<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne de nouveaux composés antispasmodiques et des procédés pour leur préparationo Elle concerne plus particulièrement de nouveaux éthers basiques, leurs sels avec des acides inoffensifs au point de vue physiologique et leurs dérivés ammoniques quaternaires avec des halogénures d'alkyle.
Les éthers basiques de la présente invention ont comme formule générale :
EMI1.1
où R1 représente un élément du groupe qui consiste en l'hydrogène et les halo- gènes, R2 et R3 représentent chacun un élément du groupe qui consiste en l'hydrogène et îes radicaux alkyle contenant 1-2 atomes de carbone dans leurs molécules, l'un au moins des groupes R2 et R3 représentant 1 un de ces radicaux alkyle, R4 représente un élément du groupe comprenant les radicaux bivalents -CE=CE- et -CH2-CH2-, et R5 représente un élément du groupe qui consiste en groupes dialkyl- amine, dont les groupes alkyle contiennent chacun 1-2 atomes de carbone,
et les systèmes cycliques à 5 et 6 éléments qui contiennent un atome d'azote dans le noyau et qui sont rattachés au groupe -CH2 par l'intermédiaire de cet atome d'azote.
Suivant une forme préférée de 1 invention, dans la formule générale I, R1 représente du chlore, 1 un au moins des radicaux R2 et R3 représente un groupe méthyle, et R5 représente le groupe diméthylamino ou le groupe diéthylami- no ou le radical pipéridino-, morpholino- ou pyrrolidino-.
En outre, l'invention comprend les sels de ces éthers basiques avec des acides inoffensifs au point de vue physiologique. Comme composants formateurs de sels, on peut utiliser tous les acides qui n'exercent pas d'actions secondaires non désirées sur le corps humain dans les'conditions imposées. La concentration des produits tels qu'on les administre à l'homme, est d'ailleurs très faible. L'action thérapeutique des sels est due entièrement aux éthers basiques contenus dans les' sels, tandis que la partie acide améliore la solubilité dans l'eau. Des acides appropriés sont, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide lactique.
Conformément à 1 invention, on utilise de préférence les sels des éthers basiques avec 1 acide chlorhydriqueo
Conformément à l'invention, on utilise de préférence comme halogénures d'alkyle pour la formation des composés ammoniques quaternaires de ces éthers basiques, l'iodure de méthyle et 1 iodure d'éthyle.
On prépare les nouveaux composés par chauffage d'un composé ayant la formule générale
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
où R1 à R4 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'un solvant organique et d'un agent de condensation, avec un composé ayant comme formule générale :Hal- CH2CH2-R5 (III) où Hal représente un halogène et R5 a la même signification que dans la formule (I), à une température d'environ 80 à 150 C, et séparation de l'éther basique formé. Dans le cas où on désire obtenir un sel ou un composé ammonique quaternaire, on fait réagir l'éther basique avec un acide inoffensif au point de vue physiologique ou avec un halogénure d'alkyle.
On peut utiliser comme solvants des solvants aromatiques ou aliphatiques qui sont inertes vis-à-vis des composés de formule générale (II) et (III) et qui ont des points d'ébullition compris entre environ 80 et 150 Ce On utilise de préférence comme solvants des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène. On effectue la réaction de préférence par chauffage du mélange de réaction sous reflux au point d'ébullition du solvant utilisé.
Comme agent de condensation, on utilise de préférence les amides alcalines, spécialement l'amide de sodium. On peut cependant utiliser aussi des hydrures alcalins.
On peut séparer l'éther basique du mélange de réaction par extraction de ce mélange par une solution aqueuse acide, séparation de la solution aqueuse obtenue, alcalinisation de cette solution et extraction de l'éther basique de la solution alcaline à l'aide d'un solvant organique tel que l'éthero
Les nouveaux produits possèdent une action prononcée de papavérine et une bonne action anticholinergique. Le tableau donné plus loin montre les résultats d'essais pharmacoligiques comparatifs effectués sur des composés préparés conformément à l'invention et sur des composés connus de constitution chimique similaire.
Les composés utilisés pour ces essais correspondent à la formule générale savante
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
La signification des radicaux R6 - R9 varie avec les composés soumis aux essais; elle est indiquée séparément pour chaque composé dans les colonnes verticales I-IV du tableauo On utilise, pour tous les essais, les sels d'acide chlorhydrique des composés en question. La colonne verticale V du tableau donne
EMI3.1
l'indice d'activité antichtolinergique comparé à celui de l'atropine ,( = 1) mesu- ré sur le spasme de doryle (chlorure de carbaminoylcholine) à' une concentration de 10-7 g/mlo Les chiffres de la colonne V indiquent combien de fois l'action du composé en question est supérieure ou inférieure à celle de l'atropine (= 1).
La colonne verticale VI du Tableau donne les chiffres obtenus dans des essais¯, de papavérine, comparés à la papavérine (=1) mesurés à une concentration de
EMI3.2
4o10 BaCl2 g/mlo La colonne verticale VII du tableau donne les chiffres obtenus dans les essais d'histamine comparés à la diphényl hydramine (1) mesurés à une concentration de 1 fl 10- g/ml d'histamineo
Tous les essais ont été effectués sur l'intestin isolé de cochons d'inde.
TABLEAU
EMI3.3
R6 R7 R8 R9 v VI vii
EMI3.4
<tb>
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> diméthylamino- <SEP> 1,4 <SEP> 2,2 <SEP> 0,1
<tb>
EMI3.5
H H Cl pipéridino- 1,2 8,3 0,08
EMI3.6
<tb>
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> diméthylamino- <SEP> 0,1 <SEP> 2,2 <SEP> 1,9
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> pipéridino- <SEP> 0,7 <SEP> 3,8 <SEP> 0,44
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> diméthylamino- <SEP> 2,8 <SEP> 0,2 <SEP> 0,03
<tb>
EMI3.7
H H il diéthylamino- 1,8 0,2 0,02
Le tableau montre que les nouveaux produits possèdent une action de papavérine qui est d'environ deux à huit fois supérieure à celle de la papavéri- ne et environ dix à quarante fois supérieure à celle des composés connus antérieu-
EMI3.8
rement, substitués aux positions IL, et R8-par de l'hydrogène.
L'action anti- cholinergique des nouveaux produits est environ aussi forte que celle de l'atropine.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1.-
EMI3.9
Ether de'"bêta-dimêthylaminoêthyle xut 1-2 5-endomth léne-delta3- téteah drobenzh d 1e o On ajoute 10 g (0,25 mole) d'amide de sodium à une solution de 53,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl-2,Yendométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydrol dans 250 ml
<Desc/Clms Page number 4>
de toluène, en remuant. Après 15 minutes, on ajoute 27 g (0,25 mole) de chloru-
EMI4.1
re de diméthylaan3.noëthyle. On chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 1/2 heures. On le laisse refroidir puis on le dilue à l'eau. On extrait la partie organique par l'acide chlorhydrique dilué.
On rend alcaline la solution acide chlorhydrique obtenue, en ajoutant une lessive de soude, puis on l'extrait par l'éther. On sèche la solution éthérée obtenue sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther puis on soumet le résidu à une distillation fractionnée dans le vide. Point d'ébullition à 0,4 mm: 132-135 Co Rendement: 50-60% de la théorie.
Le chlorhydrate fond à 123-127 C.
On dissout 28,5 g (0,1 mole) d'éther de diméthylaminoéthyle-(6-méthyl- 2,5-endométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydryle) dans 75 ml d'ester éthylique d'acide acétique. On ajoute à la solution 14,2 g (0,1 mole) d'iodure de méthyle.
Après 24 heures, on ajoute 250 ml d'éther absolu. le sel précipité est aspiré et redissous à partir d'ester éthylique d'acide acétique. Il fond à 175-184 Co Le rendement est de 50-60% de la théorie.
Si on utilise 15,6 g (0,1 mole) d'iodure d'éthyle au lieu de 14,2 g d'iodure de méthyle, en opérant pour..le reste de la même manière que celle décri-
EMI4.2
te plus haut, le composé obtenu fond à 118-126 C et le rendement est de 55-65% de la théorie. EXEMPLE 2.-
EMI4.3
Ether de bêta-diét (6-méthyl-2,5-endométhylène-delta -tétrahydrobenzh d le 53,5 g (0,25 mole) de 6-mêthyl-2,5-endométhylène-delta3-tétrahydro- benzhydrol et 34 g (0,25 mole) de chlorure de diéthylaminoéthyle produisent de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, l'éther de bêta-diéthylaminoéthy-
EMI4.4
le (6-méthyî-2,%endométhylène-delta3-tétnahydrobenzhydryle), qui bout à 136-139 C sous 0,4 mma Rendement 40-50% de la théorie. Point de fusion du chlorhydrate: 82-86 C.
EXEMPLE 3.-
EMI4.5
Ether de bêta-pipéridinoéthyle 6-méth 1-2 5-endométh lène-delta3-tétr dro- benzhydryle).
53,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl-2,5-endométhylène-delta3-tétrahydro- benzhydrol et 37 g (0,25 mole) de chlorure de pipéridinoéthyle, produisent, de la même façon, l'éther de bêta-pipéridinoéthyle-(6-méthyl-2,5-endométhylène-
EMI4.6
de3.ta3-tétrahydrobenzhydryle), qui bout à 165-169 C sous 0,8 mm/ Rendement 45-55% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 185-187<'C.
EXEMPLE 4.- Ether de bêta-morpholinoéth le-(6-mét 1-2 5-endométh lène-delta3-tétrah dro'ben- zhydryle).
On abtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl- 2,5-endométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydrol et 37,5 g (0,25 mole) de chlorure de morpholinoéthyleo Point d'ébullition sous 0,4 mm: 158-162 Co Rendement
EMI4.7
25-35% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 209-212 Qo EXEMPLE 5 0 - Ether de bêta-pyrrolidinoéthyle 5-endométh lène-delta3-t!rahYdro zhydryle)
On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl- 2,5-endométhylène-delta3-tétrahydrobenzhydrol et 33,5 g (0,25 mole) de chlorure
EMI4.8
de pyrrolidinoéthyle. Point d'ébullition sous 0,6 mmg 144-147 C Rendement de 40-50% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 179-184 C.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EXEMPLE 60Ether de bête,-dîméthylamînoéth,le (2 ,5-endométh lène-delta3-tétrah,dro-al hamêthylbenzhydryle)o
EMI5.2
On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2,5-endo-
EMI5.3
méthylène-deltéà3-tétz ahydro-slpha-méthylbenzhydrol et 27 g (0,25 mole) de chlorure de dimêthylaminoéthyleo Point d'ébullition sous 0,7 mm: 138-1420C. Rendement 20-30 de.la théorie. Point de fusion du chlorhydrate 173-174 C EXEMPLE 7 0 Ether de laminoêthyle 2 5-endométhylène-delta3-tétra-hydro-alphaméthylbenzh dr 1e o
EMI5.4
On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2 5-endo-
EMI5.5
méthylène-delta3- tétrahydro-alpha-mthylbenzhydrol et 34 g (0,25 mole) de chlorure de diéthylaminoêthyle. Point d'ébullition sous 0,5 mm: 143--148C, Rendement: 30-40% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 130-132 C9.
EXEMPLE 80- Ether de bêta-pipé idinoéthrle (2 5-endométh lène-delta3-tétrah dro-al ha-méth,lbenzhydryle)0
EMI5.6
On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2,5-endométhylène-delta3-têtrahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 37 g (0,25 mole) de chlorure
EMI5.7
de pipéridinoéthyleo Point d'ébullîtïon à 0,6 mms 157-16500. Rendement 30-40% de la théorieo Le chlorhydrate fond à 178-180 Co
EMI5.8
EXEMPLE 9. -
EMI5.9
Ether de bêta-morpho lino éthyle (2,5-endomét ne-delta3¯tgt ahydro-alp ha-méthylbenzhydryle)0 On obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2,5-endomé,thy. lèjne-delta3-têtrahydro-alpha-mêthylbenzhydrol et 37,5 g (0,25 mole) de chlorure de morpholinoéthyle. Point d'ébullition à 0,8 maza: 16.8-172 Co Rendement: 10-20% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 165-1670co -.
EXEMPLE 10 0 Ether de bêta-pyrrolidinoéthyle (2,5endoaéthylène-delta3-tétxahydro-alpha-méthyl-
EMI5.10
benzhydryle)o On -obtient ce produit en partant de 53,5 g (0,25 mole) de 2,5-endométhylène-delta3-tétrahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 33,5 g (0,25 mole) de chlo-
EMI5.11
rure de pyrrolîdinoéthyle. Point d'ébullîtïon sous 0,2 mng 135-15800. Rendement 50-60% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 165-167C. -.
EXEMPLE 11 0Ether de bêta-diméth lamînoéthyle (4 -chloro-2,5-endométhylène-delta3-tétrahydroalpha-méthyl ber4z<:) dryle)
EMI5.12
On obtient ce produit en partant de 62 g (0,25 mole) de 4'-chloro-2,5-
EMI5.13
endométhylène-delta3-tétrahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 27 g (0,25 mole)de chlorce à3' dim4-Qiyla)'nia.bê!Bo Point d'ébullition sous 0,2 oemg 'd4.0-1q.5Ce Rendements
EMI5.14
35-45% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 162-163"C...
EMI5.15
On obtient 1 iodoméths+late en partant de 32 g (0,1 mole) d'éther de bêta-diméthylaminoêthyle - (4'-ahloro-2,5-endométhylène-deltao-tétrahydro-alpha-
EMI5.16
méthylbenzhydryle) et 14,2 g (0,1 mole) d'iodure de méthyleo Point de fusion?
EMI5.17
177-182Co Rendement 80-90% de la théorie.
EXEMPLE 12 0 Ether de 'bêta-dînÉ-ißl,m.noéth.yie '6réthy.-295m-endométh,ylène-delta3-tétrahydroalpha-mêth-.y'-benzhy -d-1.
<Desc/Clms Page number 6>
On obtient ce produit en partant de 57 g (0,25 mole) de 6-méthyl-2,5endométhylène-delta -tétrahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 27 g (0,25 mole) de chlorure de diméthylaminoéthyle. Point d'ébullition sous 0,4 mm: 123-135 C.
Rendement 15-25% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 169-171 C,
EMI6.1
EX3YPIi& 13 0- Ether de bêta-dimêthylaminoéthyle 6-mèth 1-2 5-endométh lènehega-h dro-al haméth lbenz â le
On obtient ce produit en partant de 57,5 g (0,25 mole) de 6-méthyl- 2,5-endométhylène-hexahydro-alpha-méthylbenzhydrol et 27 g (0,25 mole) de chlorure de diméthylaminoéthyle. Point d'ébullition sous 0,6 mm: 154-158 C. Rendement 35-45% de la théorie. Le chlorhydrate fond à 197-198 C.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to novel antispasmodic compounds and processes for their preparation. More particularly, it relates to novel basic ethers, their salts with physiologically harmless acids and their quaternary ammonium derivatives with alkyl halides.
The basic ethers of the present invention have the general formula:
EMI1.1
where R1 represents a member of the group consisting of hydrogen and halogens, R2 and R3 each represents a member of the group consisting of hydrogen and alkyl radicals containing 1-2 carbon atoms in their molecules, 'at least one of the groups R2 and R3 representing one of these alkyl radicals, R4 represents an element of the group comprising the divalent radicals -CE = CE- and -CH2-CH2-, and R5 represents an element of the group which consists of groups dialkylamine, the alkyl groups of which each contain 1-2 carbon atoms,
and 5- and 6-membered ring systems which contain a nitrogen atom in the ring and which are attached to the -CH2 group through this nitrogen atom.
According to a preferred form of the invention, in general formula I, R1 represents chlorine, at least one of the radicals R2 and R3 represents a methyl group, and R5 represents the dimethylamino group or the diethylamino group or the piperidino radical. , morpholino- or pyrrolidino-.
Further, the invention includes the salts of these basic ethers with physiologically harmless acids. As the salt-forming components, all acids can be used which do not exert unwanted side actions on the human body under the imposed conditions. The concentration of the products as they are administered to humans is also very low. The therapeutic action of the salts is due entirely to the basic ethers contained in the salts, while the acid part improves the solubility in water. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and lactic acid.
In accordance with the invention, the salts of basic ethers with hydrochloric acid are preferably used.
In accordance with the invention, methyl iodide and ethyl iodide are preferably used as alkyl halides for the formation of the quaternary ammonium compounds of these basic ethers.
New compounds are prepared by heating a compound having the general formula
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
where R1 to R4 have the same meaning as in formula (I), in the presence of an organic solvent and a condensing agent, with a compound having the general formula: Hal- CH2CH2-R5 (III) where Hal represents a halogen and R5 has the same meaning as in formula (I), at a temperature of about 80 to 150 C, and separation of the basic ether formed. In the case where it is desired to obtain a salt or a quaternary ammonium compound, the basic ether is reacted with a physiologically harmless acid or with an alkyl halide.
It is possible to use as solvents aromatic or aliphatic solvents which are inert with respect to the compounds of general formula (II) and (III) and which have boiling points of between about 80 and 150 Ce. solvents for aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. The reaction is preferably carried out by heating the reaction mixture under reflux to the boiling point of the solvent used.
As the condensing agent, alkaline amides, especially sodium amide, are preferably used. However, alkali hydrides can also be used.
The basic ether can be separated from the reaction mixture by extracting this mixture with an acidic aqueous solution, separating the resulting aqueous solution, basifying this solution and extracting the basic ether from the alkaline solution with the aid of an organic solvent such as ethero
The new products have a pronounced papaverine action and a good anticholinergic action. The table given below shows the results of comparative pharmacological tests carried out on compounds prepared in accordance with the invention and on known compounds of similar chemical constitution.
The compounds used for these tests correspond to the scholarly general formula
EMI2.2
<Desc / Clms Page number 3>
The significance of the radicals R6 - R9 varies with the compounds tested; it is indicated separately for each compound in the vertical columns I-IV of the table. The hydrochloric acid salts of the compounds in question are used for all the tests. The vertical column V of the table gives
EMI3.1
the antichtolinergic activity index compared with that of atropine, (= 1) measured on doryl spasm (carbaminoylcholine chloride) at a concentration of 10-7 g / mlo The figures in column V indicate how many times the action of the compound in question is greater or less than that of atropine (= 1).
Vertical column VI of the Table gives the figures obtained in tests ¯, of papaverine, compared to papaverine (= 1) measured at a concentration of
EMI3.2
4o10 BaCl2 g / mlo The vertical column VII of the table gives the figures obtained in the histamine tests compared to diphenyl hydramine (1) measured at a concentration of 1 fl 10- g / ml of histamineo
All the tests were carried out on the isolated gut of guinea pigs.
BOARD
EMI3.3
R6 R7 R8 R9 v VI vii
EMI3.4
<tb>
<tb> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> dimethylamino- <SEP> 1.4 <SEP> 2.2 <SEP> 0.1
<tb>
EMI3.5
H H Cl piperidino- 1.2 8.3 0.08
EMI3.6
<tb>
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> dimethylamino- <SEP> 0.1 <SEP> 2.2 <SEP> 1.9
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> piperidino- <SEP> 0.7 <SEP> 3.8 <SEP> 0.44
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> dimethylamino- <SEP> 2.8 <SEP> 0.2 <SEP> 0.03
<tb>
EMI3.7
H H il diethylamino- 1.8 0.2 0.02
The table shows that the new products have an action of papaverine which is about two to eight times that of papaverine and about ten to forty times that of the previously known compounds.
EMI3.8
specifically, substituted at positions IL, and R8-by hydrogen.
The anti-cholinergic action of the new products is about as strong as that of atropine.
The examples given below illustrate the invention without limiting it.
EXAMPLE 1.-
EMI3.9
Beta-dimethylaminoethyl ether xut 1-2 5-endomthene-delta3-teteah drobenzh d 1e o 10 g (0.25 mol) of sodium amide are added to a solution of 53.5 g (0.25 mole) of 6-methyl-2, endomethylene-delta3-tetrahydrobenzhydrol in 250 ml
<Desc / Clms Page number 4>
of toluene, stirring. After 15 minutes, 27 g (0.25 mol) of chloru-
EMI4.1
re of dimethylaan3.noethyl. The mixture is heated to the boil for 2 1/2 hours. It is left to cool and then diluted with water. The organic part is extracted with dilute hydrochloric acid.
The hydrochloric acid solution obtained is made alkaline by adding a sodium hydroxide solution, then it is extracted with ether. The resulting ethereal solution was dried over sodium sulfate, the ether evaporated and the residue was subjected to fractional distillation in vacuo. Boiling point at 0.4 mm: 132-135 Co Yield: 50-60% of theory.
The hydrochloride melts at 123-127 C.
28.5 g (0.1 mole) of dimethylaminoethyl- (6-methyl-2,5-endomethylene-delta3-tetrahydrobenzhydryl) ether is dissolved in 75 ml of acetic acid ethyl ester. 14.2 g (0.1 mol) of methyl iodide are added to the solution.
After 24 hours, 250 ml of absolute ether are added. the precipitated salt is sucked off and redissolved from acetic acid ethyl ester. It melts at 175-184 Co The yield is 50-60% of theory.
If 15.6 g (0.1 mol) of ethyl iodide are used instead of 14.2 g of methyl iodide, operating for the remainder in the same manner as described.
EMI4.2
te above, the compound obtained melts at 118-126 C and the yield is 55-65% of theory. EXAMPLE 2.-
EMI4.3
Ether of beta-diet (6-methyl-2,5-endomethylene-delta -tetrahydrobenzh d le 53.5 g (0.25 mol) of 6-methyl-2,5-endomethylene-delta3-tetrahydro-benzhydrol and 34 g (0.25 mol) of diethylaminoethyl chloride produce, in a manner analogous to that described in Example 1, beta-diethylaminoethyl ether
EMI4.4
(6-methyl-2,% endomethylene-delta3-tetnahydrobenzhydryl), which boils at 136-139 C under 0.4 mma Yield 40-50% of theory. Hydrochloride melting point: 82-86 C.
EXAMPLE 3.-
EMI4.5
Beta-piperidinoethyl ether 6-meth 1-2 5-endomethene-delta3-tetr dro-benzhydryl).
53.5 g (0.25 mole) of 6-methyl-2,5-endomethylene-delta3-tetrahydro-benzhydrol and 37 g (0.25 mole) of piperidinoethyl chloride, similarly produce ether beta-piperidinoethyl- (6-methyl-2,5-endomethylene-
EMI4.6
de3.ta3-tetrahydrobenzhydryl), which boils at 165-169 C under 0.8 mm / Yield 45-55% of theory. The hydrochloride melts at 185-187 ° C.
EXAMPLE 4 Beta-morpholinoethle- (6-met 1-2 5-endomethene-delta3-tetrah dro'benzhydryl) ether.
This product is obtained starting from 53.5 g (0.25 mole) of 6-methyl-2,5-endomethylene-delta3-tetrahydrobenzhydrol and 37.5 g (0.25 mole) of morpholinoethyl chloride o Boiling point under 0.4 mm: 158-162 Co Yield
EMI4.7
25-35% of theory. The hydrochloride melts at 209-212% EXAMPLE 50 - Beta-pyrrolidinoethyl ether (5-endomethene-delta3-t! RahYdro zhydryl)
This product is obtained starting with 53.5 g (0.25 mole) of 6-methyl-2,5-endomethylene-delta3-tetrahydrobenzhydrol and 33.5 g (0.25 mole) of chloride
EMI4.8
of pyrrolidinoethyl. Boiling point under 0.6 mmg 144-147 C Yield 40-50% of theory. The hydrochloride melts at 179-184 C.
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
EXAMPLE 60 Beast ether, -dimethylaminoeth, (2, 5-endomethlene-delta3-tetrah, dro-al hamethylbenzhydryl) o
EMI5.2
This product is obtained starting from 53.5 g (0.25 mol) of 2,5-endo-
EMI5.3
methylene-deltéà3-tetz ahydro-slpha-methylbenzhydrol and 27 g (0.25 mol) of dimethylaminoethyl chloride Boiling point at 0.7 mm: 138-1420C. Yield 20-30 of theory. Melting point of hydrochloride 173-174 C EXAMPLE 70 Aminoethyl ether 2 5-endomethylene-delta3-tetra-hydro-alphamethylbenzh dr 1e o
EMI5.4
This product is obtained starting from 53.5 g (0.25 mol) of 2 5-endo-
EMI5.5
methylene-delta3-tetrahydro-alpha-mthylbenzhydrol and 34 g (0.25 moles) of diethylaminoethyl chloride. Boiling point at 0.5 mm: 143--148C, Yield: 30-40% of theory. The hydrochloride melts at 130-132 C9.
EXAMPLE 80 Beta-pipé idinoethrl ether (2 5-endomethlene-delta3-tetrah dro-al ha-meth, lbenzhydryl) 0
EMI5.6
This product is obtained starting from 53.5 g (0.25 mole) of 2,5-endomethylene-delta3-têtrahydro-alpha-methylbenzhydrol and 37 g (0.25 mole) of chloride
EMI5.7
of piperidinoethyl o Boiling point at 0.6 mm 157-16500. Yield 30-40% of theory o The hydrochloride melts at 178-180 Co
EMI5.8
EXAMPLE 9. -
EMI5.9
Beta-morpho lino ethyl ether (2,5-endometre-delta3¯tgt ahydro-alp ha-methylbenzhydryl) 0 This product is obtained starting from 53.5 g (0.25 mol) of 2,5-endomé, thy. Lejne-delta3-têtrahydro-alpha-methylbenzhydrol and 37.5 g (0.25 mol) of morpholinoethyl chloride. Boiling point at 0.8 maza: 16.8-172 Co Yield: 10-20% of theory. The hydrochloride melts at 165-1670co -.
EXAMPLE 10 Beta-pyrrolidinoethyl ether (2,5endoaethylene-delta3-tetxahydro-alpha-methyl-
EMI5.10
benzhydryl) o This product is obtained starting from 53.5 g (0.25 mole) of 2,5-endomethylene-delta3-tetrahydro-alpha-methylbenzhydrol and 33.5 g (0.25 mole) of chlo-
EMI5.11
pyrrolidinoethyl ride. Boiling point under 0.2 mng 135-15800. Yield 50-60% of theory. The hydrochloride melts at 165-167C. -.
EXAMPLE 111 Beta-dimeth laminoethyl ether (4 -chloro-2,5-endomethylene-delta3-tetrahydroalpha-methyl ber4z <:) dryle)
EMI5.12
This product is obtained starting with 62 g (0.25 mol) of 4'-chloro-2,5-
EMI5.13
endomethylene-delta3-tetrahydro-alpha-methylbenzhydrol and 27 g (0.25 mole) of 3 'dim4-Qiyla) chlorce' nia.bê! Bo Boiling point under 0.2 oemg 'd4.0-1q.5Ce Yields
EMI5.14
35-45% of theory. The hydrochloride melts at 162-163 "C ...
EMI5.15
1 iodometh + late is obtained starting with 32 g (0.1 mol) of beta-dimethylaminoethyl ether - (4'-ahloro-2,5-endomethylene-deltao-tetrahydro-alpha-
EMI5.16
methylbenzhydryl) and 14.2 g (0.1 mol) of methyl iodide Melting point?
EMI5.17
177-182Co Yield 80-90% of theory.
EXAMPLE 120 Ether of 'beta-dînE-βl, m.noeth.yie' 6rethy.-295m-endometh, ylene-delta3-tetrahydroalpha-methyl-.y'-benzhy -d-1.
<Desc / Clms Page number 6>
This product is obtained starting with 57 g (0.25 mol) of 6-methyl-2,5endomethylene-delta -tetrahydro-alpha-methylbenzhydrol and 27 g (0.25 mol) of dimethylaminoethyl chloride. Boiling point under 0.4 mm: 123-135 C.
Yield 15-25% of theory. The hydrochloride melts at 169-171 C,
EMI6.1
EX3YPIi & 13 0- Beta-dimethylaminoethyl ether 6-meth 1-2 5-endometh lenehega-h dro-al haméth lbenz â le
This product is obtained starting with 57.5 g (0.25 mole) of 6-methyl-2,5-endomethylene-hexahydro-alpha-methylbenzhydrol and 27 g (0.25 mole) of dimethylaminoethyl chloride. Boiling point at 0.6 mm: 154-158 C. Yield 35-45% of theory. The hydrochloride melts at 197-198 C.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.