Après 18 heures, on concentre le mélange et la   16-phénylethioprégnénolone   se cristallise par séparation. 



   EXEMPLE 9.- On traite la-solution comme à l'exemple 3 avec 0,5   gr.   de KOH dans 15 cm3  'd'eau   et on ajoute 5 cm 3 de   butyle-mercaptan.   



  Après reflux pendant 2 heures tout en agitant, on concentre le mélange et des cristaux de 16-butyle-thioprégnénolone se précipitent. 



   EXEMPLE 10.- On traite la solution comme à l'exemple 3 avec 
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 095 g. de KOH dans 15 cm3 d'eau et on ajoute 5 cm3 de 0. -méthyle-pipé- ridine. On agite le mélange pendant 6 heures et on le laisse reposer pen- dant la nuit. En se concentrant, la solution précipite de la 16-(   [alpha]   -mé-   thyle-pipéridine)-prégnénolonea   
EXEMPLE 11.- On traite une solution comme à l'exemple 3 avec 
 EMI8.8 
 095 go de KOH dans 15 cm3 *9 d'eau et on ajoute 5 cm3 dDoctylamineo Après avoir agité pendant 12 heures, on dilue le mélange avec de l'eau et on l'acidifie avec du HOI dilué. Le précipité est de l9hydrochlorure de 16- octylamine-prëgnénolone.

   On suspend la matière filtrée et séchée dans l'eau et on la traite avec un équivalent de NaHOci3 Après avoir chauffé pendant une heure, on filtre la 16-ootylamino-prégnénolone précipitée et on la sèche. On peut la cristalliser à partir de 1-acétone-chloroforme. 



  EXEMPLE 12.- On traite une solution comme à.1-lexemple 3 avec   0,5   g. de KOH dans   l'eau   et on ajoute 5   car   de   pyrollidine.   On agite le mélange pendant 12 heures et on le concentre. En refroidissant, on obtient des cristaux de   16-pyrollidino-prégnénoloneo   
EXEMPLE 13.- On traite la solution comme à   l'exemple   3 avec 
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 10 cm3 de diéthylamine et 0,5 g. de KOH dans 15 cm3 *! d'eau.

   Après avoir laissé reposer pendant 24 heures,on concentre le mélange et-on le refroi- dit pour obtenir des cristaux de   16-diéthylamino-prégnénolonea   

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EXEMPLE   14.-   On traite la solution,comme à l'exemple 3 -avec 10 cm3 de di-n-heptylamine et 4 cm3   d'une   solution alcoolique de méthyle à 33   %   d'hydroxyde de benzyle-triméthyl-ammonium. Après avoir laissé re- poser pendant 24 heures, on concentre le mélange sous vide et on le re- froidit pour obtenir des cristaux de 16-di-n-heptylamino-prégnénolone que l'on sépare par filtration et que 1-'on sèche sous vide. 



   EXEMPLE 15.- On traite la solution comme à 1-'exemple 3 avec 0,5 g. de KOH dans   1-'eau   et 5 cm3   d9isohexylamine   (4-méthylamylamine). 



  Après 18 heures, on-verse le mélange de réaction dans   l'eau   et on sépare le produit brut par filtration. Après qu'on l'a sécher on le cristallise hors de l'acétone-tétrahydrofurant pour obtenir de la 16-isohexylamino-   prégnénoloneo   
EXEMPLE 16.- On dissout 1 g. d'acétate de 5,16-prégradiène- 3 ss -ol-20-one dans 4 cm3 de pipéridine et on le traite avec 0,25 g. de KOH dans 0,3 cm3 d'eau distillée On chauffe le mélange en agitant pen- dant 1 heurepuis on l'agité pendant.la nuit à la température ambiante. 



   On verse la solution dans 100 cm3   d'eau   et on sépare le pré- cipité par filtration et on le sèche. Le produit est de la 16-(N-pipéri-   dino)-prégnénoloneo   
EXEMPLE 17.- On dissout 10 grs. de'16-déhydro-prégnénolone dans 100 cm3 de tétrahydrofurane et 50 cm3 de ss-pipécoline, A ce mé- lange, on ajoute 5 car de choline à   50 %   dans du méthanol. On laisse re- poser le mélange pendant 12 heures puis on le filtre en l'introduisant dans l'eau. On sépare le produit par filtration et on le sèche. Le pro- duit brut est un mélange d'isomères de la   16-(N-   -pipécoline)-prégné- nolone qui peut être séparée par cristallisation à partir de   l'hexane.   



  On peut aussi le séparer par cristallisation à partir de la solution d'a- cétone méthanolique des   hydrochlorures,   obtenus par traitement de la solu- tion de méthanol-acétone du mélange par l'acide chlorhydrique (aqueux ou gazeux). On régénère les bases libres par traitement avec un équivalent de carbonate ou d9hydroxyde de sodium. 



   EXEMPLE 18.- On traite 1 gro d'acétate de 16-déhydroprégné- nolone avec 5 cm3 de morpholine dans 10 cm3 de dioxane et 0,25 gro de KOH dans 0,3 cm3 d'eau distillée. On chauffe le mélange en l'agitant pendant 1 heure et on continue à agiter pendant toute la nuit. On concentre le mélange sous vide à une température qui   n'est   pas supérieure à 40  et on le verse dans Peau. On sépare par filtration la   16-(N-morpholino)-pré-   gnénolone précipitée et on la sèche sous vide. On peut la recristalliser à partir de l'hexane-benzène. 



   EXEMPLE 19.- On dissout 1 gr. du produit de l'exemple 16 dans 15 cm3 d'acétone et on clarifie la solution par filtration. On y ajou- te   0,393   gr. diacide d-tartrique dans 0,4 cm3 de H2O et on refroidit le   mé-   lange pendant la nuit. On sépare par filtration le bitartrate cristallin et on le sèche sous vide. On peut le recristalliser à partir de l'étha- nol. 



   EXEMPLE   20.-   On dissout 1 gr. de chlorure de vératroyle et 1 gro de 16-pipéridine-prégnénole dans 8 cm3 de pyridine sèche et on l'agi- te à   50-60    pendant 2 heures, puis on le laisse reposer pendant la nuit à   la température ambiante. On verse la solution dans 1-'eau (pas de précipité) et on laisse reposer pendant 2 heures. On ajoute ensuite du Na CO à   10 % afin de rendre le pH égal à 8-9. On sépare par filtration le 3-véra- trate de 16-pipéridine-prégnénolone précipité et on le lave à l'eau. On peut cristalliser le produit brut à partir de l'éthanol. De la même ma- 

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   mère on peut préparer d'autres esters tels que : l'acétate, le propiona-   te, le benzoate, l'isobutyrate, le méthyléthylacétate, etc. 



   EXEMPLE 21,- On dissout un échantillon de l'exemple 20 dans le benzène et on le traite avec une solution d'éther absolu contenant un excédent de 10 % de chlorure d'hydrogène. On concentre la solution en y faisant passer du ET en bulles. On sépare par filtration l'hydrochlorure de 3-vératrate de   16-pipéridino-prégnénolone   précipité et on peut le cris- talliser à partir de   l'éthanol.   



   EXEMPLE 22.- On dissout un échantillon de l'exemple 20 dans de l'acétone chaude et on le traite par une solution aqueuse à 50 %   d'aci-   de d-tartrique (1,05 équivalent). On refroidit le mélange pendant la nuit et on le sépare par filtration. On peut recristalliser le produit, qui est le 3-veratrate-bitartrate de 16-piperidine   prégnénolone,   à partir de l'éthanol. 



   EXEMPLE 23.- On dissout 4 gr. de 16-pipéridinoprégnénolone dans 40 cm3 de méthanol et on le traite avec 4 gr. de borohydrure de sodium. 



  On laisse reposer le mélange pendant 4 heures jusqu'à ce qu'il ne se pro- duise plus de bulles, puis on le décompose par l'acétone. On verse le mé- lange dans l'eau et on sépare par filtration de 16-(N-pipéridino)-5-prégnè- ne   3    20-diol   précipité. On peut le recristalliser à partir de l'iso- propanol. 



   EXEMPLE 24.- On dissout de la 16-pipéridinoprégnénolone dans 20 volumes diacide acétique et on la réduit en agitant dans une atmosphè- re d'hydrogène avec 0,25 partie de palladium à 10 % sur du charbon de bois. L'équivalent de l'hydrogène d'une chaîne double est absorbé, on ar- rête la réduction, on filtre le mélange et on le neutralise avec du   Na2C03   à 10 %. On filtre le précipité., on le.sèche et on le cristallise à partir de l'alcool dilué. Le produit est la   16-(N-pipéridino)-allo-   prégnane-3 ss -01-20-one. 



   EXEMPLE 25.- On chauffe 5 gr. de   16-déhydroprégnénolone   dans 200 cm3 de benzène en agitant avec 8 gr. de carbonate d'argent frais sec. 



  A ce mélange on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 10 gr. de glucose tétra-acétobromé dans 200 cm3 de benzène et on sépare par distillation une quantité de benzène équivalente à la solution ajoutée. 



  On fait bouillir le mélange pendant une demi-heure encore et on le fil- tre au travers d'un paillasson de clarification. On concentre la li-   queur-mère   jusqu'à siccité et on cristallise le résidu sirupeux à partir de   l'éther.   Le produit est le 3-glucoside-tétra-acétate de   16-dehydro-     prégnénolonea   
On traite un échantillon de ce produit avec de la morpholine de la même manière qu'à l'exemple 19, en utilisant une partie de KOH dans un volume d9eau afin d'hydrolyser les groupes d'acétate et d'agir comme un catalyseur. On concentre le mélange à un petit volume sous vide, à une température inférieure à 40 . Puis on traite avec un équivalent d'acide maléique dans 2 volumes de méthanol.

   On refroidit le mélange et on sépare par filtration le produit qui est du maléate du 3-glucoside- acide de la   16-morpholino-prégnénolone.   On régénère la base libre en la dissolvant dans le méthanol en la traitant avec un équivalent de K2C03 dans l'eau et de   méthyle-éthyle-cétone   tout en séparant le méthanol par distillation. On sépare le précipité obtenu par filtration en refroidis- sant, et on le recristallise à partir de l'acétone-méthanol. 



   EXEMPLE 26.- On traite 2 gr. de   l'acétate   du 16-dehydro-al- loprégnane   3   -ol-20-one- comme dans   l'exemple   16. Le précipité obtenu en versant dans l'eau est la 16-pipéridino-alloprégnanolone qui est le même produit que celui obtenu dans l'exemple 24. 

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   EXEMPLE 27.- On répète l'exemple 17 en utilisant   la 1   -pi- pécoline à la place de la ss   -pipécolineo   Le produit obtenu par.précipi- tation dans Peau est la   16- Y'   -pipécolino-prégnénolone qui n'est pas un mélange d'isomères. On peut purifier le produit brut par une cristallisa- tion à partir du benzène. 



   EXEMPLE 28.- On traite le produit de l'exemple 27 avec une partie   d'anhydride   acétique dans la pyridine sèche et on agite à 50-60  pendant 2 heures. On verse le mélange dans l'eau et on ajuste le pH à 8-9 avec du carbonate de sodium à 10 %. Le précipité est du   3-acétate. de     16 -    -pipécoline-prégnénolone brut, que   l'on   peut recristalliser à partir du méthanolo 
Les composés de 1-'invention comprennent aussi des composés du prégnane ayant aussi,en plus du groupe oxhydrile dans la position 3 et d'un groupe céto ou oxhydrile en position 20., un ou plusieurs groupes ox- hydriles dans les positions 5, 6,7, 11 et 12.

   Les procédés d'introduc- tion de ces groupes oxhydriles sont connustandis que les composés ayant des groupes oxhydriles dans les positions 7 et 12 peuvent être obtenus aussi par la dégradation de la chaîne latérale des acides de la bile. 



  Des composés typiques de ce genre sont la 6-hydroxy-16-(N-pipéridine) prégnénolone; la 7,12-dihydroxy-16-(N-ss   -pipécolino)-prégnénolone;   la 16-N-morpholino)-prégnénetrio-3,12,20; la   l6-(N-pipéridino)-5-prégnéne-     3,5,6,20-tétrol; et la 16-(N- -pipécolino)-3,11,20-rricéto-prégnénol- 21.   



   Comme on la déjà indiqué ci-dessus, les radicaux hétérocy- cliques peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle. Des exemples de produits obtenus avec des amines cycliques substituées de ce genre sont la 16-(N-ss-ss -diméthylepipéridino)-prégnénolone; le 16-(N-3-éthyle-métathiazolidino)-prégnènediol; la l6-(N-5-méthyle-hexahy-   dropyrimidine)-prégnénediol   et le 3-acétate-bitartrate de la 16-(N,3,5-   diéthyle-pipéridine)-prégnénoloneo   
REVENDICATIONS. 



  1.- Procédé de préparation de   stérodes   hétéro-substitués en position 16, consistapt à faire réagir   un   -16-stéroide ayant en position 20 un atome de carbone qui est lié à un atome électro-négatif par une chaî- ne non saturée,avec une amine organique ou un thiol ayant un atome d'hydrogène actif, en présence d'un catalyseur basique.

Claims

2.- -Un procède selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cata- lyseur basique est un composé basique d'un métal alcalin.

3.- Un procédé selon la'revendication 1, caractériséen ce que le cata- lyseur basique est un hydroxyde quaternaire d'ammonium.

4.- Un procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé possédant un atome d'hydrogène actif est une aminé.

5.- Un procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'amine est une amine secondaire.

6.- Un procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'amine est une amine aliphatiqueo 70- Un procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'ami- ne est une amine cycliqueo 80- Un procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'ami- ne est une amine saturée hétérocycliqueo 9.- Un procédé selon la revendication 8, caractériséen ce que l'amine est une pipéridine ou ses produits de substitution alkylés ou polyalkylés, une oxazylidine, une oxazolidine, une hexahydrodiazine ou son produit de substitution alkylé ou une thiozolidine ou son produit de substitu- <Desc/Clms Page number 12> tion alkyle.

10.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine est une aryl-amine.

11.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine est une aralkyl-amine.

12.- Un procédé selon les revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le procédé comprend la phase de transformation du 16-amino-stéroide en un sel.

13.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé ayant un atome d'hydrogène actif est un thiol.

14.- Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le thiol est aliphatique.

15.- Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le thiol est aromatique.

16.- Un procédé selon les revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le composé initial possède une chaîne double en plus de celle existant entre les carbones en positions 16 et 17 et le procédé comprend la phase dans laquelle on soumet l'hétérostéroide non saturé substitué en position 16 à une hydrogénation limitée;afin de saturer la double chaîne.

17.- Un procédé selon les revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le composé initial est un # 16-20-céto-stéroide.

18.- Un procédé selon les revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le stéroïde initial est substitué en position 17 par le groupe -CO.X, dans lequel X est de l'hydrogène, un alkyle faible ou un alkyle fai- ble substitué.

19.- Un procédé selon les revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le composé initial est substitué en position 17 par le groupe -CO.CH3.

20.- Un procédé selon les revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le stéroïde est de la # 16-prégnène-3-01-20-one.

21.- Un procédé selon les revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le composé initial est un composé de la # 5,16-prégnadiène-3-01-20- one.

22.- Un procédé selon les revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le stéroïde est de la # 5,16-prégnadiène-3-01-20-one.

23.- Un procédé selon les revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le composé initial est la # 5,16-prégnadiène-dione-3,20 24.- Un procédé selon les revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le composé initial est substitué en position 17 par le groupe -CO.CHY, dans lequel Y est un alkyle faibleun oxhydrile ou un groupe trans- formable par hydrolyse en oxhydrile.

25.- Un procédé selon les revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le composé initial est un # 16-17 cyano-stéroide.

26.- Un procédé selon les revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le composé initial possède à la position 17,un groupe carboxyle estéri- fié.

27.- Un procédé selon les revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le composé initial possède en position 17, le groupe <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 dans lequel R- est un groupe alkyle ou aryle.

28.- Un procédé selon les revendications 1 à 19 et 24 à 27, caractérisé en ce que le composé initial est substitué dans la position 3 par de l'o- xygène cétonique, de l'oxhydrile ou un groupe transformable par hy- drolyse en oxhydrile.

29.- Un procédé selon les revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le composé initial possède un groupe 3-oxhydrle et comprend la phase d'estérification du groupe 3-oxhydrile après la formation du composé hétéro en position 16 puis la transformation, en un sel, de l'ester de l'amine tertiaire obtenue.

30.- Un procédé selon les revendications 1 à 16 et 24 à 27, caractérisé en ce que le composé initial comprend un groupe 3-glucoside.

31.- A titre de produit industriel, un composé de stéroïde substitué en po- sition 16 par un radical organique lié au carbone du stéroïde par l'a- zote ou le soufre et obtenu par le procédé selon 1 à 30.

32.- Un composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que le substi- tuant est un groupe amino primaire.

33.- Un composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que le substi- tuant est un groupe amino secondaire.

34.- Un composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que le substi- tuant est un groupe alkylamino.

35.- Un composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que le substi- tuant est un groupe amino cyclique.

36.- Un composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que le substi- tuant est un groupe arylamino.

37.- Un composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que le substi- tuant est un groupe aralkylamino.

38.- A titre de produits industriels, les stéroïdes saturés et non saturés ayant le squelette de carbone du prégnane et N-substitués en position 16 par un radical hétérocyclique saturé contenant de l'azote et leurs sels , ce composé ayant, en position 20, le groupe 0= ou un oxhydrile libre ou estérifié.

39.- Des composés selon la revendication 38, caractérisés en ce que le ra- dical hétérocyclique est l'oxazylidyleo 40.- Des composés selon la revendication 39, caractérisés en ce que le ra- dical hétérocyclique est le morpholyle.

41.- Des composés selon la revendication 38, caractérisés en ce que le ra- dical hétérocyclique est le pipéridyle.

42.- Des composés selon la revendication 41, caractérisés en ce que le ra- dical hétérocyclique' est le pipéridyle qui est substitué par l'alky- le dans au moins une des positions fi - et ( 43.- A titre de produits industriels, les 16-(N-pipéridino) prégnanolones.

44.- A titre de produits industriels, les 16-(N-8-phipécolino)-prégnanolones.

45.- A titre de produit industriel, le 16-(N-pipéridino)-prégnénolone de formule : <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 5 46.- A titre de produit industriel, le 16-(N- -pipécolino) pregnenolo- ne de formule : EMI14.2 47.- A titre de produit industriel, le 16-(N-ss -pipécolino) prégnendiol de formule : EMI14.3 48.- A titre de produit industriel, le 16-N-pipéridino-alloprégnanolone de 20 formule : EMI14.4 <Desc/Clms Page number 15> 49.- A titre de produit industrielsle 16-N-pipéridino-prégnendiol de for-- mule EMI15.1 50.- Des composés selon la revendication 31, caractérisés en ce que le substituant est un groupe thioalkyle.

51.- Des composés selon la revendication 31, caractérisés en ce que le substituant est un groupe thiocycliqueo 52.- Des composes selon la revendication 31, caractérisés en ce que le substituant est un groupe thioarylea 53.- Des composés selon la revendication 31,caractérisés en ce que le substituant est un groupe thioaralkylea