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PERFECTIONNEMENTS AUX DERIVES DE PIPERAZINE ET A LEUR FABRICATION.
La présente invention se rapporte aux dérivés de pipérazine et à leur fabrication.
On a trouvé que certains sels quaternaires dérivés de la pipérazine possèdent des propriétés spasmolytiques marquées et diminuent particulièrement les mouvements excessifs du muscle intestinal. Ces substances peuvent être représentées par la formule générale
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où Y est un radical phényl- ou cyclohexyl-, R est un groupe méthyl- ou de l'hydrogène et R' et R" sont des groupes alkyl-comptant de 1 à 3 atomes de carbone et où la somme des atomes de carbone de la molécule est au moins 20 et pas plus de 23 et X- est l'anion d'un acide qui n'est pas toxique par lui-même. X- peut être par exemple un iodure, un bromure, un chlorure, un sulfate, un éthyl-sulfonate ou un malate.
La nature de l'anion, à condition qu'il ne soit pas toxique, n'a pas d'influence sur l'action physiôlogique et c'est pourquoi tous les anions non toxiques sont considérés comme équivalents. Comme les composés contiennent un second atome d'azote basique, un
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équivalent supplémentaire d'acide peut leur être liée Ces sels d'addition acides sont généralement plus solubles dans l'eau mais ne présentent pas d'avantages particuliers et sont également considérés comme équivalents aux composés de la formule I.
Ces sels quaternaires sont avantageusement préparéspar quater- nisation des bases tertiaires correspondantes de la formule générale
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avec un composé de la formule R"X, R, R' et R" étant pris dans le sens indiqué plus haut, bien qu'il soit également possible dans les cas où R' et R" sont semblables, de faire réagir des composés de la pipérazine de la formule générale
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avec deux moles d'un composé de la formule R"X en présence d'une base faible comme le carbonate de potassium.
Certaines des bases tertiaires correspondantes, notamment
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la benzhydryl-méthyl-pipérazine et la N-méthyl-N' (c-cyclohexyl-benzyl) pipérazine sont des substances connues (voir Baltzly, DuBreuil, Ide and Lorz, Journal of Organic Chemistry, Volume 14, page 775 (1949) et également Hamlin, Weston, Fischer and Michaels, Journal of American Chemical Society, Volume 71, page 2731 (1949). Les 1-benzhydryl- et 1-(X-cyclohexyl-ben-
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zyl)-2,4,5-triméthyl pipérazines peuvent être obtenues par des procédés ana- logues à partir de 2,5-diméthyl-pipérazine.
La présente invention comprend donc un procédé de préparation de sels quaternaires de la formule générale I dans lequel on fait réagir les bases tertiaires correspondantes de la formule générale II, dans le cas où R'et R" sont semblables, des composés de pipérazine de la formule générale III avec un composé de la formule R"X.
L'invention est décrite ci-après avec référence aux exemples qui suivent dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrades.
EXEMPLE 1.
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Iodure de 1.1.2.5-tétraméthyl-4-benzhvdrvl--oipérazinium a) On dissout 40 gr. de chlorure de benzhydryle et 34,5 gr. de 2,5-diméthyl-pipérazine dans 100 cm3 de dioxanne et on chauffe pendant 14
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heures au bain de vapeur. La plus grande partie du dioxanne est ensuite chassée par distillation et la matière résiduelle est dissoute dans l'éther et lavée à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. L'extraction par l'acide sépare le produit des matières neutres et la 2,5-diméthyl- 4-benzhydryl-pipérazine précipite par basification. On la porte dans 1' éther,on la sèche sur le carbonate de potassium et on la distille sous 0,07 mm. de pression.
La base ainsi obtenue fond à 82,5-83 et forme un monochlorhydrate fondant à 195-196 . b) Cette base est chauffée au bain de vapeur avec 1,5 mole de formaldéhyde (sous forme de solution de formol) et 2,5 moles d'acide formique. Après 5 heures au bain de vapeur, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique et on fait évaporer la solution dans le vide. Le sel résiduel est dissous dans l'eau et la base libérée par addition d'un alcali, portée dans 1' éther et séchée sur du carbonate de potassium. La base ne cristallise pas facilement mais forme un monochlorhydrate fondant à 164 .
Ainsi préparée, elle convient pour d'autres travaux. c) On dissout la 1,2,5-triméthyl-4-benzhydryl-pipérazine dans l'éther absolu et on ajoute un peu moins d'an équivalent d'iodure de méthyle. Après repos jusqu'au lendemain, la méthiodure cristallin séparé est recueilli et recristallisé de mélanges éthanol-acétate d'éthyle. Il fond avec décomposition à 220 .
La méthiodure peut être transformé en méthochlorure par 1' action de chlorure d'argent de la façon habituelle. En variante, la quaternisation peut être exécutée par le bromure Je méthyle ou le diméthyl-sulfate, ce qui donne respectivement le bromure ou le méthyl-sulfate correspondant.
EXEMPLE 2.
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Iodure de 1 2 -tr' ' 1-1-'th 1- -be zh 1- i 'r ï .
La quaternisation de la base tertiaire de l'exemple 1 b) par 1' iodure d'éthyle fournit l'éthiodure correspondant qui fond à 201-202 après recristallisation d'un mélange éthanol/éther.
EXEMPLE 3.
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Iodure de 1 1-d.i-'th -di 't 1- -benzh d 1 i 'r zi i .
On dissout 4 gr. de 2,5-diméthyl-4-benzhydryl-pipérazine (de l'exemple 1 a) dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute 4,7 gr. d'iodure d'éthyle et 3 gr. de carbonate de potassium. Le mélange de réaction est chauffé à reflux pendant 20 heures, la plus grande partie du méthanol est chassée par distillation et on ajoute 10 cm3 d'eau. Par refroidissement, le sel quaternaire, l'iodure de 1,1-di-éthyl-2,5-diméthyl-4-benzhydryl-pipérazi- nium se sépare. Il est repurifié par cristallisation d'un mélange éthanol/ éther et fond alors à 190 avec décomposition.
EXEMPLE 4.
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Iodure de ' 1- ' h --be zh d 1- i ér ini
On dissout un centième de mole (2,66 gr. ) de benzhydrylmé- thyl-pipérazine dans 10 cm3 d'éther et on ajoute la solution à 20 cm3 d'une solution 0,5 molaire d'iodure d'éthyle dans l'éther.
Par refroidissement, l'iodure quaternaire se sépare. Recristallisé de l'éthanol absolu, il fond à 225-226 . Une nouvelle cristallisation porte le point de fusion à 228 .
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EXEMPLE 5.
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Iodure de 1-éthvl-l-méthyl-A-f c( -cvclohex\rl-benzvl) .. ninérazinium.
On ajoute 1,5 gr. de 1-méthyl-4-(OC-cyclohexyl-benzyl)pipéra- zine à 11 cm3 d'une solution 0,5 molaire d'iodure d',éthyle.
Par repos, il se sépare une matière solide qu'on recristallise de l'éthanol absolu et qui fond alors à 173-174 .
EXEMPLE 6.
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Iodure de 1,l-diéthvl-4-benzhzdrvl-DiDérazinivw.
On dissout 4 gr. de benzhydryl-pipérazine dans environ 10 cm3 de benzène et on ajoute 5,2 gr. d'iodure d'éthyle. On ajoute 7 gr. de carbonate de potassium et 5 cm3 d'eau et on chauffe le mélange de réaction à reflux pendant 6 jours. Le mélange obtenu est refroidi et la partie solide séparée par.filtration et lavée successivement à l'eau et à l'éther. Après cristallisation à partir d'eau le composé fond avec décomposition à 254-255 et ce point de fusion n'est pas modifié par de nouvelles cristallisations à partir d'eau et de mélanges éthanol-éther.
D'autres composés préparés par des procédés analogues et cités pour l'illustration de l'invention sont
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7. Bromure de 1.,l-diéthyl-4-benzhydryl-pipérazinium. 8. Bromure de 1,1-diéthyl-4-(Ó -cyclohexyl-benzyl) pipérazinium.
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9. Chlorure de 1,1,z,5-tétraméthyl-l-( -cyclohel-benzyl) pipérazinium.
10. Sulfate de 1,2.5-triméthyl-1-éthyl 4-( c -cyclohexyl-benzyl)pipérazinium.
11. Chlorure de 2,5-diméthyl-1,l-diéthyl-4-( 0( -cyelohexyl- carbinyl)pipérazinium.
12. Iodure de 1-isopropyl-1-méthyl-4-( c-cyclohexyl- benzyl)pi- pérazinium, p.f. 194 .
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13. Iodure de l,l-diéthyl-4-( -cyclohexyl-benzyl) pipérazi- nium, p.f. 195 .
14. Iodure de l-isopropyl-l-méthyl-4-benzhydryl-pipérazinium, p.f. 238 .
15. Iodure de l-méthyl-1-propyl-(Ó- cyclohexyl-benzyl) pipérazinium, p.f. 182 .
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IMPROVEMENTS TO PIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR MANUFACTURING.
The present invention relates to piperazine derivatives and their manufacture.
It has been found that certain quaternary salts derived from piperazine possess marked spasmolytic properties and in particular decrease excessive movements of the intestinal muscle. These substances can be represented by the general formula
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where Y is a phenyl- or cyclohexyl- radical, R is a methyl- or hydrogen group and R 'and R "are alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms and where the sum of the carbon atoms of the molecule is at least 20 and not more than 23 and X- is the anion of an acid which is not toxic by itself. X- can be for example iodide, bromide, chloride, sulfate , an ethyl sulfonate or a malate.
The nature of the anion, provided it is not toxic, has no influence on the physiological action and that is why all non-toxic anions are considered equivalent. As the compounds contain a second basic nitrogen atom, a
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additional equivalent of acid may be bound to them.These acid addition salts are generally more soluble in water but do not exhibit any particular advantages and are also considered equivalent to compounds of formula I.
These quaternary salts are advantageously prepared by quaternization of the corresponding tertiary bases of the general formula
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with a compound of the formula R "X, R, R 'and R" being taken in the sense indicated above, although it is also possible in cases where R' and R "are similar, to react compounds piperazine of the general formula
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with two moles of a compound of the formula R "X in the presence of a weak base such as potassium carbonate.
Some of the corresponding tertiary bases, in particular
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benzhydryl-methyl-piperazine and N-methyl-N '(c-cyclohexyl-benzyl) piperazine are known substances (see Baltzly, DuBreuil, Ide and Lorz, Journal of Organic Chemistry, Volume 14, page 775 (1949) and also Hamlin, Weston, Fischer and Michaels, Journal of American Chemical Society, Volume 71, page 2731 (1949). 1-Benzhydryl- and 1- (X-cyclohexyl-ben-
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zyl) -2,4,5-trimethyl piperazines can be obtained by analogous methods from 2,5-dimethyl-piperazine.
The present invention therefore comprises a process for the preparation of quaternary salts of general formula I in which the corresponding tertiary bases of general formula II are reacted, in the case where R 'and R "are similar, piperazine compounds of the general formula III with a compound of the formula R "X.
The invention is described below with reference to the examples which follow in which all temperatures are indicated in degrees Centigrade.
EXAMPLE 1.
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1.1.2.5-tetramethyl-4-benzhvdrvl - oiperazinium iodide a) 40 g are dissolved. of benzhydryl chloride and 34.5 gr. 2,5-dimethyl-piperazine in 100 cm3 of dioxane and heated for 14
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hours in the steam bath. Most of the dioxane is then removed by distillation and the residual material is dissolved in ether and washed with water until the washings are neutral. Acid extraction separates the product from the neutral materials and 2,5-dimethyl-4-benzhydryl-piperazine precipitates by basification. It is brought to ether, dried over potassium carbonate and distilled under 0.07 mm. pressure.
The base thus obtained melts at 82.5-83 and forms a monohydrochloride, melting at 195-196. b) This base is heated in a steam bath with 1.5 moles of formaldehyde (in the form of a formalin solution) and 2.5 moles of formic acid. After 5 hours in the steam bath, an excess of hydrochloric acid is added and the solution is evaporated in vacuo. The residual salt is dissolved in water and the base liberated by the addition of an alkali, taken up in ether and dried over potassium carbonate. The base does not crystallize easily but forms a monohydrochloride, melting at 164.
Thus prepared, it is suitable for other work. c) The 1,2,5-trimethyl-4-benzhydryl-piperazine is dissolved in absolute ether and a little less than one equivalent of methyl iodide is added. After standing overnight, the crystalline methiodide separated is collected and recrystallized from ethanol-ethyl acetate mixtures. It melts with decomposition at 220.
Methiodide can be converted to methochloride by the action of silver chloride in the usual way. Alternatively, the quaternization can be carried out with methyl bromide or dimethyl sulfate, resulting in the corresponding bromide or methyl sulfate, respectively.
EXAMPLE 2.
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Iodide of 1 2 -tr '' 1-1-'th 1- -be zh 1- i 'r ï.
Quaternization of the tertiary base of Example 1 b) with ethyl iodide provides the corresponding ethiodide which melts at 201-202 after recrystallization from an ethanol / ether mixture.
EXAMPLE 3.
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Iodide of 1 1-d.i-'th -di 't 1- -benzh d 1 i' r zi i.
4 gr is dissolved. 2,5-dimethyl-4-benzhydryl-piperazine (from Example 1 a) in 20 cm3 of methanol, 4.7 g are added. of ethyl iodide and 3 gr. potassium carbonate. The reaction mixture is heated under reflux for 20 hours, most of the methanol is removed by distillation and 10 cm3 of water are added. On cooling, the quaternary salt, 1,1-di-ethyl-2,5-dimethyl-4-benzhydryl-piperazinium iodide separates out. It is repurified by crystallization from an ethanol / ether mixture and then melts at 190 with decomposition.
EXAMPLE 4.
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Iodide of '1-' h --be zh d 1- i er ini
One hundredth of a mole (2.66 gr.) Of benzhydrylmethyl-piperazine is dissolved in 10 cm3 of ether and the solution is added to 20 cm3 of a 0.5 molar solution of ethyl iodide in. ether.
On cooling, the quaternary iodide separates. Recrystallized from absolute ethanol, it melts at 225-226. Further crystallization brings the melting point to 228.
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EXAMPLE 5.
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1-Ethyl-1-methyl-A-f c (-cvclohex \ rl-benzvl) iodide. Ninerzinium.
1.5 g are added. of 1-methyl-4- (OC-cyclohexyl-benzyl) piperazine to 11 cm3 of a 0.5 molar solution of ethyl iodide.
On standing, a solid separates which is recrystallized from absolute ethanol and which then melts at 173-174.
EXAMPLE 6.
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1,1-Diethvl-4-benzhzdrvl-DiDérazinivw iodide.
4 gr is dissolved. of benzhydryl-piperazine in about 10 cm3 of benzene and 5.2 gr. ethyl iodide. Add 7 gr. of potassium carbonate and 5 cm3 of water and the reaction mixture is heated under reflux for 6 days. The mixture obtained is cooled and the solid part separated by filtration and washed successively with water and with ether. After crystallization from water the compound melts with decomposition at 254-255 and this melting point is not modified by further crystallizations from water and ethanol-ether mixtures.
Other compounds prepared by analogous methods and cited for illustration of the invention are
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7. 1,1-Diethyl-4-benzhydryl-piperazinium bromide. 8. 1,1-Diethyl-4- (Ó -cyclohexyl-benzyl) piperazinium bromide.
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9. 1,1, z, 5-Tetramethyl-1- (-cyclohel-benzyl) piperazinium chloride.
10. 1,2.5-Trimethyl-1-ethyl 4- (c -cyclohexyl-benzyl) piperazinium sulfate.
11. 2,5-Dimethyl-1,1-Diethyl-4- (O (-cyelohexyl-carbinyl) piperazinium chloride.
12. 1-Isopropyl-1-methyl-4- (c-cyclohexylbenzyl) piperazinium iodide, m.p. 194.
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13. 1,1-Diethyl-4- (-cyclohexyl-benzyl) piperazinium iodide, m.p. 195.
14. 1-Isopropyl-1-methyl-4-benzhydryl-piperazinium iodide, m.p. 238.
15. 1-Methyl-1-propyl- (Ó-cyclohexyl-benzyl) piperazinium iodide, m.p. 182.