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PROCEDE DE FABRICATION DE PREPARATIONS A HAUTE CONCENTRATION, D'
HORMONES STEROIDES POUR INJECTIONS.
Cette invention a trait à la fabrication de préparations d'hormo- nesstéroïdes à concentration élevée, propres à créer un dépôt d'hormones dans l'organisme, par la voie d'une simple injection.-
La forme d'application des hormones la plus largement répandue à ce jour est l'injection intramusculaire de solutions huileuses. De-telles injections doivent, toutefois, être répétées souvent, suivant maintes indi- cations, à des intervalles de temps déterminés, suivant la consommation de l'hormone faite par' l'organisme, Comme ceci peut parfois être très ennuyeux pour le patient, on est amené, dans dé tels cas, à pratiquer des implanta-' tions de cristaux d'hormones de grandeur convenable et à former, de ce fait, dans l'organisme un dépôt grâce auqu.el le patient pourra couvrir ses besoins pendant un temps relativement long.
pour différentes raisons, la méthode par implantation de cristaux ne s'est toutefois pas toujours avérée satisfaisante dans la pratique. Elle a avant tout pour inconvénient qu'il faut toujours recourir--- à une intervention chirurgicale, si minime soit-elle,,,
C'est pourquoi, depuis longtemps déjà, on a tenté de remplacer, pour la création du dépôt, l'implantation des cristaux par la technique de l'injection; qui est d'une application plus simple. Comme de 'étroites limi- tes sont imposées à la -fabrication de solutions huileuses à concentration élevée, du fait de la solubilité insuffisante des hormones, on en est'venu,' entre autres, à l'injection de suspensions de cristaux.
Mais cette métho- de également se heurte à certaines difficultés, notamment pour ce qui est de la préparation des suspensions, et elle ne peut donc encore, en aucune façon, être considérée comme idéale.
Un certain progrès fut marqué par la découverte de l'effet dit prolongé, qui confrontait des esters déterminés d'hormones stéroïdes avec les hormones libres. Elle fournissait pour la première fois, à la théra- peutique la possibilité d'une diminution désirée du nombre des injections nécessaires, qui trouvait cependant sa limite dans la dimension modérée du
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dépôt à provoquer par une seule injection.
La préparation de solutions hui- leuses a concentration suffisamment élevée échoua notamment du fait de la . solubilité insuffisante donnée par les esters utilisés dans les agents sol- vants usuels pour les injections intramusculaires. on a maintenant trouvé que l'on arrivait à abaisser le point de fusion des hormones à implanter en les transformant en leurs esters à point de fusion moins élevé ou, si leur point de fusion était encore trop haut,en des mélanges eutectiques d'esters à bas point de fusion, dans une mesure telle que les produits fondus fussent directement injectables, même sans autre agent diluant, comme les solutions huileuses connues, ainsi que le montrent les exemples 1 à 3 qui sont donnés ci-après.
L'idée d'injecter des préparations d'hormones sous forme fondue au lieu de les injecter sous forme de solution est nouvelle:et'les esters d'hormones stéroides avec des points de fusion aussi peu élevé, comme ceux qui sont donnés dans les exemples, n'étaient pas encore connus. Les hormo- nes connues jusqu'ici et leurs dérivés à point de fusion relativement élevé avaient toujours, à l'état de non-cristallisation, à la température ambian- te, la complexion de résines visqueuses ou de laques, tandis que les produits fondus conformés à l'invention ne cristallisent que lentement lors du refroi- dissement et ont la complexion d'huiles plutôt fluides.
On ne s'attendait en aucune façon à ee qu'il soit possible de pré- parer des dérivés d'hormones stéroides appropriés au point de vue physiolo- gique avec point d'ébullition si bas. Leur application par la voie d'une simple injection signifie, par rapport à l'implantation, une simplifica- tion sensible de la formation de dépôts d'hormones relativement grands dans l'organisme.
La poursuite de l'idée inventive mène à un élargissement du domai- ne d'application de l'invention dans différentes directions. Ainsi, au lieu de mélanges de différents esters d'une même hormone, là où l'application si- multanée de plusieurs hormones est désirée, des mélanges d'esters à bas point de fusion de différentes hormones peuvent prouver leur application de façon..:. particulièrement avantageuse, les résidus acyles formateurs d'esters pou- vant être identiques ou différents. Au lieu des esters, en particulier des esters énoliques, interviennent également d'autres dérivés d'hormones usuels, pour autant qu'ils aient des points de fusion bas.
D'autres adjuvants ou agents diluants ne sont pas nécessaires en eux-mêmes mais ils peuvent être utiles, en particulier lorsqu'ils sont propres à provoquer un abaissement complémentaire du point de fusion.
On a trouvé notamment qu'il n'était pas nécessaire, pour la fa- brication de préparations de mélanges d'hormones stéroides à bas point de fusion, d'obtenir cet effet d'abaissement du point de fusion par admixtion d'autres hormones ou dérivés d'hormones mais que l'on pouvait, à cet effet, recourir à 1?admixtion de produits qui ne fussent pas des hormones.
Ainsi, les stéroides neutres par exemple :l'androstan (50 F.), le coprostanone (63 F.), le norcholanate d'éthyle (66 F.), abaissent forte- ment le point de fusion des esters d'hormones. Mais cet effet ne se limi- te nullement aux substances appartenant au groupe des stéroïdes. Il s'est avéré qu'il se présentait d'une façon tout à fait générale pour les matiè- res dont le point de fusion est relativement bas, c'est-à-dire en dessous de 65 environ, pour autant qu'elles forment des mélanges homogènes en fu- sion avec les hormones considérées. On choisit avantageusement des substan- ces aussi neutres que possible chimiquement, de façon qu'elles soient sup- portables pour le corps, par exemple des hydrocarbures, des alcools et leurs dérivés, des cétones, etc.... La sélection selon ces points de vue est pos- sible sans difficulté pour l'homme de la technique.
On peut citer comme autres exemples de telles substances appropriées : l'éther méthylique de pyrocatéchine (gaïacol), le carbamate d'éthyle (uréthane) et le salicy- late de phényle (salol).
De plus, il s'est avéré, que, pour ce mode de fabrication de pré- parations d'hormones à bas point de fusion, on pouvait utiliser non seule- ment les dérivés d'hormones stéroïdes qui, en eux-mêmes, ont déjà un point
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de fusion relativement bas, mais encore les autres dérivés, et, qui plus- est, ceux qui sont employés à l'état libre, en général non estérifiés, com- me la progestérone.
D'autres agents diluants d'addition peuvent être avantageux, en particulier pour assurer une meilleure possibilité de dosage, car, lors de la formation de dépôts qui doivent être inférieurs à 100 mg. en- viron, il peut être indésirable qu'une partie trop grande de la prépara- tion d'hormones reste dans la seringue d'injection. Comme agents diluants neutres, on peut citer les agents solvants usuels jusqu'ici, par exemple les huiles grasses et les glycols supérieurs,, D'autres adjuvants peuvent être utilisés en vue d'améliorer la tolérance et de prolonger de l'effet ou en vue d'augmenter le pouvoir de résorption. A cet effet interviennent avan- tageusement les alcools de cires.
Pour permettre une meilleure compréhension, on a donné ci-des- sous (exemples 4 à 18) quelques exemples de telles préparations d'hormones stéroides injectables,à haute concentration.
Dans le cadre d'un examen comparatif des solubilités des esters d'hormones connus et des estersd'hormones nouveaux, on a encore trouvé qu'il y avait une série d'esters, non encore proposés jusqu'ici, qui se caractérisaient par une solubilité étonnamment élevée dans les agents sol- vants usuels pour les injections.
Ceci n'était pas à prévoir, puisque tant les esters anciennement connus des acides gras inférieurs que les aci- des gras supérieurs connus jusqu'ici ont une solubilité extrêmement mauvai- se dans les huiles considérées, ainsi qu'il ressort du tableau suivant, donnant leur solubilité à la température ambiante en mg pour 1 cm de deux agents solvants typiques
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<tb> Huile <SEP> de <SEP> Huile <SEP> de
<tb>
<tb> sésame <SEP> colza
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<tb>
<tb> Testostérone <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
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<tb>
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<tb>
<tb> propionate <SEP> de <SEP> testostérone <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 18 <SEP> mg
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> testostérone <SEP> moins <SEP> de <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> moins <SEP> de <SEP> 2 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> prégnénol <SEP> -(3)- <SEP> one <SEP> (20)
<SEP> moins <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> moins <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> prégnénol <SEP> -3ss)-one <SEP> (20) <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 15 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> prégnénol-(3ss)-one(20) <SEP> moins <SEP> de <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> moins <SEP> de <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Déspxycorticostérone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 7 <SEP> mg
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> désoxycorticostérone <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Butyrate <SEP> de <SEP> désoxycorticostérone <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> palmitate <SEP> de <SEP> désoxycorticostérone <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oestradiol <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0,
5 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oestradiol <SEP> -3- <SEP> monobenzoate <SEP> moins <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> oestradiol <SEP> - <SEP> 3,17- <SEP> dipropionate <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
Même les dernières recherches tendant à obtenir d'autres sol- vants, mieux appropriés,, n'avaient pas encore mené jusqu'ici à un résul- tat satisfaisant, à cause du choix étroitement limité du fait de la toléran- ce exigible.
Vu la solubilité difficile assez uniforme des esters connus jus- qu'ici' parmi lesquels étaient représentés tant ceux des acides supérieurs que ceux des acides inférieurs, on ne pouvait donc pas supposer que les esters intermédiaires se comportassent de façon sensiblement différente.
Il est d'autant plus surprenant de constater que les-esters d'a- cides aliphatiques avec plus de trois atomes de carbone, en particulier ceux qui ont de 4 à 14 atomes de carbone., qui peuvent être également ramifiés ou plus ou moins saturés, se caractérisent par une solubilité sensiblement
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plus élevée, on a la possibilité d'utiliser cette constatation dans le sens de l'idée inventive, compte devant être tenu du fait que la solubilité dans l'huile d'un ester d'hormones déterminé n'est en général pas sensiblement accrue par l'admixtion d'un second ester d'hormones. Ceci sera montré à l'aide de quelques exemples (exemples 19 à 22).
EXEMPLES.
1. - On remplit des ampoules pour injections au moyen des esters de testostérone à bas point de fusion cités ci-après, de la manière habituel- le pour les préparations de solutions huileuses d'hormones. a) préparation de capronate de testostérone.
Un mélange de 10 g de testostérone, 40 ccm de pyridine et 20 ccm d'anhydride d'acide caproique est chauffé pendant 1 1/2 heure et porté à 125 . Le mélange de réaction refroidi est, tout en étant agité et refroidi encore, dissous au moyen d'eau. Après un séjour relativement long à des températures inférieures à la température du local, le mélange est épuisera l'éther et la solution étherée est lavée successivement à l'acide sulfuri- que dilué, à l'eau, à la lessive de soude à 5% et, de nouveau, à l'eau.
L'ester brut subsistant lors de la concentration de la solution à l'éther séchée fond, après recristallisation répétée, à partir de pentane, à 44,5 à 46 . b) préparation d'oenanthate de testostérone. par transformation chimique et traitement analogues, on obtient, lorsqu'on emploie de l'anhydride d'acide oenanthylique, de l'oenanthate de testostérone à 36-37,5 F. c) préparation de caprylate de testostérone.
De même, on obtient, à partir de testostérone et d'anhydride d'a- cide caprylique, du caprylate'de testostérone à $4-45 F.
2. - En fondant ensemble deux, ou mieux trois, des esters décrits dans l'exemple 1, dans des proportions de mélange pouvant varier dans une me- sure relativement grande, on,obtient des produits fondus clairs, qui restent plus ou moins fluides à la température du corps et même bien en dessous de celle-ci.
En vue de simplifier la fabrication des préparations pour injec- tions conformes à l'exemple 2, on peut également préparer les esters désirés directement en mélange au lieu de les préparer séparément, en estérifiant le testostérone de façon analogue, directement avec les mélanges des anhy- drides d'acides carboniques désirés, au lieu de le faire avec les anhydrides d'acides carboniques considérés purs.
3. - On procède de la même façon que dans le cas de l'exemple 2 lors de la fabrication de préparations d'injections de désoxycorticostérone.
On peut citer comme exemples d'esters appropriés le caprylate (63-63,5 F) et la palmitate, déjà connu, (62-63 F). Préparation par transformation chi- mique de diazoprogestérone au moyen des acides correspondants. Voir une autre préparation plus loin, dans l'exemple 21.
En fondant ensemble du caprylate et du palmitate de désoxycorti- costérone, dans des proportions pouvant varier dans une large mesure, on ob- tient des produits fondus qui ne se solidifient qu'à basse température, si bien qu'ils peuvent être injectés. pour simplifier la fabrication des préparations pour injections, on peut ici encore préparer les esters désirés directement en mélange au lieu de les préparer séparément, et ce, comme suit : 0,33 g de désoxycorticostérone sont laissés à reposer avec une solution de 0,27 g de chlorure de palmityle et 0,17 g de chlorure de capry- le dans 1 ccm de pyridine, pendant 4 heures, à la température ambiante.
Après cela, le mélange est dissous avec 500 ccn d'éther, est se- coué avec une solution deux fois normale de HC1, ensuite avec une solution
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de soude et avec de l'eau,séché sur du Na2SO4' filtré sur une couché de 1 g A1203 et concentrée Le mélange d'esters subsiste sous forme d'une masse qui se solidifie à la température de congélation de l'eau.
3a. On procède avec les esters d'oestrone comme on a procédé dans le cas des exemples 1 et 2. Le caprylate (68,5-70 F) et l'oenanthate (64- 65 F), par exemple, conviennent bien ici. Le point de fusion des mélanges, dont les proportions peuvent varier largement, se trouve tellement bas que le produit fondu peut être injecté. La préparation de ces esters peut se faire comme suit a) préparation de caprylate d'oestrone.
6 g d'oestrone sont dissous dans 1,5 litre d'une solution de po- tasse caustique à 5%,à chaud, et après refroidissement à 0-5 , sont secoués pendant 15 minutes avec 7,5 ccm de chlorure d'acide caprylique. Ensuite, on ajoute encore une fois 7,5 ccm de chlorure d'acide et on secoue pendant 30 minutes encore. L'ester précipité est aspiré et¯lavé à fond sur l'enton- noir-filtre 'avec une solution de soude et de l'eau et est ensuite séché dans un dessiccateur à vide.
Rendement @ 8,76 g de caprylate brut à 66/69-7CPF. Après recris- tallisation à partir d'hexane et de méthanol, le caprylate pur fond à 68,5- 70 . b) préparation d'oenanthate d'oestrone.
On décompose 6 g d'oestrone, dans des conditions analogues aux conditions énoncées ci-dessus, avec du chlorure d'acide oenanthylique. On obtient 8,55 g d'ester brut à 59,5-62 F. L'oenanthate pur fondà 64-65 .
4.. - On malaxe 0,35 partie en poids de propionate de testostéro- ne avec 0,7 partie de salicylate de phényle et on fond le tout ensemble à 38 . On obtient un liquide clair, très fluide, qui, à 0 , ne se solidifie pas encore et qui contient par ccm. 350 mg de propionate de testostérone. Si l'on veut avoir des solutions plus faibles, on peut régler tous les dosages du propionate de testostérone en élevant la part de salicylate de phényle.
50 - 1 partie de progestérone est fondue à 45 après mélange préa- lable avec 3,5 parties de salicylate de phényle. On obtient un produit fon- du clair, liquide même à des températures relativement basses, homogène et pouvant être injecté, qui contient par ccm 250 mg de progestérone.
6.0 On traite 1 partie de progrestérone avec 4,5 parties de sa= licylate de phényle, comme il a été indiqué plus haut. on obtient un produit fondu pouvant être injecté, qui contient par ccm 200 mg de progrestérone.
7.- On fond à 60 une partie d'acétate de désoxycorticostérone après mélange préalable avec 4,5 parties de salicylate de phényle. Il en résulte une préparation pour injections liquide, stable à la température usuel- le (environ 18 ), qui contient par ccm 200 mg de cortirone.
8. - On prépare, selon le procédé indiqué sous le n 4 ci-dessus, un produit fondu composé d'l partie de propionate de testostérone et d'l partie de salicylate de phényle, on y ajoute 1 partie de lactate d'éthyle et 2,5 parties d'huile de sésame et on obtient- un liquide huileux pour in- jections qui contient par ccm 200 mg de propionate de testostérone. En mo- difiant la proportion d'huile grasse, on peut obtenir, en outre, des solu- tions ayant une teneur en hormones plus élevée ou plus faible.
9. - On fond, suivant le procédé énoncésous le n 4 ci-dessus, 1 partie de progestérone avec 2 parties de salycilate de phényle, on ajoute au produit fondu 0,5 partie ce lactate d'éthyle et 2 parties d'huile de sé- same et on obtient une solution pour injections qui contient par ccm. 200 mg de progestérone.
10. - On fond ensemble 1 partie de propionate de testostérone et 1 partie de salicylate de phényle, suivant le procédé énoncé sous le n 4 ci-dessus. Le produit fondu est additionné de 0,5 partie d'alcool cétylique, 0,5 partie d'alcool benzylique, 1 partie de lactate d'éthyle et 1,4 partie d'huile de sésame. On obtient une préparation sous forme d'onguent, trans-
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parente en dessous de 25 , qui peut être injectée'sous forme liquide à en- vU'on 30 et qui contient par ccm 200 mg de propionate de testostérone.
Il¯ - on fond, suivant le procédé énoncé sous le n 4 ci-dessus, 1 partie d'acétate de désoxycorticostérone et 2 parties de salicylate de phényle, on ajoute 0,6 partie d'alcool cétylique et on obtient une prépara- tion qui peut être injectée à la température du corps et qui contient par ccm 300 mg de cortirone.
12.- On fond ensemble 2 parties de propionate de testostérone et 5 parties d'uréthane à environ 50 . Le produit fondu reste liquide jus- qu'à 44 . 1 ccm de ce produit contient 300 mg de propionate de testostéro- ne.
13, - On fond, dans les mêmes conditions, 2 parties de progesté- rone avec 5 parties d'uréthane. Le produit fondu reste liquide jusqu'à 38 .
1 ccm de ce produit contient 300 mg de progestérone.
14.- Les produits fondus obtenus par les exemples 12 et 13 peu- vent également être dissous avec des liquides appropriés pouvant être injec- tés et sont alors stables comme liquides pour injections bien en dessous de la température ambiante. 2 parties de propionate de testostérone sont, par exemple, fondues avec 5 parties d'uréthane et le produit fondu est dissous avec 3 parties de lactate d'éthyle ou 3 parties de propylène-glycol. 1 ccm de ce produit contient 200 mg de propionate de testostérone.
15. - 1 partie de gaïacol (28 F) est fondue avec 2 parties de pro- pionate de testostérone. Le produit fondu est liquide même à température relativement basse (en dessous de la )¯ 1 ccm de ce produit contient 400 mg de propionate de testostérone.
EMI6.1
16. - 1 partie de gàcol est fondue avec 2 parties de progesté- rone. Le produit fondu est liquide ici encore en dessous de la .
17. - 2 parties d'acétate de désoxycorticostérone sont fondues avec 2 parties de gaïacol. Le produit fondu est liquide en dessous de la température ambiante.
18. - Ces produits fondus galacol-hormones peuvent aussi être di- lués avec des liquides pour injections; par exemple, on peut fondre 1 partie de galacol avec 2 parties de propionate de testostérone et y ajouter 2,2 ccm d'huile de sésame, On obtient un liquide pour injections clair et stable, dont 1 ccm contiens 400 mg de propionate de testostérone.
19.- Tandis que pour les esters de 17-éthinyloestradiol, la so- lubilité, à la température ambiante, ne compte qu'environ 20 mg par ccm d'hui- le de sésame pour le 3-monopropionate et que l'acétate est encore moins so- luble, la solubilité pour le butyrate dépasse 100 mg, pour le valérianate, le capronate et l'oenanthate, 75 mg et pour le caprylate, 150 mg. La pré- paration de ces esters, non encore décrits jusqu'ici, peut se faire, par exem- ple, selon les prescriptions suivantes a) préparation de 17-éthinyloestradiol-monobutyrate.
5 g d'éthinyloestradiol, 20 ccm de pyridine et 10 ccm d'anhydride d'acide butyrique sont chauffés pendant 1 1/2 heure et portés à 125 . Après refroidissement, le produit de la réaction est soigneusement dissous à l'eau, tout en étant agité, on continue alors à bien remuer pendant plusieurs heu- res encore, à la température du local, et on épuise ensuite à l'éther. La solution à l'éther est alors lavée successivement avec du H2SO4 de l'eau, du NaOH dilué et de nouveau de l'eau.
Lors de la concentration de l'éther, l'éther brut subsiste sous forme de résidu huileux, résidu qui, après recris- tallisation répétée à partir d'éther-hexane, fond à 77-780.
EMI6.2
b) préparation de Z7-éth.n.yloestradiol monovalêrianate,
La transformation chimique et le traitement sont analogues à ceux qui ont été utilisés pour la préparation du butyrate. Le point de fusion de l'ester pur, après recristallisation répétée à partir d'éther- hexane, est 57-580.
@
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Un mélange de 5 g de 17-éthinyloestradiol, 20 ccm de pyridine et 10 ccm d'anhydride diacide propionique est chauffé pendant 1 1/2 heu- re et porté à 115 . Le produit de la réaction refroidi est dissous à l'eau, tandis qu'il est agité et que le refroidissement continue, Après agitation de plusieurs heures à la température du local, on épuise à l'éther et la solution à l'éther est lavée successivement avec de l'acide sulfurique di- luée, de l'eau, de la solution de soude diluée et, de nouveau, de l'eau. La solution à l'éther séchée est concentrée et le résidu huileux est malaxé avec de l'hexane, la cristallisation s'opérant progressivement.
La bouil- lie de cristaux est fortement essorée et le produit de la cristallisation est purifié par recristallisation répétée à partir d'hexane-acétone. Le 17-éthinyloestradiol-monopropionate pur fond à 124-125 .
20.- Tandis que, par exemple, à partir d'esters de testostérone, la solubilité du monopropionate dans 1 ccm d'huile de sésame, à la tempéra- ture du local, compte moins de 15 mg et celle du monobenzoate, moins de 2 mg, il se dissout, du capronate, plus de 550 mg, de l'oenanthate, plus de 900 mg et du caprylate, plus de 600 mg. On peut encore élever sensible- ment cette solubilité par préparation de mélanges des différents esters.
Le mélange de triesters peut, de cette façon, être rendu soluble de façon pour ainsi dire illimitée dans l'huile de sésame.
La préparation des esters d'acide caproique, d'acide caprylique, et d'acide oenanthylique non encore décrits jusqu'ici peut se faire de la manière usuelle, par exemple suivant les procédés énoncés ci-après : a) préparation de capronate de testostérone.
Un mélange de 10 g de testostérone,40 ccm de pyridine et 20 ccm d'anhydride d'acide caproique est chauffé pendant 1 1/2 heure et porté à 125 .
Le mélange de réaction refroidi est dissous à l'eau, tout en étant agité et pendant que se poursuit le refroidissement. Après avoir laissé séjourner pendant un temps relativement long à des températures inférieures à la tem- pérature du local, on épuise à l'éther et la solution éthéréc est lavée suc- cessivement à l'acide sulfurique dilué, à l'eau, à la lessive de soude à 5% et, de nouveau, à l'eau, L'éther brut subsistant lors de la concentra- tion de la solution à l'éther séchée fond, après recristallisation répétée à partir de pentane, à 44,5-46 . b) Préparation d'oenanthate de testostérone.
En utilisant la même transformation chimique et le même traite- ment, on obtient, lorsqu'on emploie de l'anhydride d'acide oenanthylique, de l'oenanthate de testostérone à 36-37,5 F. c) Préparation de caprylate de testostérone. -
De même, on obtient, à partir de testostérone et d'anhydride d'a- cide caprylique, du caprylate de testostérone à 44-450F.
21. - pour le désoxycorticostérone, la solubilité maximum, qui est dépassée dans le cas des esters des acides intemm édiaires, est également clairement reconnaissable. La solubilité dans 1 ccm d'huile de sésame à la température ambiante compte pour :
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<tb> l'acétate <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
<tb> le <SEP> butyrate <SEP> 15 <SEP> mg
<tb>
<tb> le <SEP> caprylate <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
<tb> le <SEP> palmitate <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> le <SEP> stéarate <SEP> moins <SEP> de <SEP> 5 <SEP> mg.
<tb>
Pour la préparation du caprylate, non encore connu jusqu'ici, du désoxycorticostérone, on peut estérifier ce dernier de la manière décri- te dans les autres exemples. En outre, le procédé suivante par exemple, se prête à ce traitement : préparation de prégnène-(5)-diol-(3,21)-one-(20)-caprylate-(21) à partir de 21-diazo-prégnénolone.
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On dissout 1,72 g de 21-diazo-prégnénolone(3)-one-(20) dans 12 ccm d'acide caprylique, en chauffant lentement jusqu'à une'température de 90 , et l'on maintient la solution pendant 20 minutes à cette tempéra- ture,jusqu'à ce que le dégagement de l'azote soit terminé. L'acide capry- lique est alors enlevé par distillation sous vide à 135 . Après la re- cristallisation à partir d'hexane, il reste 1,65 g de produit. Ce produit est purifié dans une solution de chloroforme sur une petite colonne de Al203, il est secoué avec une solution de NaHCO3 et avec de l'eau et est recristal- lisé à partir d'hexane. Le prégnène-diol-one-caprylate obtenu se trouve à une température de 75-80 F. préparation de désoxycorticostérone-caprylate à partir de prégnè- ne- (5)-diol-(3,21)-one-(20)-caprylate-(21).
750 mg du prégnène-diolo-one-caprylate susmentionné sont mis en solution dans 60 ccm de toluol sec et dissous avec la,5 ccm de cyclohexane.
Dans la solution bouillante, on laisse couler goutte à goutte 3,3 cm de solution d'isopropylate d'aluminium (à environ 25%) et on maintient à l'ébul- lition pendant 25 minutes. Ensuite, on ajoute 0,22 ccm d'acide acétique gla- cial et, après refroidissement, on soumet la solution à distillation par la vapeur d'eau en présence de 2,5 g de kieselguhr. Le résidu est essoré, séché et extrait à l'acétone, Après l'enlèvement de l'acétone par distilla- tion, on dissout dans de l'hexane et on filtre, en vue de la purification, sur une petite colonne de A12O3. Il reste 550 mg après la concentration.
Ce produit brut est dissous dans de l'hexane et est soumis à la chromatogra- phie sur une colonne de A12O3. Avec du benzol comme premier agent d'élu- tion se précipite alors le caprylate de désoxycorticostérone, qui a une tem- pérature de 62-63 F. Après la recristallisation à partir d'hexane, le pro- duit est à 63-63,5 F.
22.- On trouve la même solubilité identique avantageuse des esters d'acides carboniques aliphatiques à indice de carbone moyen dans l'oestrone, ou, par exemple, plus de 100 mg de l'oenanthate et plus de 75 mg du caprylate sont dissous à la température ambiante dans 1 ccm d'huile de sésame. Il apparaît de nouveau qu'un mélange des deux esters est encore plus facilement soluble. La solubilité s'accroît également par mélange des es- ters de différentes hormones stéroîdes. La préparation des esters cités, non encore connus jusqu'ici, peut, par exemple, se faire selon les procédés suivants : a) préparation de caprylate d'oestrone,
On dissout 6 g d'oestrone dans 1,5 litre de solution de potasse caustiqueà 5%, à chaud, et, après refroidissement à 0-5 , on secoué pendant 15 minutes avec 7,5 ccm de chlorure d'acide caprylique.
On agite ensuite 7,5 ccm encore de chlorure d'acide et on ajoute pendant 30 minutes encore.
L'ester brut'précipité est essoré-et est lavé à fond dans l'entonnoir=filtre avec de la solution de soude et de l'eau, et il est séché dans le dessica- teur à vide. Rendement : 8,76 g de caprylate brut à 66-70 f. Après recris- tallisation à partir d'hexane et de méthanol, le caprylate pur fondà 68,5- 70 ; b) préparation d'oenanthate d'oestrone.
On traite 6 g d'oestrone, dans les mêmes conditions que ci-des- sus, avec du chlorure d'acide oenanthylique. on obtient 8,55 g d'ester brut à 59,5-62 F. L'oenanthate pur fond à 64-65 .
REVENDICATIONS.
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