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"Les l-aryl-cyclopentène-(3)-l-nitriles et les esters et amides basiques des acides larylcycloentène-(3)-1-carboxylialues et les procédés de préparation de ces produits"
La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux esters et amides basiques d'acides
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l-aryl-cyclopentène-(3)-l-carboxyliques répondant à la for- mule générale I et de leurs sels et de 1-arvl-.,cyclopentène- (3)-nitriles servant de produits intermédiaires.
Dans la précédente formule et dans les sui- vantes, en général
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoylique ou alcoxylique ou ensemble une chaîne tri- ou tétraméthylénique. On comptera parmi les radicaux qui correspondent à la définition du radical A, par exemple :
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le phényle, les 2-, 3- et 4-méthyl-phényle, les 3.4-, 2.- et .5-dirnét'.ylphéryle, ainsi que d'autres isomères, le tétralyl5 et le tétralyl-6, l'indanyl-5, le 4-chloro-phényle, le 3.-dibrocohénylefi les -, 3- et 4-métnoxy- phényle, le â.,^.i:2éto:y-;hényle et iso- mères, le 3-méthyl-4-rJéthoxy-phényle et isomères, le 4-isopropoxy-phényle, le 4- éthoxy-phényle, X représente un atome d'oxygène, un groupe
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iminogène ou alcoyiiminogèno.
Les grou- pes alcoyliques de R1 et R2 ainsi que de
A auront de préférence 1 à 3 atomes de carbone. n représente un nombre entier compris entre
2 et 6 inclusivement; CnH2n représente un radical d'hydrocarbure aliphatique bi- valent, par exemple -CH2-CH2-;
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Am représente le radical dune amine secon- daire non-aromatique. Am comprend prin-
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cipalement les radicaux -1 -/RI et -NJR1" "R" dans lesquels R' et R" représentent chacun un radical d'hydrocarbure aliphatique com- portant un à trois atomes de carbone, R"' un radical aliphatique bivalent qui peut comporter également un atome d'oxygène dans sa chaîne ayant de.préférence 4 ou 5 membres et comporte 4 à 6 atomes de carbone.
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On pourra donc compter parmi les radicaux qui correspondent à la précédente définition de Am, par exemple ceux 'qui sont obtenus en enlevant l'atome d'hydrogène fixé à l'azote de la diméthylamine, de la diéthylamine, de la
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dipropylaiiine, de la di-isopropylasine, de la cli-allylariiine, de la m8thyl"éthylamine, de la méthyl-propylamine, de la pi-- péridine, de la pyrrolidine ou de la morpholine.
La transformation du cyanure de benzyle en 1-
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phnylcyclolentarle-1-ràitrile sous l'action de 1.4-dibromo- butane et d'amidure de sodium, puis la saponification du 1-phényl-cyclopentane-l-nitrile en acide 1-phényl-cyclo- pentane-1-carboxylique (F .l'i. Case, J. of im. Chem. Soc., 1934, â6, 715), ainsi que la préparation d'esters et d'amides d'acides 1-aryl-cyclopentanel-carboxyliques sont connues (N de brevet 455.833, cas 406/485).
Des dérivés correspondants d'un acide 1-aryl-
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cyclopenténe-lYcarboxylicue n'ont pas été découverts jus- qu'à présent. De même, la préparation de 1-aryl-cyclo-pen- tène-C3)-l-nitriles à partir 'aryla.cétonitriles et de 1.4- dihalogène-butène-- n'était pas prévisible, car le 1.4--di- halogène -butène -2 ne se prête notoirement pas à la cycli- sation.
Or, nous avons fait la surprenante découverte qui constate à condenser le 1.4-dihalogène-2 avec des aryl
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acétonitriles pour obtenir des lwarßlcyclopentèney(;)1 nitriles.
La condensation de l'arylacétonitrile avec le
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1.-o.ihalogénebutène- w se fait en présence d'un agent provoquant l'élimination des acides halogène-hydriques.
On emploiera à cet effet de préférence des agents susceptibles
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de former un dérivé métallique de l'arylacétonitrile. an gé- néral des métaux alcalins et des composés alcalins actifs tels que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le phé-
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nyl-sodium, le phényl-lithium, le tertio-butylate de potassium et corps semblables entrent en ligne de compte. L'amidure de sodium finement pulvérisé permet la réaction dans des con- ditions très modérées, c'est pourquoi il sera utilisé de pré- férence, grâce aussi à son prix modique.
Un mode d'application du procédé, employé de pré- ference consiste à ajouter insensiblement environ deux molé- cules d'amidure de sodium finement pulvérisé à une solution formée de quantités approximativement équimoléculaires de 1.4- dihalogène-butène-2 et d'arylacétonitrile dans un solvant iner- te tel que le benzène- ou l'éther à des températures d'environ 00.
Comme 1.4-dihalogène-butène-2 on choisira le 1.4- dichloro- ou di-bromo-butène. N'importe quel arylacétonitrile pourra servir de second composé à la condition qu'il ne con- tienne pas de substituants susceptibles de réagir eux-mêmes avec le 1.4-dihalogène-butène-2 et l'amidure de sodium Les arylacétonitriles répondant à la formule 1 seront préférés.
Les l-aryl-cyclopentène-(3)-l-nitriles obtenus peuvent être convertis en acides carboxyliques correspondants par saponification. Dans ce but, on chauffe à environ 1500 les nitriles avec une solution alcoolique ou alcoolique- aqueuse d'un hydroxyde alcalin en vase clos.
Les nouveaux nitriles et acides carboxyliques pourront servir de produits intermédiaires pour la préparation des esters et amides basiques décrits dans le présent brevet.
Comme leur molécule a deux groupements susceptibles de réagir, ils pourront également servir de points de départ de nombre d'autres synthèses..
On obtient les esters et amides basiques de for- mule I en faisant réagir des acides l-aryl-cyclopentène-(3)-1- carboxyliques et leurs dérivés (formule II) avec une aminé ré- pondant à la formule III, selon le schéma suivant :
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Dans ces formules Y et Z représentent des radicaux qui sont éliminés durant la réaction à l'exception d'un radical biva- lent -0-, -NH ou -N(alcoyl)- contenu dans l'un d'entre eux.
On pourra effectuer d'après ce schéma la réaction
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par exemple d'un acide 1-aryl-cyclopentène-(3)-l-carboxylique (II, Y = OH) ou (même le plus souvent avec plus de profit) de ses dérivés fonctionnels susceptibles de réagir, tels que les halogénures acides, les anhydrides acides, les esters alcoyli- ques et aryliques (II, Y =halogène, formule B, -0-CO-alcoyle, 0-alcoyle, 0-aryle etc..) avec un amino-alcool (III, Z = OH).
Les dérivés des acides carboxyliques susceptibles de réagir, précédemment mentionnés, peuvent aussi être transformes à l'aide d'un composé métallique d'un amino-alcool (III, Z = 0-met, Met représentant un équivalent normal d'un métal propre à la formation d'un alcoolate, tel que Na, K, Mg, Al etc..).On obtiendra chaque fois les esters basiques. On obtiendra les amides basiques de façon analogue par réaction de l'acide carboxylique (II, Y = CE) ou des dérivés fonctionnels, men- tionnés de cet acide avec une diamine (III, Z = H2N- ou HN (al- coyle) -).
Un mode d'application de ce procédé, utilisé en général de préférence, consiste à mélanger le chlorure de
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l'acide 1-aryl-cyclopentène-(3)1-carboaylique (II, Y = Cl) avec la quantité bimoléculaire d'amino-alcool, resp. de di- amine (III, Z = HO, H2N ou EN (alcoyle) dans un solvant iner- te tel que le benzène. La réaction a lieu déjà à la tempe rature ordinaire ; on aura soin de chauffer encore lorsque la réaction s'est arrêtée pour la compléter. Si l'on utilise une seule molécule d'amino-alcool, resp. de diamine on obtien-
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dra de cette façon directement l'hydrochlorure de l'ester basique, resp. de l'amide- et plus les produits de départ sont purs, plus l'nydrochlorure sera pur.
La production des mêmes composés peut aussi s'ef- fectuer par réaction d'un ester susceptible de réagir d'un amino-alcool (III. Z = halogène, aryl-SO-0 etc. avec l'acide carboxylique ou un seul de cet acide (II, Y = OH ou 0-cation) (formation des esters basiques) ou avec un dérivé métallique d'une amide de l'acide carboxylique (II, Y = NH-métal ou N (alcoyl)-métal (formation des amides basiques). Comme dé- rivés de métaux nous signalerons notamment les dérivés de mé- taux alcalins.
Du chauffage de l'acide carboxylique ( II, Y= OH) avec la chloralcoylamine (III, Z = CI) dans un solvant inerte tel que le benzène ou l'ester acétique, résultera, par exemple, l'hydrochlorure de l'ester basique. Un mode d'application approprié à la préparation de l'amide basique consiste, par exemple, à convertir l'amide de l'acide carbo- xylique (II, Y = NH2 ou NH-alcoyle) en dérivé da sodium, en le chauffant avec l'amide- sodique dans un solvant inerte tel que le toluène et ensuite à chauffer le dérivé sodique avec la chloralcoylamine (III, Z = Cl).
D'autre part, on peut faire réagir un ester sus- ceptible de réagir d'un l-aryl-cyclopentène-(3)-l-carbonate d'oxy-alcoyle, resp. d'oxy-alcoylamide qui répond à la for- mule IV avec une aminé non-aromatique secondaire.
Formule IV + H - Am 1 + H - V Dans le schéma précédent V représente un radical convertible, par exemple un halogène ou O-SO2-aryle. Avec des amines ter- tiaires au lieu d'amines secondaires on obtiendra les sels qua- ternaires des esters basiques de formule I.
Les produits initiaux indispensables à l'applica- tion du présent procédé sont produits par la réaction de 1-aryl-
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cyc1opentène-(3)-1-carbonates de chlorures sur des composés ré- pondant à la formule
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Il est également possible de préparer les amides basiques alcoylées à l'azote de l'amide en alcoylant les amides non-substituées à l'azote de l'amide (X = -NE-).
Dans ce but, on convertit les amides non-substi- tuées dont il était question précédemment en dérivé métallique à l'aide d'un agent qui se prête à la préparation de dérivés N-métalliques, par exemple l'amidure de sodium et fait réagir ensuite ce dérivé avec un ester alcoylique susceptible de réa- gir (p. ex. un alcane d'halogène ou un aryl-sulfonate d'alcoyle).
La préparation des esters et amides basiques définis précédemment consiste, en outre, à transformer un ester ou une amide répondant à la formule V, dans laquelle
Am' représente un groupe aminogène secondaire non-aromatique ou primaire, sous l'action d'agents alcoylants, par exemple d'esters al- coyliques susceptibles de réagir, tels que les halogénures d'alcanes, les sulfates de dialcoyle , les aryl-sulfonates d'alcoyle ou avec des aldéhydes, en présence de réducteurs tels que l'amalgame d'aluminium, en amines tertiaires ou aus- si en leurs sels quaternaires.
On peut aussi transformer des amines primaires (V, Am' = NE ) en dérivés hétérocycliques à l'aide d'esters susceptibles de réagir d'alcools bivalents, en particulier de ceux qui ont les deux groupes 0 en position 1.4- ou 1. 5- l'un par rapport à l'autre. Le 1.5dibromo- pentane livre, par exemple, le dérivé pipéridinique, le bis-
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(,2-chloréthyl)-éther le dérivé de morpholine.
On peut par exemple préparer les composés V en faisant réagir les esters susceptibles de réagir de formule IV avec de l'ammoniaque ou des aminea primaires non-aromatiques.
Les halogénures d'acide, les anhydrides et autres
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dérivés des acides l-aryl-cyclopentène-l3)-1-carboxyliques peuvent être obtenus selon le mode habituel.
Les nouveaux esters et amides répondant à la for- mule 1 sont des bases pratiquement insolubles dans l'eau. Ils forment des sels solubles dans l'eau qui, partiellement, cris- tallisent bien s'ils sont!-, traités avec des acides organiques et inorganiques courants pour la préparation de sels doués de propriétés thérapeutiques, tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'a- cide phosphorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide mucique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane- disulfonique.
Additionnés d'esters susceptibles de réagir d'alcools aliphatiques et araliphatiques, tels que les chlo- rures alcoyliques, les bromures et iodures alcoyliques, les sulfates dialcoyliques ou les chlorures aralcoyliques, les bromures et les iodurea aralcoyliques, par exemple le bromure éthylique, le bromure allylique, le diméthylsulfate ou le chlorure benzylique, ils forment des sels quaternaires, aisé- ment solubles dans l'eau.
Les esters et amides prépares conformément à la présente invention ont des propriétés thérapeutiques qui les rendent efficaces sur le système nerveux végétatif. Leurs sels sont plus stables en solution aqueuse que des composés sem- blables, déjà connus.
Les esters et amides basiques de l'acide 1-aryl- cyclopentène-(3)-l-carboxylique ainsi que leurs sels peuvent être hydrogénés dans les conditions habituelles d'hydrogéna- tion d'une double liaison, par exemple en présence de catalyseurs tels que le nickel ou des métaux précieux. Ils deviennent ainsi les dérivés correspondants de l'acide laryl-cyclopentane- carboxylique. La plupart présentent également un certain in-
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térêt à cause de leur action anti-allergique.
Les exemples suivants décrivent plus explici- tement quelques modes d'application favorables des procédés de la présente invention, ainsi que quelques-uns des composés résultant de ces procédés. Les parties sont données en poids; les parties en volume sont aux parties en poids ce que les litres sont aux kilogrammes. Les températures se lisent à l'échelle centigrade. Les points de fusion sont corrigés.
Exemple 1. l-phényl-cyclopentène-(3)-l-nitrile
Formule VI On ajoute une suspension de 90 parties d'amidure de sodium dans 240 parties de benzène absolu tout en refroidissant et agitant bien, à une solution de 132 parties de cyanure de benzoyle et de 141 parties de 1.4-dichloro-butène-. La température de réaction est de -7 à 0 . Puis on continue d'agiter durant 10 à 20 heures à la température ordinaire et ajoute ensuite de l'eau. Le mélange réactionnel est décanté et la solution benzénique est lavée successivement avec de l'acide sulfurique binormal, de l'hydroxyde de sodium binor- mal et de l'eau. On sèche avec du sulfate de sodium, puis le solvant est éliminé par distillation. Le résidu bout à 143,5 à 145,50 à la pression de 17 mm. C'est le nitrile.
En saturant le butène-diol avec l'acide chlor- hydrique à 50 , en isolant l'eau, en lavant le mélange réac- tionnel avec de l'hydroxyde de sodium binormal, puis avec de l'eau, enfin en séchant et distillant, on obtient le 1. 4- dichloro-butène-2 bouillant à 145-147 .
Au lieu de 1.4-dichloro-butène-2 le 1.4-di- bromo-butène-2 peut aussi être employé en quantité équivalente.
Le toluène ou l'éther absolu pourront servir de solvants au lieu de benzène.
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Les composés suivants pourront aussi être pré- parés d'après les indications de l'exemple 1, par exemple :
Formule générale VII
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R1 R2 Ebullition Pression Bbullitiorx enmmjïg
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<tb> a) <SEP> p-CH <SEP> H <SEP> 1550 <SEP> - <SEP> 1560 <SEP> 13
<tb>
<tb>
<tb> b) <SEP> m-CH3 <SEP> R <SEP> 96 <SEP> - <SEP> 99 <SEP> 0,15
<tb>
<tb>
<tb> c) <SEP> c-CH3 <SEP> H <SEP> 1050 <SEP> - <SEP> 1060 <SEP> 0,07
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> d) <SEP> m-CH3 <SEP> p-CH3 <SEP> 167,50 <SEP> - <SEP> 170,50 <SEP> 12
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> e) <SEP> p-C1 <SEP> E <SEP> 1020 <SEP> - <SEP> 1050 <SEP> 0,22
<tb>
<tb>
<tb> f) <SEP> o-Cl <SEP> m'-Cl <SEP> ---
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> g) <SEP> p-OCH3 <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> - <SEP> 1810 <SEP> 12
<tb>
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h) p.-OOEr3 el-CK3 1230 - 1270 0,15 i) ..CH2-CK2..Cff2 1450 - 1470 0,18 k) -OE2-OEi2-OEI2-OE2 1370 - 1450 0,18 Exemple 2.
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Acide 1-phényl-cyclopentène3)lcarboxyliclue
Formule VIII On chauffe à 140-150 dans un autoclave durant 10 heures,
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40 parties de -phénylcyclopentène(3) lritrile dans 83 parties de méthanol avec 25,5 parties d'hydroxyde de potas- sium dans 24 parties d'eau. Dès que la solution est froide on la filtre, ajoute 100 parties d'eau et distille le métha- nol au bain-marie. Puis on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique à 35%, filtre le précipité d'acide 1- phényl-cyclopentène-(3)-l-carboxylique par aspiration, le lave avec de l'eau distillée et le filtre dans le vide jus- qu'à ce que l'eau distillée présente une réaction neutre au tournesol.
L'acide obtenu par cristallisation dans un mé- lange d'eau et de méthanol fond à 128-1290.
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Au lieu d'hydroxyde de potassium on pourra aussi utiliser l'hydroxyde de sodium. Les acides suivants pourront par exemple être préparés d'après les indications de l'exemple 2 :
Formule générale IX
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<tb> @
<tb>
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Fusion <SEP> Ebullition <SEP> Pression
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> a) <SEP> p-CH3 <SEP> E <SEP> 1640-1650
<tb>
<tb>
<tb> b) <SEP> m-CH3 <SEP> H <SEP> 1060-1080
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> C) <SEP> o-CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 156 -160 <SEP> 0,15
<tb>
<tb>
<tb> d) <SEP> m-CH3 <SEP> p-CH3 <SEP> 1400-1410
<tb>
<tb>
<tb> e) <SEP> p-Cl <SEP> E <SEP> 1360-1380
<tb>
<tb>
<tb> f) <SEP> o-Cl <SEP> m'-Cl
<tb>
<tb>
<tb> g) <SEP> p-OCH3 <SEP> H <SEP> 1170-1180
<tb>
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h) P-OCH3 m¯CH3 1460-1480
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<tb> i) <SEP> -CH2-CH2-CH2 <SEP> 1740-1760
<tb>
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k) 2-Cli,
2-CH2-LH2 1510-1530 Exemple 3.
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Chlorhydrate de l¯phényl cyclopentène-(3)-l- carbonate de /3 ..diéthylamino-éthyle.
Formule X On porte à l'ébullition au reflux durant 12 heures, 9,80
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parties d'acide 1-phényl-cyclopentène-*)-l-carboxylique avec 13,40 parties de chlorhydrate de chlorure /Y-diéthylamino- éthylique et 20 parties de carbonate de potassium anhydre dans 40 parties d'ester acétique. Après refroidissement du mélange on ajoute de l'eau, décante et extrait la solution d'ester acétique à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique binormal. La base est séparée du produit d'extraction acide à l'acide chlorhydrique à l'aide d'hydroxyde de sodium à 10%,
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extraite avec de l'éther, puis la solution d'éther est séchée avec du sulfate de sodium.
Une fois l'éther distillé, l'huile résiduelle bout à 118-120 à la pression de 0,1 mm.: c'est le
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l-phényl-cyclopentène-(3)-l-carbonate de/3 -diéthylamino-éthyle.
On peut le transformer par hydrogénation catalytique à l'aide d'oxyde de platine ou de nickel de Raney, par exemple, en
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1-phényl-cyclopentane-l-carbohate de S3 diéthylamino-éthyle bien connu, bouillant à 118-1190 à la pression de 0,12 mm.
Le chlorhydrate est préparé par dissolution de la base dans de l'éther absolu et addition de la quantité é- quivalente d'une solution d'acide chlorhydrique éthérée. Le chlorhydrate est filtré par aspiration et isolé ; fond à 163-164 après s'être cristallisé dans un mélange de métha- nol et d'ester acétique ; le chlorhydrate du produit d'hydro- génation mentionné précédemment fond à 143-1440.
Exemple 4.
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Chlorhydrate de l phényl-cyclopentène-(3)-l- carbony1--diéthylamino-éthylamide
Formule XI On introduit 12,14 parties de chlorure de 1-phényl-cyclo-
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pentène-(3)-l-carbonyle (Eb.17 nou73"740 préparé avec le chlorure de thionyle et l'acide correspondant) avec 50 parties de benzène absolu dans 7,50 parties de N.N-diéthyl- éthylène-diamine avec 50 parties de benzène absolu et refroi- dit simultanément avec de la glace. Puis on porte à l'ébul- lition jusqu'à ce que la réaction soit achevée (environ * heure), refroidit ensuite avec de la glace et ajoute de l'hy- droxyde de sodium à 10%. On extrait à l'éther, lave la solu- tion d'éther avec de l'eau et isole ensuite les particules basiques à l'aide d'acide chlorhydrique binormal.
Ces par- ticules, acides à l'acide chlorhydrique deviennent alcalines par l'hydroxyde de sodium à 10%, puis elles sont extraites
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avec de l'éther, la solution d'éther est séchée avec du sul- fate de sodium. et évaporée à sec. L'huile résiduelle bout à 143 -145 à la pression de 0,15 mm,: c'est la base que l'on voulait obtenir. Son chlorhydrate, préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3, fond à 145-147 .
Le procédé précédent permet aussi la prépara- tion de composés di substitués dans le groupe amidogène. Les amines secondaires-tertiaires au lieu d'amines primaires- tertiaires, et les tertiaire-amino-alcanols sont cependant plus paresseux à réagira c'est pourquoi il y a lieu de chauffer plus longtemps que pour la réaction décrite (4 à 8 fois plus) .
Exemple 5.
On chauffe durant deux heures à 140-150 (tem- pérature du bain d'huile) dans un bain d'huile 4,32 parties de l-phényl-cyclopentène-(3)-l-carbonate d'éthyle avec 23,4
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parties de /3 -diéthylamino-éthanol anhydre et 0,46 parties de sodium en supprimant toute humidité. Puis le ss -diéthyl- amino-éthanol en excès et l'alcool éthylique sont distillés dans le vide et, une fois refroidi, le résidu est extrait avec de l'ether. La solution éthérée est extraite avec de l'acide chlorhydrique binormal. On libère la base des extraits chlorhydriques réunis à laide d'hydroxyde de sodium, à. 10%, puis on l'introduit dans une solution d'éther et sèche ensuite cel- le-ci avec du sulfate de sodium.
On distille encore dans un bain-marie; le résidu bout à 124-126 à la pression de 0,18 mm.:
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c'est le 1-phényl-cyclopentène-(3) plcarbonate de /1 -diéthyl- amino-éthyle. Le chlorhydrate de cette base fond à 164 -165 environ.
Exemple 6.
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1(3T .4' diméthyl-phényl) dcyclopentènew (3) 1 carbonate de ( -diéthylamino-amyle
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Formule XII On chauffe à 90-100 , durant 15 heures, 10,5 parties de sel
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de potassium sec de l'acide 1-{3-4'diméthyl-phényl)-cyclo- pentène-(3)-l-carboxylique (obtenu par concentration dans le vide d'une solution formée de 12 parties de l'acide dans 26,6 parties d'hydroxyde de potassium methanolique à 11,7%, par mélange du résidu dans de l'acétone et filtration par as-
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piration) avec 95 parties de lr5*dibramo-pentane. Le mélange refroidi, on agite dans de l'éther et de l'eau, lave encore trois fois la solution d'éther qui s'est séparée et la sèche à l'aide de sulfate de sodium.
Après que l'éther a été éliminé par distillation, le résidu est fractionné dans le
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vide..WbO,45 noie172-1760. La majeure partie de l'excès de 1.5-dibromo-pentane constitue les têtes qui sont récupérées comme telles.
On peut préparer de manière analogue l'@-bro-
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mo-amyl-ester de l'acide l-phénylcyclopentène'(3)-'l-carboxylique qui bout à 135-141 à la pression de 0,09mm. En utilisant le 1.4-dibromo-butane au lieu de 1.5-dibromo-pentane, on ob- tiendra également le s -bromo-butyl-ester de 1'acide 1-phenyl-
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cyclopentène-(3)-1-carboxylique. Il bout à 197-1400 à la pres- sion de 0,18 mm.
On chauffe à 100-110 , durant 6 heures, dans un autoclave, 13 parties d'@ -bromo-amyl-ester de l'acide 1-
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(3'.4'-diméthyl-phényl)-cyclopentène-(3)-l-carboxylique avec 13 parties de diéthylamine dans 100 parties de benzène absolu.
Puis on lave la solution benzénique trois fois avec de l'eau et trois fois avec de l'acide chlorhydrique binormal, lave de même les extraits aqueux à l'éther, ajoute ensuite 30% d'hydroxyde de sodium tout en refroidissant avec de la glace pour les rendre alcalins et extrait les bases avec de l'éther.
La solution d'éther est lavée à l'eau et séchée à l'aide de sulfate de sodium. Après avoir isolé l'éther par distillation
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on fractionne le résidu au vide . Ebullition 164-1650 à la pression de 0,19 mm. Fusion du chlorhydrate (aprèa recristal- lisation dans un mélange de méthanol et d'ester acétique: 124-1250.
On peut, suivant un mode analogue,. préparer
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l'ester de ± -diéthylamino-amyle de l'acide 1--phenylcyclo- pentène-(3)-l-carboxylique (ébullition 1491500, à la pression de OtJ22 mm., fusion du chlorhydrate 73-750) et 1 'e ster , -di.. méthylamino-butylique de l'acide l"phényl-cyclopentène*'(3)" 1-carboxylique (ébullitiono@l 1a0150, fusion du chlor- hydrate 111-120 ).
Les esters et amides basiques suivants pourront également être préparés d'après les procédés mentionnés dans les exemples précédents et dans la présente description :
Formule XIII générale
EMI15.2
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> CnH2n <SEP> Am <SEP> Ebullition <SEP> Pression <SEP> F. <SEP> du
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> mm.HG <SEP> chlorhydrate
<tb>
EMI15.3
E -Oï-CË" -N"CE3 105-1070 0 154-1550 FI H CECË2- -N - 107-1100 0,12 149-1510 -OE2.e. 02H5 107-1100 00,12 149-1510 -GE2-Oi2- -N o #* 130-132 01 180-18o \ OE,2¯CS2/ 4 N H -af4-CE4- -L" CH2-CEa VJO 146-150a 0,09 173-1740 (OE2) CR3 122-1240 00,12 1:
22-1230 Il -(CE2)3- -N ¯ 122-1240 0,12 122-L230 N CE3 Q2g5 H E -(CE2)3- -N 5 123-1240 0,1 161-1620
EMI15.4
<tb> C2H5
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
¯#-###-########################## No Ri R2 c5 Au Ebullition Pression F. du en mm-lig chlorhydrate #,QaLcs2 Oye12 139-1400 ogi 179-1800 -(CS)- -tf vtE2-CE2/ #* 139.1400 0,1 179-1800 H -(CE8)*5- -N là, '1x11 142-1460 091-2 147-1480 rtrS 9 H ¯OE2¯OE wN 3 115-1240 0,15 137-1380 CE 1 3 1,CK3 10 H Il ¯(CH2)6.
V CH- 0 165-1710 0,15 94-960 vch2-ch:2/ 11 P-CH3 H -OÎ2-CE2- lû iC5 122-1250 0,17 148-1500 vc2h5 /Ce2-ce\ 12 p-' 3 H CH-CE- -N vOîS CH2/ CE2 137-1380 0,1 1?0-1ll 13 p-OE H -(CE2)6- -Y' CF3 154-1560 0,5 107-1080 3 14 m-<H3 E -CE2-CE2- -N" C%5 130-1320 0,3 164-1650 Vh5 15 m-(K3 H (OE2) 3. -N 131-1330 0,3 15-1260
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
(jrijjSn Ebullition Pression F. du L'2n Am Ebulition en mm, chlorhydrate -Qï2-Oï2 -N" Q%5 123-1250 0,19 154-1560 16 O-OE3 li Qf2.CH2 VC%5 123-1250 0,19 154-1560 17 o¯:,i3 H -%rE2-CH2- -N 0 138-1430 o,l 156-1580 18 p ¯.rE3 m¯;i3 ¯CH2¯OE2¯ -N 5 126-lz70 0,1 l(D6-1670 19 p¯3 m-i3 -(C¯)3- -N /c2R5 133-1360 z 149-150 %C2H5 0 P-QI3 m-Cfi3 -CH2-GH- 4f/ /c2H5 140-1420 0,17 156-l57o CE3 H5 21 P¯OE3 f ,2H5 164-1650 0,19 124-15 c2H5 22 p-03 H -ti}3'.
N /CU2-CF, 0 170-1720 0,2 136-1370 %cg2fflOE2/ 23 P¯QCH m¯I3 ¯CH2-CH2- -N C2H5 J.43-1450 o,2 169-1700 ' 24 p-Cl E g2 .N /Q,3 12-1230 0,19 130-1310 3
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
1V Ri R2 &H2n 9m Ëbullition Pression F. du en mm.Hg chlorhydrate 25 4 -P) -Cg2-M2- -.N / CH 143-1450 0.15 lb6-1580 26 ¯fi2)4(m.p) -OE2-CH2- -N7 C2h" 5 169-1710 0,3 183-1840 CH5 7 -(Oi2)3-{m.p) cîî;g Cë- 1V i5 147-1500 0,18 163-1640 xc%5 Ci n 8 (()3¯(,.p) -(CH2)4- ..N! 8 5 176-1790 0,3 122-lao
EMI18.2
Formule générale XIV.
EMI18.3
No R1 R2 T CH2*1 AM Ebullition Pression F. du en chlorhydrate 129 E Fez -NH- -"CS- N\ H 3 128-1300 0,15 148-1490 \ OE3 IV w:2: ¯N,CH3 140-141() 092.. 126-lZ7() -NK- -CH-Cfi2- \C 140-1410 0,2 126-l<i7O 31 H Il 'TII :.2- N CSQH # 14-15w U,13 149-151 OEî2-mî2l,- OE2.CH2- # 126-1300 0915 214-,2150 32 H: H -N- CH-CH- -N 126-lSQo 0,15 2l4"15o CE3 V(3 33 H H -N CB-CH2- "Nv ,. 135-1400 0,2 149-1510
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
N Rl R2 X n!h,,2n An Ebullition Pression F. du \:,--n l1J.I1 Ebullition en mm.Bg chlorhydrate q2q5 34 pQ[ 3 H -NH- -±R4-,rH -N ,C5 153-1570 0,15 166-1Ó7 pu3 'H 'CH5 153-15ta z15 166w1670 35 p iH3 Il .-N -CH2-OE2- 1 5 11530 0,2 124- le.50 P-ÛJ:1- -(fiS-oi2- 155-1530 0,2 124"L5 Q3 02H5 1, 36 mi3 H -NE- bzz.. 2 -N /c2H5 148-1540 0,3 160 .. 151 o N,C2H5 37 o-CH3 H -NE- .
Q[2..c.a2... -1/ C5 13-150 0,2 159-1610 o-LH3 -lu- 'C%5 13-2-1350 092 159-1610 38 p... 3 m- 3 '5 -#-#2... -N/ C5 1441450 0,1-; 117-1180 %C '4>R5 \C%5 39 P¯OCH3 H -NE- -#Oï2- -N '#.3 160-1610 0,2 147-1480 3 40 p-O('if .3 H "N-' ¯t') 3 -N c2g5 147-1490 0, 05 hygroscopi 03 'C5 que 41 pCl ri ..t....#.tt-LR,2- ...N /C%5 157-1610 os3 5 C'5 42 -(CE2)3 <(m.p) -NE- -Oi-GH-2- -fi' ±j2g-5 164-1660 0,17 177-1780 4,2 2) 3 1 Ni -'CH 'c2H5 164-1660 0.917 177-1780
<Desc/Clms Page number 20>
On pourra préparer d'après le mode décrit précé- demment d'autres composés, par exemple :
EMI20.1
1-(4'wchlorophényl)-cyclopentène-(3)-1-carbonate de -di- méthylamino-hexyle.
1-indanyl-(5')-cyclopentène-(3)-1-carbonate de /3 -(méthyl- éthylamino)-éthyle.
1-indanyl- ( 5' ) -cyc lopentène- (3) -lcarbor te de 6 -diméthyl- amino-butyle.
1-phénylcyclopentèns-(3) iqcarbonyl-sthyl-(-rnorpholino- éthyl)- nide.. l-phényl-cyclopentène-(3)-l-carbonyl-méthyl-( Y'-pipéridino- propy1}.amide.
1-(4'-chlorophényl)-cyclopentène-(3)-I-carbonylJ-diéthyl amino-éthyl-amide.
1-(3.4'-diméthylphényl)-cyclopentène-(3-1-carbonyl- Y'- diméthylamino-propyl-amide.
1- (4' -méthoxywphényl) -cyclopentène- (3) "'l-carbonyl- Y -diéthyl- amino-propyl-amide.
1- (! wnét'yl-4 méthogyphényl) cyclopentène-) -lcarbonyh éthyl-(/.1-diéthylamino-éthyl)-amide. l-rndanyl-(5')-cyclopentène-(3)-1-carbonyl-méthyl-(/J-di- néthylamino-éthyl) amide.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
"L-aryl-cyclopentene- (3) -1-nitriles and basic esters and amides of larylcycloentene- (3) -1-carboxylic acids and processes for the preparation of these products"
The present invention relates to processes for the preparation of novel basic esters and amides of acids
EMI1.2
1-aryl-cyclopentene- (3) -1-carboxylic acids of the general formula I and their salts and 1-aryl -., cyclopentene- (3) -nitriles as intermediates.
In the preceding formula and in the following ones, in general
R1 and R2 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl or alkoxyl group or together a tri- or tetramethylene chain. One will count among the radicals which correspond to the definition of the radical A, for example:
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
phenyl, 2-, 3- and 4-methyl-phenyl, 3.4-, 2.- and .5-dirnét'.ylpheryl, as well as other isomers, tetralyl5 and tetralyl-6, indanyl -5, 4-chloro-phenyl, 3.-dibrocohenylfi -, 3- and 4-metnoxy-phenyl, α., ^. I: 2éto: y-; henyl and isomers, 3-methyl -4-rJethoxy-phenyl and isomers, 4-isopropoxy-phenyl, 4-ethoxy-phenyl, X represents an oxygen atom, a group
EMI2.2
iminogen or alcoyiiminogèno.
The alkyl groups of R1 and R2 as well as of
A will preferably have 1 to 3 carbon atoms. n represents an integer between
2 and 6 inclusive; CnH2n represents a bivalent aliphatic hydrocarbon radical, for example -CH2-CH2-;
EMI2.3
Am represents the radical of a non-aromatic secondary amine. Am understands prin-
EMI2.4
cipally the radicals -1 - / RI and -NJR1 "" R "in which R 'and R" each represent an aliphatic hydrocarbon radical comprising one to three carbon atoms, R "' a divalent aliphatic radical which may contain also an oxygen atom in its chain preferably having 4 or 5 members and having 4 to 6 carbon atoms.
<Desc / Clms Page number 3>
We can therefore count among the radicals which correspond to the previous definition of Am, for example those 'which are obtained by removing the hydrogen atom attached to the nitrogen of dimethylamine, of diethylamine, of
EMI3.1
dipropylamine, di-isopropylasine, cli-allylariiine, methyl-ethylamine, methyl-propylamine, p-peridine, pyrrolidine or morpholine.
The transformation of benzyl cyanide into 1-
EMI3.2
phnylcyclolentarl-1-ràitrile under the action of 1.4-dibromobutane and sodium amide, then the saponification of 1-phenyl-cyclopentane-1-nitrile to 1-phenyl-cyclopentane-1-carboxylic acid (F .l'i. Case, J. of im. Chem. Soc., 1934, â6, 715), as well as the preparation of esters and amides of 1-aryl-cyclopentanel-carboxylic acids are known (No. patent 455,833, case 406/485).
Corresponding derivatives of a 1-aryl- acid
EMI3.3
cyclopentene-lYcarboxylicue have not been discovered so far. Likewise, the preparation of 1-aryl-cyclo-pentene-C3) -l-nitriles from aryla.cetonitriles and 1.4-dihalogen-butene-- was not predictable, since 1.4 - di- halogen -butene -2 is notoriously not amenable to cyclization.
However, we made the surprising discovery which observes to condense 1.4-dihalogen-2 with aryl
EMI3.4
acetonitriles to obtain lwarßlcyclopentèney (;) 1 nitriles.
The condensation of arylacetonitrile with
EMI3.5
1.-o.ihalogénebutene-w is made in the presence of an agent causing the elimination of halogen-hydric acids.
Preferably, agents capable of
EMI3.6
to form a metal derivative of arylacetonitrile. generally alkali metals and active alkali compounds such as sodium amide, potassium amide, phe-
<Desc / Clms Page number 4>
nyl-sodium, phenyllithium, potassium tert-butoxide and the like come into play. Finely pulverized sodium amide allows the reaction under very moderate conditions, which is why it is preferably used, also thanks to its low cost.
One preferred method of carrying out the process is to add imperceptibly about two molecules of finely powdered sodium amide to a solution formed from approximately equimolecular amounts of 1,4-dihalogen-butene-2 and arylacetonitrile in. an inert solvent such as benzene or ether at temperatures of about 00.
As 1.4-dihalogen-butene-2, 1.4-dichloro- or di-bromo-butene will be chosen. Any arylacetonitrile can serve as a second compound provided that it does not contain substituents capable of reacting themselves with 1,4-dihalogen-butene-2 and sodium amide. Arylacetonitriles corresponding to the formula 1 will be preferred.
The resulting 1-aryl-cyclopentene- (3) -l-nitriles can be converted to the corresponding carboxylic acids by saponification. For this purpose, the nitriles are heated to about 1500 with an alcoholic or alcoholic-aqueous solution of an alkali hydroxide in a closed vessel.
The new nitriles and carboxylic acids can serve as intermediates for the preparation of the basic esters and amides described in the present patent.
As their molecule has two groups capable of reacting, they can also serve as starting points for many other syntheses.
The basic esters and amides of formula I are obtained by reacting 1-aryl-cyclopentene- (3) -1-carboxylic acids and their derivatives (formula II) with an amine of formula III, according to following diagram:
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
In these formulas Y and Z represent radicals which are eliminated during the reaction with the exception of a bivalent radical -O-, -NH or -N (alkyl) - contained in one of them.
We can carry out according to this diagram the reaction
EMI5.2
for example of a 1-aryl-cyclopentene- (3) -l-carboxylic acid (II, Y = OH) or (even more often with more advantage) of its functional derivatives capable of reacting, such as the acid halides , acid anhydrides, alkyl and aryl esters (II, Y = halogen, formula B, -0-CO-alkyl, 0-alkyl, 0-aryl, etc.) with an amino-alcohol (III, Z = OH).
The derivatives of carboxylic acids capable of reacting, previously mentioned, can also be transformed using a metal compound of an amino alcohol (III, Z = 0-met, Met representing a normal equivalent of a clean metal to the formation of an alcoholate, such as Na, K, Mg, Al etc.). The basic esters will be obtained each time. The basic amides will be obtained in an analogous manner by reacting the carboxylic acid (II, Y = EC) or the functional derivatives, mentioned of this acid with a diamine (III, Z = H2N- or HN (alkyl) -).
One mode of application of this process, which is generally used preferably, consists in mixing the chloride of
EMI5.3
1-aryl-cyclopentene- (3) 1-carboaylic acid (II, Y = Cl) with the bimolecular amount of amino alcohol, resp. of diamine (III, Z = HO, H2N or EN (alkyl) in an inert solvent such as benzene. The reaction takes place already at room temperature; care will be taken to heat further when the reaction is complete. is stopped to complete it. If one uses only one molecule of amino-alcohol, resp. of diamine one obtains
<Desc / Clms Page number 6>
In this way, the hydrochloride of the basic ester, resp. of amide - and the purer the starting materials, the purer the hydrochloride will be.
The production of the same compounds can also be carried out by reacting an ester capable of reacting an amino alcohol (III. Z = halogen, aryl-SO-0 etc. with the carboxylic acid or only one of them. this acid (II, Y = OH or 0-cation) (formation of basic esters) or with a metal derivative of a carboxylic acid amide (II, Y = NH-metal or N (alkyl) -metal (formation basic amides) As metal derivatives we will especially point out the alkali metal derivatives.
Heating of the carboxylic acid (II, Y = OH) with chloralkylamine (III, Z = CI) in an inert solvent such as benzene or acetic ester will result, for example, hydrochloride of the ester. basic. A suitable mode of application for the preparation of the basic amide consists, for example, in converting the amide of carbo-xylic acid (II, Y = NH2 or NH-alkyl) into a sodium derivative by heating it. with sodium amide in an inert solvent such as toluene and then heating the sodium derivative with chloralkylamine (III, Z = Cl).
On the other hand, it is possible to react a reactable ester of an oxy-alkyl 1-aryl-cyclopentene- (3) -1-carbonate, resp. of oxyalkyllamide which is of Formula IV with a secondary non-aromatic amine.
Formula IV + H - Am 1 + H - V In the preceding scheme V represents a convertible radical, for example a halogen or O-SO2-aryl. With tertiary amines instead of secondary amines, the quaternary salts of the basic esters of formula I will be obtained.
The initial products essential for the application of the present process are produced by the reaction of 1-aryl-
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
cyc1opentene- (3) -1-carbonates of chlorides on compounds corresponding to the formula
EMI7.2
It is also possible to prepare the basic amides alkylated with the nitrogen of the amide by alkylating the unsubstituted amides with the nitrogen of the amide (X = -NE-).
For this purpose, the unsubstituted amides referred to above are converted into a metal derivative with the aid of an agent which lends itself to the preparation of N-metal derivatives, for example sodium amide and makes then reacting this derivative with a reactable alkyl ester (eg, a halogen alkane or an alkyl aryl sulfonate).
The preparation of the basic esters and amides defined above also consists in converting an ester or an amide corresponding to formula V, in which
Am 'represents a non-aromatic or primary secondary aminogenic group, under the action of alkylating agents, for example of alkyl esters capable of reacting, such as alkane halides, dialkyl sulphates, aryl- alkyl sulfonates or with aldehydes, in the presence of reducing agents such as aluminum amalgam, in tertiary amines or also in their quaternary salts.
Primary amines (V, Am '= NE) can also be converted into heterocyclic derivatives using esters capable of reacting divalent alcohols, in particular those which have the two 0 groups in position 1.4- or 1. 5- one in relation to the other. 1.5dibromopentane delivers, for example, the piperidin derivative, bis-
EMI7.3
(, 2-chlorethyl) -ether derivative of morpholine.
The compounds V can for example be prepared by reacting the reactable esters of formula IV with ammonia or non-aromatic primary amines.
Acid halides, anhydrides and others
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
l-aryl-cyclopentene-l3) -1-carboxylic acid derivatives can be obtained in the usual way.
The new esters and amides of formula 1 are bases which are practically insoluble in water. They form water-soluble salts which, in part, crystallize well if they are! -, treated with common organic and inorganic acids for the preparation of salts endowed with therapeutic properties, such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mucic acid, succinic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid.
With the addition of esters capable of reacting aliphatic and araliphatic alcohols, such as alkyl chlorides, alkyl bromides and iodides, dialkyl sulphates or aralkyl chlorides, aralkyl bromides and iodurea, for example ethyl bromide, allylic bromide, dimethylsulphate or benzyl chloride, they form quaternary salts, easily soluble in water.
Esters and amides prepared in accordance with the present invention have therapeutic properties which make them effective on the vegetative nervous system. Their salts are more stable in aqueous solution than similar compounds which are already known.
The basic esters and amides of 1-aryl-cyclopentene- (3) -l-carboxylic acid as well as their salts can be hydrogenated under the usual conditions of hydrogenation of a double bond, for example in the presence of catalysts. such as nickel or precious metals. They thus become the corresponding derivatives of laryl-cyclopentanecarboxylic acid. Most also exhibit some in-
<Desc / Clms Page number 9>
interest because of their anti-allergic action.
The following examples more fully describe some favorable embodiments of the methods of the present invention, as well as some of the compounds resulting from these methods. Parts are given by weight; parts by volume are to parts by weight what liters are to kilograms. The temperatures are read on a centigrade scale. The melting points are corrected.
Example 1. 1-Phenyl-cyclopentene- (3) -l-nitrile
Formula VI A suspension of 90 parts of sodium amide in 240 parts of absolute benzene is added while cooling and stirring well, to a solution of 132 parts of benzoyl cyanide and 141 parts of 1,4-dichlorobutene-. The reaction temperature is -7 to 0. Then stirring is continued for 10 to 20 hours at room temperature and then water is added. The reaction mixture is decanted and the benzene solution is washed successively with binormal sulfuric acid, binary sodium hydroxide and water. It is dried with sodium sulfate, then the solvent is removed by distillation. The residue boils at 143.5 to 145.50 at a pressure of 17 mm. It's nitrile.
By saturating the butene diol with 50 hydrochloric acid, isolating the water, washing the reaction mixture with binormal sodium hydroxide, then with water, finally drying and distilling , we obtain 1. 4-dichlorobutene-2 boiling at 145-147.
Instead of 1.4-dichloro-butene-2, 1.4-di-bromo-butene-2 can also be used in an equivalent amount.
Toluene or absolute ether can be used as solvents instead of benzene.
<Desc / Clms Page number 10>
The following compounds can also be prepared according to the indications of Example 1, for example:
General formula VII
EMI10.1
R1 R2 Boiling Pressure Bbullitiorx enmmjïg
EMI10.2
<tb> a) <SEP> p-CH <SEP> H <SEP> 1550 <SEP> - <SEP> 1560 <SEP> 13
<tb>
<tb>
<tb> b) <SEP> m-CH3 <SEP> R <SEP> 96 <SEP> - <SEP> 99 <SEP> 0.15
<tb>
<tb>
<tb> c) <SEP> c-CH3 <SEP> H <SEP> 1050 <SEP> - <SEP> 1060 <SEP> 0.07
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> d) <SEP> m-CH3 <SEP> p-CH3 <SEP> 167.50 <SEP> - <SEP> 170.50 <SEP> 12
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> e) <SEP> p-C1 <SEP> E <SEP> 1020 <SEP> - <SEP> 1050 <SEP> 0.22
<tb>
<tb>
<tb> f) <SEP> o-Cl <SEP> m'-Cl <SEP> ---
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> g) <SEP> p-OCH3 <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> - <SEP> 1810 <SEP> 12
<tb>
EMI10.3
h) p.-OOEr3 el-CK3 1230 - 1270 0.15 i) ..CH2-CK2..Cff2 1450 - 1470 0.18 k) -OE2-OEi2-OEI2-OE2 1370 - 1450 0.18 Example 2.
EMI10.4
1-Phenyl-cyclopentene3) lcarboxylic acid
Formula VIII Heat at 140-150 in an autoclave for 10 hours,
EMI10.5
40 parts of -phenylcyclopentene (3) lritrile in 83 parts of methanol with 25.5 parts of potassium hydroxide in 24 parts of water. As soon as the solution is cold, it is filtered, 100 parts of water are added and the methanol is distilled off in a water bath. The solution is then acidified with 35% hydrochloric acid, the precipitate of 1-phenyl-cyclopentene- (3) -l-carboxylic acid is filtered off by suction, washed with distilled water and filtered through vacuum until distilled water has a neutral reaction to sunflower.
The acid obtained by crystallization from a mixture of water and methanol melts at 128-1290.
<Desc / Clms Page number 11>
Instead of potassium hydroxide, sodium hydroxide can also be used. The following acids can for example be prepared according to the indications of Example 2:
General Formula IX
EMI11.1
<tb> @
<tb>
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Melting <SEP> Boiling <SEP> Pressure
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> a) <SEP> p-CH3 <SEP> E <SEP> 1640-1650
<tb>
<tb>
<tb> b) <SEP> m-CH3 <SEP> H <SEP> 1060-1080
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> C) <SEP> o-CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 156 -160 <SEP> 0.15
<tb>
<tb>
<tb> d) <SEP> m-CH3 <SEP> p-CH3 <SEP> 1400-1410
<tb>
<tb>
<tb> e) <SEP> p-Cl <SEP> E <SEP> 1360-1380
<tb>
<tb>
<tb> f) <SEP> o-Cl <SEP> m'-Cl
<tb>
<tb>
<tb> g) <SEP> p-OCH3 <SEP> H <SEP> 1170-1180
<tb>
EMI11.2
h) P-OCH3 m¯CH3 1460-1480
EMI11.3
<tb> i) <SEP> -CH2-CH2-CH2 <SEP> 1740-1760
<tb>
EMI11.4
k) 2-Cli,
2-CH2-LH2 1510-1530 Example 3.
EMI11.5
/ 3 .diethylamino-ethyl phenyl cyclopentene- (3) -1-carbonate hydrochloride.
Formula X It is brought to the boil at reflux for 12 hours, 9.80
EMI11.6
parts of 1-phenyl-cyclopentene - *) - 1-carboxylic acid with 13.40 parts of chloride / Y-diethylamino-ethyl hydrochloride and 20 parts of anhydrous potassium carbonate in 40 parts of acetic ester. After cooling the mixture, water is added, decanted and the acetic ester solution extracted several times with binormal hydrochloric acid. The base is separated from the acidic hydrochloric acid extract using 10% sodium hydroxide,
<Desc / Clms Page number 12>
extracted with ether, then the ether solution is dried with sodium sulfate.
Once the ether is distilled, the residual oil boils at 118-120 at a pressure of 0.1 mm .: it is the
EMI12.1
/ 3 -diethylamino-ethyl 1-phenyl-cyclopentene- (3) -1-carbonate.
It can be converted by catalytic hydrogenation using platinum or Raney nickel oxide, for example, to
EMI12.2
Well known S3 diethylaminoethyl 1-phenyl-cyclopentane-1-carbohate, boiling at 118-1190 at a pressure of 0.12 mm.
The hydrochloride is prepared by dissolving the base in absolute ether and adding the equivalent amount of an ethereal hydrochloric acid solution. The hydrochloride is filtered off by suction and isolated; melts at 163-164 after crystallizing from a mixture of methanol and acetic ester; the hydrochloride of the aforementioned hydrogenation product melts at 143-1440.
Example 4.
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1 Phenyl-cyclopentene- (3) -l-carbony1 - diethylamino-ethylamide hydrochloride
Formula XI 12.14 parts of 1-phenyl-cyclo-chloride are introduced
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pentene- (3) -1-carbonyl (Eb.17 nou73 "740 prepared with thionyl chloride and corresponding acid) with 50 parts of absolute benzene in 7.50 parts of NN-diethyl-ethylene-diamine with 50 parts of absolute benzene and simultaneously cooled with ice. Then the mixture is boiled until the reaction is complete (about 1 hour), then cooled with ice and added water. 10% sodium hydroxide Extracted with ether, the ether solution washed with water and the basic particles then isolated with binormal hydrochloric acid.
These particles, acidic with hydrochloric acid, become alkaline by sodium hydroxide at 10%, then they are extracted
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with ether, the ether solution is dried with sodium sulfate. and evaporated to dryness. The residual oil boils at 143 -145 at a pressure of 0.15 mm: this is the base we wanted to obtain. Its hydrochloride, prepared according to the process described in Example 3, melts at 145-147.
The foregoing process also allows the preparation of compounds di substituted in the amidogenic group. Secondary-tertiary amines instead of primary-tertiary amines, and tertiary-amino-alkanols, however, are slower to react, which is why it is necessary to heat longer than for the reaction described (4 to 8 times more ).
Example 5.
4.32 parts of ethyl 1-phenyl-cyclopentene- (3) -1-carbonate are heated for two hours at 140-150 (temperature of the oil bath) in an oil bath with 23.4
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anhydrous β-diethylamino-ethanol and 0.46 parts sodium, removing all moisture. Then the excess ss -diethylaminoethanol and ethyl alcohol are distilled off in vacuo and, when cooled, the residue is extracted with ether. The ethereal solution is extracted with binormal hydrochloric acid. The base is released from the combined hydrochloric acid extracts with sodium hydroxide. 10%, then introduced into ether solution and then dried with sodium sulfate.
It is still distilled in a bain-marie; the residue boils at 124-126 at a pressure of 0.18 mm .:
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it is / 1 -diethyl-amino-ethyl 1-phenyl-cyclopentene- (3) plcarbonate. The hydrochloride of this base melts to about 164-165.
Example 6.
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1 (3T .4 'dimethyl-phenyl) dcyclopentenew (3) 1 (-diethylamino-amyl carbonate
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Formula XII We heat at 90-100, for 15 hours, 10.5 parts of salt
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of dry potassium 1- {3-4'dimethyl-phenyl) -cyclopentene- (3) -l-carboxylic acid (obtained by concentration in vacuum of a solution formed of 12 parts of the acid in 26.6 parts of 11.7% methanolic potassium hydroxide, by mixing the residue with acetone and filtering with as-
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piration) with 95 parts of lr5 * dibramopentane. The cooled mixture is stirred in ether and water, the ether solution which has separated out three more times washed and dried with sodium sulfate.
After the ether has been removed by distillation, the residue is fractionated in the
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empty..WbO, 45 noie172-1760. Most of the excess 1.5-dibromo-pentane constitutes the buds which are collected as such.
We can prepare in a similar way the @ - bro-
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1-Phenylcyclopentene '(3) -' 1-carboxylic acid mo-amyl ester which boils at 135-141 at a pressure of 0.09mm. Using 1.4-dibromo-butane instead of 1.5-dibromo-pentane will also yield the s -bromo-butyl-ester of 1-phenyl- acid.
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cyclopentene- (3) -1-carboxylic acid. It boils at 197-1400 at a pressure of 0.18 mm.
Was heated at 100-110, for 6 hours, in an autoclave, 13 parts of @ -bromo-amyl-ester of the acid 1-
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(3'.4'-Dimethyl-phenyl) -cyclopentene- (3) -l-carboxylic with 13 parts of diethylamine in 100 parts of absolute benzene.
Then the benzene solution is washed three times with water and three times with binormal hydrochloric acid, the aqueous extracts likewise washed with ether, then added 30% sodium hydroxide while cooling with sodium hydroxide. ice to make them alkaline and extract the bases with ether.
The ether solution is washed with water and dried using sodium sulfate. After isolating the ether by distillation
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the residue is fractionated in vacuo. 164-1650 boiling at a pressure of 0.19 mm. Melting of the hydrochloride (after recrystallization from a mixture of methanol and acetic ester: 124-1250.
It is possible, in an analogous fashion ,. to prepare
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the ± -diethylamino-amyl ester of 1-phenylcyclopentene- (3) -l-carboxylic acid (boiling 1491500, at a pressure of OtJ22 mm., melting of the hydrochloride 73-750) and 1 'e 1-phenyl-cyclopentene * '(3) "1-carboxylic acid -di. methylamino-butylic acid (boil @ 110150, melt hydrochloride 111-120).
The following basic esters and amides can also be prepared according to the methods mentioned in the preceding examples and in the present description:
General Formula XIII
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<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> CnH2n <SEP> Am <SEP> Boiling <SEP> Pressure <SEP> F. <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> in <SEP> mm.HG <SEP> hydrochloride
<tb>
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E -Oï-CË "-N" CE3 105-1070 0 154-1550 FI H CECË2- -N - 107-1100 0.12 149-1510 -OE2.e. 02H5 107-1100 00,12 149-1510 -GE2-Oi2- -N o # * 130-132 01 180-18o \ OE, 2¯CS2 / 4 NH -af4-CE4- -L "CH2-CEa VJO 146- 150a 0.09 173-1740 (OE2) CR3 122-1240 00.12 1:
22-1230 Il - (CE2) 3- -N ¯ 122-1240 0.12 122-L230 N CE3 Q2g5 H E - (CE2) 3- -N 5 123-1240 0.1 161-1620
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<tb> C2H5
<tb>
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¯ # - ### - ########################## No Ri R2 c5 Au Boiling Pressure F. du in mm-lig hydrochloride #, QaLcs2 Oye12 139-1400 ogi 179-1800 - (CS) - -tf vtE2-CE2 / # * 139.1400 0.1 179-1800 H - (CE8) * 5- -N there, '1x11 142-1460 091-2 147 -1480 rtrS 9 H ¯OE2¯OE wN 3 115-1240 0.15 137-1380 CE 1 3 1, CK3 10 H Il ¯ (CH2) 6.
V CH- 0 165-1710 0.15 94-960 vch2-ch: 2/11 P-CH3 H -OÎ2-CE2- lû iC5 122-1250 0.17 148-1500 vc2h5 / Ce2-ce \ 12 p- ' 3 H CH-CE- -N vOîS CH2 / CE2 137-1380 0.1 1? 0-1ll 13 p-OE H - (CE2) 6- -Y 'CF3 154-1560 0.5 107-1080 3 14 m - <H3 E -CE2-CE2- -N "C% 5 130-1320 0.3 164-1650 Vh5 15 m- (K3 H (OE2) 3. -N 131-1330 0.3 15-1260
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(jrijjSn Boiling Pressure F. du L'2n Am Boiling in mm, hydrochloride -Qï2-Oï2 -N "Q% 5 123-1250 0.19 154-1560 16 O-OE3 li Qf2.CH2 VC% 5 123-1250 0 , 19 154-1560 17 ō :, i3 H -% rE2-CH2- -N 0 138-1430 o, l 156-1580 18 p ¯.rE3 m¯; i3 ¯CH2¯OE2¯ -N 5 126-lz70 0.1 l (D6-1670 19 p¯3 m-i3 - (C¯) 3- -N / c2R5 133-1360 z 149-150% C2H5 0 P-QI3 m-Cfi3 -CH2-GH- 4f / / c2H5 140-1420 0.17 156-157 CE3 H5 21 P¯OE3 f, 2H5 164-1650 0.19 124-15 c2H5 22 p-03 H -ti} 3 '.
N / CU2-CF, 0 170-1720 0.2 136-1370% cg2fflOE2 / 23 P¯QCH m¯I3 ¯CH2-CH2- -N C2H5 J.43-1450 o, 2169-1700 '24 p-Cl E g2 .N / Q, 3 12-1230 0.19 130-1310 3
<Desc / Clms Page number 18>
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1V Ri R2 & H2n 9m Boiling Pressure F. du in mm.Hg hydrochloride 25 4 -P) -Cg2-M2- -.N / CH 143-1450 0.15 lb6-1580 26 ¯fi2) 4 (mp) -OE2-CH2- -N7 C2h "5 169-1710 0.3 183-1840 CH5 7 - (Oi2) 3- {mp) cîî; g Cë- 1V i5 147-1500 0.18 163-1640 xc% 5 Ci n 8 (() 3¯ (,. P) - (CH2) 4- ..N! 8 5 176-1790 0.3 122-lao
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General formula XIV.
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No R1 R2 T CH2 * 1 AM Boiling Pressure F. of hydrochloride 129 E Fez -NH- - "CS- N \ H 3 128-1300 0.15 148-1490 \ OE3 IV w: 2: ¯N, CH3 140 -141 () 092 .. 126-lZ7 () -NK- -CH-Cfi2- \ C 140-1410 0.2 126-l <i7O 31 H Il 'TII: .2- N CSQH # 14-15w U, 13 149-151 OEî2-mî2l, - OE2.CH2- # 126-1300 0915 214-, 2150 32 H: H -N- CH-CH- -N 126-lSQo 0.15 2l4 "15o CE3 V (3 33 HH -N CB-CH2- "Nv. 135-1400 0.2 149-1510
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N Rl R2 X n! H ,, 2n An Boiling Pressure F. du \:, - n l1J.I1 Boiling in mm.Bg hydrochloride q2q5 34 pQ [3 H -NH- - ± R4-, rH -N, C5 153-1570 0.15 166-1Ó7 pu3 'H' CH5 153-15ta z15 166w1670 35 p iH3 Il.-N -CH2-OE2- 1 5 11530 0.2 124- le.50 P-ÛJ: 1- - ( fiS-oi2- 155-1530 0.2 124 "L5 Q3 02H5 1.36 mi3 H -NE- bzz .. 2 -N / c2H5 148-1540 0.3 160 .. 151 o N, C2H5 37 o-CH3 H -BORN- .
Q [2..c.a2 ... -1 / C5 13-150 0.2 159-1610 o-LH3 -lu- 'C% 5 13-2-1350 092 159-1610 38 p ... 3 m - 3 '5 - # - # 2 ... -N / C5 1441450 0.1-; 117-1180% C '4> R5 \ C% 5 39 P¯OCH3 H -NE- - # Oï2- -N' # .3 160-1610 0.2 147-1480 3 40 pO ('if .3 H " N- '¯t') 3 -N c2g5 147-1490 0, 05 hygroscopi 03 'C5 que 41 pCl ri ..t .... #. Tt-LR, 2- ... N / C% 5 157- 1610 os3 5 C'5 42 - (CE2) 3 <(mp) -NE- -Oi-GH-2- -fi '± j2g-5 164-1660 0.17 177-1780 4.2 2) 3 1 Ni -'CH 'c2H5 164-1660 0.917 177-1780
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Other compounds can be prepared according to the method described above, for example:
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-Dimethylamino-hexyl 1- (4'wchlorophenyl) -cyclopentene- (3) -1-carbonate.
/ 3-Indanyl- (5 ') - cyclopentene- (3) -1-carbonate / 3 - (methyl-ethylamino) -ethyl.
1-indanyl- (5 ') -cyc lopentene- (3) -lcarborate of 6 -dimethyl-amino-butyl.
1-Phenylcyclopentens- (3) iqcarbonyl-sthyl - (- rnorpholino-ethyl) - nide .. 1-phenyl-cyclopentene- (3) -l-carbonyl-methyl- (Y'-piperidino-propyl} .amide.
1- (4'-Chlorophenyl) -cyclopentene- (3) -I-carbonylJ-diethyl amino-ethyl-amide.
1- (3.4'-Dimethylphenyl) -cyclopentene- (3-1-carbonyl-Y'-dimethylamino-propyl-amide.
1- (4 '-methoxywphenyl) -cyclopentene- (3) "' 1-carbonyl-Y -diethyl-amino-propyl-amide.
1- (! Wnet'yl-4 methogyphenyl) cyclopentene-) -lcarbonyh ethyl - (/. 1-diethylamino-ethyl) -amide. 1-rndanyl- (5 ') - cyclopentene- (3) -1-carbonyl-methyl - (/ J-di-nethylamino-ethyl) amide.