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La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. Paul GAILLIOT et Jean ROBERT a pour objet de nou- veaux dérivés de l'iminb-dibenzyle, leurs sels, leurs dérivés ammonium quaternaire, leurs composés d'addition (en particulier avec la chloro-8 théophylline) et leurs procédés de préparation.
Ces produits répondent à la formule générale suivante:
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Dans cette formule, A représente le radical hydrocarbure
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trivalent -CH2-cr-CH2-' les différents radicaux azotés pouvant être fixés indifféremment sur les trois valences libres de ce radical. Les radicaux R sont identiques ou différents et're- présentent chacun un atone d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur ; en outre le radical N(R)2 peut représenter un reste
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d'aminé hétérocyclique tel que pyrrolidino, "pi::)"r-t.c'1in(Î ou morpholino.
Les noyaux benzéniques de l' imino-di nen7Y]J' peuvent être substituas dans cette formai*-; '?or-y.,E' riçns les suivantes '1ar des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyl inférieur ou alcoyloxy inférieur, c'est-à-dire comportant au maximum 4- atomes de carbone.
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Lorsoue le radical A renf"'rr.p un atome de carbone aisy- métrique, l'invention comprend non seulement 1"8 dérivés racépi- ques mais encore leurs isomères o1)tiqu(-"'2nt actifs.
Les produits faisant l'objet de l'invention peuvent être obtenus par les méthodes suivantes:
Hal
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7¯ ) Condensation d'une dip-mine haloénée ou tyne (R) 2N-A.-N (11) 2 ou d'un 0e ses sels avec l'imino6ibepzyle convenable.
2 ) Condensation d'un composé H N(R)2 avec un dérivé de l'imino- dibenzyle du type
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O" eu moins s l'un des deux S7-*T"'bol'¯s Z représente un reste d'ester réactif ( tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou. sulfoninup), l'autre pouvait représenter un radical -N(R)2.
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D,qrc cette forr11.l Co'¯"32'e 1'3!1'3 les suivantes il est bien entendu que les noyaux benzéniques de 7.'im.inocibcnzT;le peuvent être substitués cornue indiqué précédemment. Il est avantageux d'opérer en autoclave, en particulier lorsque le composé HN(R)2 est une amine volatile.
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3 ) Décarboxylation par chauffage d'un composé de formule
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4 ) Pour les produits dans lesquels les symboles R présentent dans la formule générale (I) des radicaux alcoyl, alcoylation par les méthodes connues des amines correspondantes dans lesquelles au moins un des symboles R représente un atome d'hydrogène,
5 ) Réduction d'amides telles que par exemple
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R' représentant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyl ayant au maximum 3 atomes de carbone.
6 ) Réduction en présence d'un composé HN (R)2 d'un dérivé du type
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T représentant un reste -,CHO ou -CN. On peut encore, lorsque T. est un reste -CN, opérer en l'absence de composé NH(R)2 et obte- nir directement l'amine primaire correspondante.
7 ) Cyclisation, de préférence dans un solvant de la clas- se.des,amides substituées diacides aliphatiques inférieurs tels que les formamides ou acétamides en présence d'un agent de con- densation (hydroxyde ou carbonate alcalin) et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que la poudre de cuivre, d'un déri- vé du type
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De toutes ces méthodes c'est la première (condensation d'un dérivé halogène du type
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sur un iminodibenzyle convenable) qui est la plus avantageuse.
Cette réaction est effectuée avec ou sans solvant en présence ou non d'agent de condensation. Il est commode d'opérer dans un sol- vant du groupe des carbures aromatiques (par exemple toluène ou xylène) en.présence d'un agent de condensation, de préférence du groupe des métaux alcalins et de leurs dérivés (tels que par exem- ple hydrures, amidures., hydroxydes, alcoolates, métaux alcoyles ou aryles) et plus particulièrement le sodium métallique, l'amidure de 'sodium, la soude ou le potasse en poudre, l'hydrure de lithium, le tertiobutylate de sod@eur, le butyllithium, le phényllithium. On opère de préférence à la t pérature d'ébullition du solvant.
Il est avantageux d'utiliser la diamine halogénée sous forme de base libre en solution par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène et de l'ajouter au mélange des autres réac-
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tifs dans lequel l'iminodibenzyle peut déjà se présenter, du moins en partie, sous forme de sel alcalin.
La réaction peut également être réalisée avec un sel de la diamine halogénée, mais dans ce cas il faut utiliser une proportion plus forte d'agent de condensation de façon à neutraliser l'acide du sel inis en oeuvre,
Au cours de la condensation il peut se produire une isomérisation et on obtient alors un mélange en quantités varia- bles de deux isomères
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On peut séparer'ces isomères par exemple par cristallisa- tion d'un sel tel que le dichlorhydrate dans l'alcool ou par chromatographie; cependant il n'est pas indispensable d'effectuer cette séparation car les deux isomères possèdent en général des propriétés pharmacodynamiques très voisines.
Ces produits sont en particulier des ganglioplégiques, des anesthésiques locaux et surtout des spasmolytiques particulièrement intéressants, ce qui les rend utilisables entre autres en thérapeutique humaine.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique:' EXEMPLE 1.-
On chauffe pendant une heure au reflux sous azote un mélange de 6, 65 g d'iminodibenzyle, 35 cm3 de toluène et 1,52 g d'amidure de sodium. On verse alors en une heure 53 cm3 d'une solution toluénique de bis-diméthylamino-1,3 chloro-2 propane à Il,5%. Après 10 heures de chauffage au reflux, on refroidit et lave avec 60 cm3 d'eau.
La solution toluénique est extraite suc- cessivement par 70, 30, 20 et 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal
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Les solutions aqueuses acides réunies sont lavées avec 25 cm3 d'éther puis traitées par 16 cm3 de lessive de soude (d = 1,33). @ On extrait par trois fois 50 cm3 d'éther, lave les extraits éthérés réunis avec 30 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, chasse l'éther au bain-marie et distille sous vide. On recueille
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61 g d'un mélange de (bis-diméthylamino-2',3* propyl-l')-5 ininodibenzyle et de (bis-diméthylainino-l',3' propyl-2')-5 imino- dibenzyle.
Par dissolution de ce mélange dans l'isopropanol et traitement par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol,
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on recueille le chlorhydrate de .("bis-diméthylamino¯2?,3' propyl-l' iminodibenzyle fondant vers 230-232 (Kofler). Par action d'iodure de méthyle sur la base correspondante en solution dans
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l'acétone, on obtient le monoiodométhylate de ±-bis(d:bnéthyl- mino)-2',3' propyl-l'j-5 iminodibenzyle fondant vers 182-184 (Kofler) .
En opérant de façon analogue on obtient un mélange de
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, bis(d3.éthylami.no)-2',3' propyl-127-5 iminodibenzyle et de j. b.s(diéthyla¯..no).l'y3' propyl-2i7-5 iminodibenzyle renfermant le premier isomère en quantité prépondérante. P. E. 0,17 164 - 168 .
EXEMPLE 2. -
3,4 g d'(iminodibenzyle-5) carboxylate de bis(diméthylami no)-1,3 propyl-2 de point de fusion = 72 , sont chauffés progres- sivement, de 185 à 250 , jusqu'à ce que le dégagement de gaz car- bonique ait cessé, ce qui demande une heure.'Le produit huileux obtenu est dissous dans l'éther et la solution éthérée extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après alcalinisation à la soude diluée, extraction à l'éther et distillation du solvant, on obtient 1,7 g de produit huileux de titre acidimétrique cor- rect.
On peut obtenir, par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther à une solution acétonique de cette base, le dichlorhydr&te @
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. bis(diméthylamino)-12 propyl-3i7-5 iminodibenzyle fondant à 227-229 .
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,'Aster de dénart, dont le picrate fond a 174-175 peut être 1îr'né1.r'-:: par condensation du b¯'l.Fi E.',7..1t¯''-'.','1].elrf.l.LlO^] p3 -orcpanol-2 sur ] E chlorure de l'acide (irrinodïbn.:n!lyl-5) cèrl\oT7li(lulO:' fondant À ].)-] 1 y lui "'Y."êF'e T?r':j^I'r' 'C)2I action au sur 1 ipn nod ibensyle.
R"P'SU1F
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!,-'invention concerne:
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3 ) A titre de produits industriels nouveaux: a) les dérives de l'iminodibenzyle fie formule ?r^'.rrlF
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dans manuelle A représente le radical hydroC8rroné trivaJpnt
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les différents radicaux azotés pouvant être fixés Ü1.cHfférr-""1:10r1"t: siir les 3 valences libres de ce radical. Les radicaux R sont identiC/11GE; ou différents et représentent chacun un atome d'hydrorène ou un radical alcoyl inférieur; en outre le re.rticAl -N CR) 2 ncut représen- ter un reste d'aminé hstrocycli(1ue tel que pyrrolidiro, ni i) (;r1cl i110 ou Yi1orphollno. Les noyaux benzénictues de l'irninodibenzj'"!0 peuvent être substituas par des atones d'halogène ou des radicnu: ;;: 10.071 inférieur ou 4.¯rovloxy inférieur c'est-à-dire comportant ru Yticxi- Mura 4- ato?n'=' 0e cnrhone.
Lorsu 1'" radical A ren'rrre vu atome rie corhone éS;!T'10- trique, l'invention comprend non les dérives rc"!j.rl1Jr'' mais encore leurs isomères optinue'110nt actifs. b) I, S sels, } "'8 dérives ayn'-"onÍl)j7i ruatr;Y11!"1ire t les com- posés d'addition oorresnondant i2-oC-'.Liits ci-ce..;,
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2 ) La préparation des composés suivant l )a) par les méthodes connues pour introduire un substituant
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sur un. atome d'azote secondaire faisant nartie d'un hétérocycle, et en particulier par action sur l'iminodibenzyle convenable d'un diaminohalogénoalcane de formule générale
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ou de l'un de ses sein, Hal représentant un atome d'halogène et les autres symboles ayant la même signification que ci-dessus.
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The present invention in the realization of which participated MM. Paul GAILLIOT and Jean ROBERT's subject is new iminb-dibenzyl derivatives, their salts, their quaternary ammonium derivatives, their addition compounds (in particular with 8-chloro-theophylline) and their preparation processes.
These products correspond to the following general formula:
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In this formula, A represents the hydrocarbon radical
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trivalent -CH2-cr-CH2- 'the various nitrogenous radicals being able to be fixed indifferently on the three free valences of this radical. The R radicals are the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl radical; in addition the radical N (R) 2 can represent a residue
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of a heterocyclic amine such as pyrrolidino, “pi: :)” r-t.c'1in (Î or morpholino.
The benzene rings of imino-di nen7Y] J 'may be substituted in this form * -; '? or-y., E' riçns following '1ar halogen atoms or lower alkyl or lower alkyloxy radicals, that is to say comprising at most 4- carbon atoms.
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When the A radical contains an aisymmetric carbon atom, the invention comprises not only 18 racepic derivatives but also their active α1) tiqu (- '' 2nt isomers.
The products forming the subject of the invention can be obtained by the following methods:
Hal
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7¯) Condensation of a halogenated dip-mine or tyne (R) 2N-A.-N (11) 2 or of a 0e its salts with suitable imino6ibepzyle.
2) Condensation of a compound H N (R) 2 with an iminodibenzyl derivative of the type
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O "or minus one of the two S7- * T" 'bol'¯s Z represents a reactive ester residue (such as a halogen atom or a sulfuric ester residue or. Sulfoninup), l 'the other could represent a radical -N (R) 2.
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D, qrc this forr11.1 Co'¯ "32'e 1'3! 1'3 the following it is of course that the benzene rings of 7.'im.inocibcnzT; le can be substituted as indicated above. It is advantageous. to operate in an autoclave, in particular when the compound HN (R) 2 is a volatile amine.
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3) Decarboxylation by heating a compound of formula
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4) For the products in which the symbols R present in general formula (I) alkyl radicals, alkylation by known methods of the corresponding amines in which at least one of the symbols R represents a hydrogen atom,
5) Reduction of amides such as for example
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R 'representing a hydrogen atom or an alkyl residue having at most 3 carbon atoms.
6) Reduction in the presence of a compound HN (R) 2 of a derivative of the type
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T representing a remainder -, CHO or -CN. It is also possible, when T. is a -CN residue, to operate in the absence of the NH (R) 2 compound and to obtain the corresponding primary amine directly.
7) Cyclization, preferably in a solvent of the class of, substituted amides of lower aliphatic diacids such as formamides or acetamides in the presence of a condensing agent (alkali hydroxide or carbonate) and optionally in the presence of a catalyst such as copper powder, of a derivative of the type
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Of all these methods, this is the first (condensation of a halogen derivative of the type
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on a suitable iminodibenzyl) which is the most advantageous.
This reaction is carried out with or without a solvent in the presence or absence of a condensing agent. It is convenient to operate in a solvent from the group of aromatic carbides (eg toluene or xylene) in the presence of a condensing agent, preferably from the group of alkali metals and their derivatives (such as eg. full hydrides, amides., hydroxides, alcoholates, alkyl or aryl metals) and more particularly metallic sodium, sodium amide, powdered soda or potash, lithium hydride, sodium tert-butoxide, butyllithium, phenyllithium. The operation is preferably carried out at the boiling temperature of the solvent.
It is advantageous to use the halogenated diamine in the form of the free base in solution, for example in benzene, toluene or xylene, and to add it to the mixture of the other reactions.
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tifs in which iminodibenzyl may already be present, at least in part, as an alkali salt.
The reaction can also be carried out with a salt of the halogenated diamine, but in this case it is necessary to use a higher proportion of condensing agent so as to neutralize the acid of the salt used,
During the condensation isomerization can occur and a mixture of varying amounts of two isomers is obtained.
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These isomers can be separated, for example, by crystallization of a salt such as the dihydrochloride in alcohol or by chromatography; however, it is not essential to carry out this separation because the two isomers generally have very similar pharmacodynamic properties.
These products are in particular ganglioplegics, local anesthetics and above all particularly interesting spasmolytics, which makes them usable, among other things, in human therapy.
The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice: EXAMPLE 1.-
A mixture of 6.65 g of iminodibenzyl, 35 cm3 of toluene and 1.52 g of sodium amide is heated for one hour at reflux under nitrogen. 53 cm3 of a toluene solution of bis-dimethylamino-1,3-2-chloropropane at 11.5% are then poured in over one hour. After 10 hours of heating under reflux, cooled and washed with 60 cm3 of water.
The toluene solution is successively extracted with 70, 30, 20 and 20 cm3 of normal hydrochloric acid.
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The combined acidic aqueous solutions are washed with 25 cm3 of ether and then treated with 16 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33). @ Extracted three times with 50 cm3 of ether, the combined ethereal extracts are washed with 30 cm3 of water, dried over sodium sulphate, the ether is driven off in a water bath and distilled under vacuum. We collect
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61 g of a mixture of (bis-dimethylamino-2 ', 3 * propyl-1') -ininodibenzyl and (bis-dimethylainino-1 ', 3' propyl-2 ') - 5 iminodibenzyl.
By dissolving this mixture in isopropanol and treating with a solution of hydrochloric acid in ethanol,
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the hydrochloride of. ("bis-dimethylaminō2?, 3 'propyl-iminodibenzyl melting at about 230-232 (Kofler)) is collected. By the action of methyl iodide on the corresponding base in solution in
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acetone, ± -bis (d: bnethylmino) -2 ', 3' propyl-1'j-5 iminodibenzyl monoiodomethoxide is obtained, melting around 182-184 (Kofler).
By operating in a similar fashion, a mixture of
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, bis (d3.ethylami.no) -2 ', 3' propyl-127-5 iminodibenzyl and j. b.s (diethylā..no) .l'y3 'propyl-2i7-5 iminodibenzyl containing the first isomer in a preponderant amount. P. E. 0.17 164-168.
EXAMPLE 2. -
3.4 g of bis (dimethylami no) -1.3 propyl-2 (iminodibenzyl-5) carboxylate of melting point = 72, are gradually heated, from 185 to 250, until the evolution carbon dioxide has ceased, which requires an hour. The oily product obtained is dissolved in ether and the ethereal solution is extracted with dilute hydrochloric acid. After basifying with dilute sodium hydroxide, extraction with ether and distillation of the solvent, 1.7 g of oily product of correct acidimetric strength are obtained.
It is possible to obtain, by adding hydrochloric acid in ether to an acetone solution of this base, the dihydrochloride & te @
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. bis (dimethylamino) -12 propyl-3i7-5 iminodibenzyl melting at 227-229.
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, 'Denart aster, whose picrate melts at 174-175 can be 1îr'né1.r'- :: by condensation of b¯'l.Fi E.', 7..1t¯ '' - '.', '1] .elrf.l.L10 ^] p3 -orcpanol-2 on] E acid chloride (irrinodïbn.: N! Lyl-5) cerl \ oT7li (lulO:' fondant À].) -] 1 y him "'Y." êF'e T? r': j ^ I'r '' C) 2I action on 1 ipn nod ibensyle.
R "P'SU1F
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!, - The invention relates to:
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3) As new industrial products: a) iminodibenzyl derivatives of the formula? R ^ '. RrlF
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in manual A represents the hydroC8rroné radical trivaJpnt
EMI7.6
EMI7.7
the various nitrogenous radicals being able to be attached Ü1.cHfférr - "" 1: 10r1 "t: ifir the 3 free valences of this radical. The radicals R are identiC / 11GE; or different and each represent a hydrorene atom or an alkyl radical lower; in addition the re.rticAl -N CR) 2 ncut represent an amine residue hstrocycli (1ue such as pyrrolidiro, ni i) (; r1cl i110 or Yi1orphollno. The benzenict nuclei of the irninodibenzj '"! 0 may be substituted by halogen atoms or radicnu: ;;: lower 10.071 or 4.¯rovloxy lower, that is to say comprising ru Yticxi- Mura 4-ato? n '=' 0e cnrhone.
When the "radical A is found in an atom rie corhone éS;! T'10- ter, the invention does not include rc"! J.rl1Jr "derivatives but also their optinue'110nt active isomers. b) I, S salts,} "'8 drifts ayn' -" onÍl) j7i ruatr; Y11! "1ire t the oorresundant addition compounds i2-oC - '. Liits here ..;,
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2) The preparation of the compounds according to l) a) by the known methods for introducing a substituent
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on a. secondary nitrogen atom forming part of a heterocycle, and in particular by action on the suitable iminodibenzyl of a diaminohaloalkane of general formula
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or one of its breasts, Hal representing a halogen atom and the other symbols having the same meaning as above.