BE535650A - - Google Patents

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BE535650A
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Description

       

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   La présente invention se rapporte à des composés p'énylocyloalky- lamino   et 4   leur préparation 
Sous un de ses aspacts, l'invention procure un procédé de prépa- ration d'une famille de composés représentés par la formule (I) 
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 où n est un indice de 3   à   5, R est un radical phényle pouvant porter des substituants halogène ou alkyle inférieur ou alcoxy et NR21 est un groupe amino secondaire choisi parmi les radicaux   méthylalkylamino,   méthylaralkyl- amino,   pipéridino,   morpholino, pyrrolidino et   N'-alkylpipérazinoo   
Dans ce procédé, on ajoute une alpine secondaire, qui peut être une méthylamine secondaire ou une des aminés cycliques secondaires indiquées plus haut, à une benzalcyclanone.

   La réaction générale peut être repré- sentée comme suit : 
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Ces produits sont des bêta-amino-cétones et sont relativement in- stables en cette qualité. Certains d'entre eux, par exemple ceux qu'on peut obtenir à partir de la pipéridine et de la   N'-méthylpipérazine   avec la   benzalcyclohexanone   et à partir de N'-méthylpipérazine avec la benzal- cycloheptanone sont des solides cristallins qui peuvent être recristalli- sés d'un mélange   éther/hexane,   ou, si l'on travaille rapidement, du   métha-   nol. Dans les alcools toutefois, si on les laisse reposer plus de quelques heures, les composés se redissolvent et ne peuvent plus être séparés.

   Ceci est probablement dû au fait que la réaction de formation est réversible et que la benzalcyclohexanone peut également s'ajouter les éléments d'un al- cool. 



   Pour ces raisons, il y a lieu d'éviter les solvants alcooliques dans la préparation de ces composés. On peut utiliser pour cette prépara- tion une petite quantité d'éther ou d'un autre solvant indifférent, mais dans tous les cas il y a lieu d'éviter une trop grande quantité de solvant. 



  Si l'amino-cétone ne cristallise pas facilement, il n'est pas recommandable de tenter de l'isoler, mais il est préférable de traiter le mélange de ré- action total dans la phase suivante qui consiste en une réduction donnant l'amino-alcool simple. Les agents réducteurs préférés sont des hydrures métalliques et particulièrement des hydrures complexes de métaux alcalins et de métaux du troisième groupe du Tableau Périodique des Eléments comme le borohydrure de sodium et l'hydrure de lithium et d'aluminium. L'effet de ce dernier agent réducteur est particulièrement remarquable, la réduc- tion étant rapide et essentiellement quantitative.

   Par conséquent, dans les cas où on n'a pu obtenir une amino-cétone cristallisée, on considère 

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 que le rendement en amino--a.lcool est une mesure de la formation de l'amino- cétone. 
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   Sur la base de ces principes, l'addition de diverses amines a été examinée et on a trouvé que seuls certains types   sont   efficaces aux fins de la présente invention. Les meilleurs rendements ont été obtenus avec la 
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 pipéridine et la mêthylpipérazine qui donnent des rendements de 80 à 85% d'amino-cêtone cristallisée pure, avec une phase de réduction pratiquement quantitative, La NI-éthyl-pipérazineet- la p-rrolidine donnent des amino- cétones qui ne cristallisent pas si facilement, mais qui donnent de bons rendements d'aminc-alcools Ave ; la morpholine, la diméthylamine et la ben- zylméthylamine, les rendements sont moins bons mais encore utiles. D'autre part, la diéthylamine, la 1? 2, -triméth; tpipéra.2.ne et la 2-méthylpipéridine donnent un produit en quantité très faible ou nulle.

   Par conséquent, il semble que le caractère stérique de l'aminé soit essentiel dans cette réac- 
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 tion. L'examen de modèles montre que des composés comme la benzyl2y2.lohexa- none ont un empêchement stérique assez élevé et c'est sans doute la raison de la sensibilité extrême de cette réaction au facteur stérique. 
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  Les rendements qu'on obtient avec la benzaloyclopentanone et la benzal±y2lohepta-none sont inférieurs à ceux de la benzalcyolohexanone, ma.is encore utiles parce que les produits finals à obtenir sont encore moins ac= cessibles par d'autres voies. 



   Une caractéristique intéressante de ces additions d'amines secon-   daires     à des     benzalcyclanones   est que la couleur apparaît généralement dans la réaction en rapport inverse du rendement de   l'amino-cétone.   On pense que ce phénomène est du à une   déaldolisation   inverse de l'acétone non saturée lorsque l'addition ne se produit pas rapidement, suivie d'une rencondensa- tion des éléments libérés en matières à poids moléculaire plus élevé. Quel que soit le rendement, la couleur est éliminée sans difficultés des amino- alcools finalement obtenus. 
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  Dans l'exemple de l'opération, 1 Éawirae eii ui léger excès et la benzalcyclanone sont mélangées à la température ordinaire ou en chauffant légèrement pour obtenir la dissolution Il suffit généralement de travail- ler sans solvant ou avec une petite quantité d'éther ou analogue, mais en tout cas la concentration doit être élevée parce que l'addition est réversi- 
 EMI2.7 
 ble (l'emploi d'un solvant n'est reoommandable que lorsque le produit peut en être facilement obtenu par orisallisati0n)o Après un repos de quelques   jours,le   mélange de réaction est dissous dans l'éther absolu et ajouté à 
 EMI2.8 
 Lui excès d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther La s o lut iOl'1 est chauffée reflux pendant un temps assss coort lorsque l'addition est ache- vée et on introduit de l'eau avec précaution..

   La quantité d'eau â ? ntrc- duire doit être à peine supérieure à la quantité nécessaire pour décomposer 
 EMI2.9 
 l'excès éventuel d'agent réducteur Par eXilip151 si l'on a fait réagir 0,1 mole de benalcc2arore avec 0,105 aoie 'l'amibe secondaire, la quantité 

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 d:ayxrurr de lithium et d'aluminium nécesstiire pour réduire 0,1 mole d'ami-   no-cétone   est 0,025 mole et les 0,005 mole en excès de l'amine demandent 0,001 mole de plus. Sur cette base, on peut considérer qu'il faut   0,026   mole de réactif. Si d'autre part l'addition ne s'est pas produite, la cé- tone demande 0,05 mole de réactif et   l'aminé     0,013   mole ou un total de 0,06 
 EMI3.2 
 à 0,07 mole.

   En pratique, on utiliserd-it dans ce cas 0,07 mole de réactif et il pourrait rester en excès jusqu'à 0,044 mole. Il faudrait donc 8 x 0,044 - 0,362 mole d'eau. Huit à neuf centimètres cubes d'eau seraient donc ajoutés à une vitesse suffisante pour que le reflux de l'éther ne soit pas trop violent. Dans ces conditions, le précipité d'hydroxyde   d'alumi-   nium est assez compact et la couche éthérique peut en être séparée sans une perte appréciable de produit. 



   La solution éthérique contient alors, en plus de petites quantités de matières inorganiques solubles dans l'eau,   1   amine   secondaire n'ayant pas 
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 réagi, les produits neutres de la réduction de la benzaloyclanone ou ses produits de réaction secondaires, et   l'amino-alcool   désiré. La couche éthérique est d'abord lavée à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient 
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 neutres. Lorsque l'amine a un poids iiioléculaire peu élevé comme la pipéri- dine,la   diméthylamine;,   la   pyrrolidine   ou   une     N'-alkylpipérazine,   on l'éli- mine par lavage à l'eau avec l'hydroxyde de lithium éventuellement présent. 



  Les eaux de lavage sont rejetées. La couche éthérique est alors extraite par plusieurs parties insuffisantes successives d'acide dilué (générale- ment l'acide chlorhydrique). Si l'amine secondaire comporte un groupe mé- 
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 thyle supérieur à l'alkyl- ou à 1   ara.kyiam.ney cette amine est extraite sé-   lectivement   dans les premières parties des extraits acides et si ces ex- traits acides sont basifiés séparément,   l'aminé   est facilement séparée du produit. 



   Les amino-alcools ainsi obtenus sont des huiles légèrement colo- rées dont certainescristallisent spontanément, d'autres étant préférable- ment distillées dans un vide poussé à titre de purification préliminaire. 



   On peut voir que la formule (I) comporte trois atomes asymétri- ques et doit donc être susceptible d'exister sous 8 formes optiquement ac- tives ou 4 modifications racémiques. Toutes ces formes ne sont pas obte- 
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 nues. Les amino-oétones (III) comportent deux atomes de carbone asymétri- ques dont un est en position alpha relativement à un groupe carbonyle et il est probable que dans le milieu alcalin de l'addition d'amine, seule la plus stable des deux amino-cétones racémiques possibles se forme. Les pi- 
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 péridino- et N'-mêthylpipéras.n.obenzylo-çlahexananes, qui sont cristallisées, semblent être homogènes et on a pu mettre en évidence la présence d'isomè- res.

   Par réduction du groupe carbonyle, il se crée un nouveau centre asy- 
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 métrique et les aminoalcools semblent généralement consister en deux modi- fications racémiques épimères qui peuvent être séparées par cristallisation fractionnée ou par l'application de la chromatographie. 



   Ces amino-alcools sont à leur tour des dérivés de cis et trans 
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 2-benzyleyclanols. Dans certains cas, les rapports ont pu être déterminés. Il ont une importance considérable dans l'emploi ultérieur de ces composés. 



   Si l'on met à part les propriétés physiologiques utiles des di- vers amino-alcools de cette série ou de leurs esters ou d'autres esters, 
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 les composés dérivés de N -alkyl.pipéra,ines (Formules iVa et IVb) ont un intérêt particulier comme intermédiaires dans la préparation d'hexahydro- 'benhydry.-p.përaines correspondantes. Les sels quaternaires de ces der- nières sont des spasmolytiques énergiques. On peut voir d'après les for- mules IVa et IVb qu'en remplaçant le groupe hydroxyle par de l'hydrogène on obtient une   hexahydrobenzhydryl.   

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  (formule (V) où R est comme défini plus haut, R2 est un radical cycloalkyle, R3 et R4 sont des radicaux alkyle inférieur et X- est un anion, ont des propriétés spasmolytiques intéressantes. Ces composés sont préparés par quaternisation de la base tertiaire appropriée qui a été formée à son tour par réaction d'un halogénure   R-CHC1   avec une base comme la   N-méthyl-   ou la , T th 12 N-êthyl-pipérazine. R 
Si les halogénures de   benzhydryle   se combinent facilement avec la base de pipérazine du type indiqué, les halogénures RR2CHCl comme le chlorure d'hexahydrobenzhydryle réagissent très lentement avec de faibles rendements de produits relativement impurs.

   Par exemple, le chlorure de benzhydryle et la   méthyl-pipérazine,   après six heures environ au bain de vapeur,   donnent   un rendement de 80% de   benzhydryl-méthyl-pipérazine   qui est pratiquement pure lorsqu'on   l'isole.   Au contraire, le chlorure   d'hexahy-     drobenzhydryle   et la méthylpipérazine après septante heures environ donnent en rendement voisin de 40% d'une base dont une partie seulement peut être récupérée sous la forme du sel pur. La raison de ce comportement   décou-   rageant peut être déduite des considérations théoriques qui ne sont pas par- ticulièrement pertinentes dans la présente discussion qui offre une voie synthétique entièrement différente. 



   Suivant la présente invention et sous un autre de ses aspects, on procure un nouveau procédé de préparation de dérivés à grande activité spasmolytique, y compris ceux qui viennent d'être décrits et certains au- tres composés nouveaux, avec un rendement appréciable. Suivant ce procédé, on prépare initialement les amino-alcools trans représentés par la formule VI suivant le procédé décrit ci-dessus. Dans cette formule R est comme dé- fini plus haut, R3 est un radical alkyle inférieur   et m   est un indice ayant comme valeur 4 et 5.

   L'amino-alcool préparé de la façon déjà décrite est dissous dans   une   base inactive, de préférence la pyridine, puis on fait 

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 réagir avec un sulfore-chlorure pour obtcnir un   sulfonate   de la formule (VII) 
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 où Z est le radical hydrocarbure d'un sulfone-chlorure approprié. La plu- part du temps on utilise le chlorure de   1,--toluène-sulfone   parce que ce com- pose est peu coûteux et convient aussi, bien que d'autres. Toutefois, le chlorure de   benzène-sulfonyle,   le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, le chlorure de   méthane-sulfonyle,     etc.,   sont également satisfaisants.

   Comme   toute la partie Z-SO2-O- est éliminée dans la phase suivante, l'identité particulière de Z est relativement peu importante. 



  Le remplacement de la partie Z-SO -0 par de l'hydrogène s'effectue en réduisant le composé (VII) par un hydrure métallique complexe, par   exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium ou le triméthoxy-brorhydrure de sodium. De cette manière, on obtient le produit désiré (VIII) avec un haut rendement et pratiquement à l'état pur. 
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   On fait ensuite réagir les bases ditertiaires VIII avec des agents d'alkylation appropriés, par exemple des halogénures d'alkyle, des    sulfates d'alkyle, des esters alkyliques d'acides sulfoniques, de façon à attacher le radical R à l'atome d'azote extérieur pour obtenir les compo-   sés de la formule (IX). L'agent d'alkylation est avantageusement choisi pour obtenir un anion X de la nature désirée, Toutefois, des iodures peu- vent être convertis en chlorures par des procédés connus, par exemple en agitant avec du chlorure d'argent.

   L'activité la plus élevée est obtenue   lorsque les groupes R3 et R4 contiennent ensemble de 3 à 5 atomes de carbone et lorsque R et R sont choisis dans la classe formée par les radicaux   méthyle, éthyle, et iso-propyle. 

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 Les v..ï:ï;C:.-,î l-é la formule (VIII) 0Ht Jb spasmolytiques dont   Inactivité   est de l'orde de celle de   l'atropine.   
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  De.3 composés ditertiaires c0rre&ßoLdents peuvent être également 'jr4pa.rss ccEne ciscri t yl11S 1.Oi'::l rlalls le prabent mémo ire L!inventiGll se cs.'.G c" 'é ?.E-'.aG-'1? à u6 famille de composés re- .t.'G.:.(wYltûe par la formule (X) ou R"' est un. groupe 8kyle inférieur et R7 est choisi dans 1- classe formée par les radicaux .6 c;y-clohexényle et les radicaux 4 -cyoloheptényleo Les bases et sels d'addition acide de cette formule ont des propriétés antihistaElinigues marquées, tandis que les sels mono-quaternaires correspondants de la formule (Xl) sont des spàsmôlytiques puissants, particulièrement dans les cas où. le radical phsnyle ne por-e qu'un substituant en position   para.   
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  L'invention   s'étend,     également   à un procédé de préparation de ces 
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 composés. A cette fin, on utilise le trans e;lfe.ae particulièrement les esters du type 27toluèi-è-sul'Lonate de la formate XII (où = 4 ou 5) et qui sont décrits   ci-dessus   
 EMI6.5 
 
Lorsqu'on fait réagir ces   tosylates     (XII)   avec des bases, les élé- ments de l'acide   sulfonique   sont éliminés, ce qui donne les composés non saturés XIII.

   Lorsque la base utilisée pour cette élimination est assez vc- 
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 lumineuse (comme le t-butoxgde de sodium ou de potassium, la collidine ou la   2,6-lutidine)   l'élimination est unilatérale et n'est pas accompagnée de ré- actions secondaires décelables, de sorte que le composé XIII est isolé facile-ment avec un bon rendement et à l'état très pur. 
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     C'cst   parce que le chlorure de p-toluène-sulfonyle s'obtient fa- cilement et   à   peu de frais qu'on utilise généralement les p-toluènes-sulfo- nates dans la préparation, D'autres sulfonates   d'hydrooarbyle   comme les   benzène-sulfonates,   les   p-bromobenzène-sulfonates,   les méthane-sulfonates,   etc,..   se comportent de façon analogue et leur emploi est compris dans   l'in-   vention. 



   Pour la transformation des bases (X ou XIII) en sels d'ammonium quaternaires, on dissout les bases dans un solvant approprié (par exemple de l'acétone) avec un peu plus d'un équivalent d'un halogénure d'alkyle et on les laisse reposer ou dans certains cas, on les chauffe à reflux. Les sels quaternaires XI cristallisent à l'état pratiquement pur et peuvent être recristallisés d'alcool ou de mélanges d'alcool/éther. Dans la for- mule (XI) X- peut être n'importe quel anion approprié, préférablement dé- rivé du halogénure d'alkyle choisi. Au début des opérations, X- est le plus souvent un iodure mais à des fins thérapeutiques le chlorure, le bro- mure,   l'éthane-sulfonate,   le toluène-sulfonate serait probablement préfé- rable.

   Toutefois, comme ces composés sont extrêmement puissants et sont rarement administrés à des doses dépassant 1 à 2 mg, l'identité de l'anion n'a pratiquement pas d'importance. 



   Mise à part leur valeur intrinsèque, les bases non saturées de l'invention peuvent être réduites   oatalytiquement   en dérivés dihydro corres- pondants décrits plus haut à propos de la formule (IX). Cette réduction peut s'accomplir à l'aide d'un des catalyseurs ordinaires, mais de préfé- rence d'un catalyseur n'ayant pas particulièrement tendance à favoriser la débenzylation. Le catalyseur au platine d'Adams, le charbon de bois plati- ne ou le nickel de Raney donnent tous satisfaction. 



   La présente invention concerne également une famille de dérivés de la pipérazine représentée par la formule   (XIV).   
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  Ces composés sont préparés à partir des cis-amino-alcools (formule IVb) dé- crits plus haut. On a trouvé que lorsqu'on dissout les ois-amino-alcools (IVb) où n=6 dans la pyridine et qu'on les fait réagir avec du chlorure de toluène-sulfonyle, on ne peut isoler de tosylates, mais les   amino-aloools   sont convertis sans réactions secondaires en composés non saturés (XIV) L'invention s'étend également à cette conversion avantageuse et inattendue. 



   Les bases et sels d'addition acide de la formule I ont une action antihistaminique marquée et les sels d'ammonium   monoquaternaires   (XV) sont 
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 des spasmolytiques puissants. R3 R CH N l.J ) N' (X7) R-CH-N b + N (xv) 

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Les sels d'addition acide sont   avantageusement   des chlorhydrates, raïs   Inactivité   ne réside pas dans la partie acide et des bromhydrates, des matâtes, des succinates, des citrates, des phosphates, etc.. sont tous équi- -Talents. En outre, dans la formule (XV) X est généralement l'anion du ré- actif de quaternisation, iodure, bromure, éthyl-sulfate, toluène-sulfonate, mais ces anions sont pharmooologiquement équivalents et le choix entre eux   :ne   peut se baser que sur des raisons pratiques.

   En pratique, le fluorure ou le cyanure ne sont pas utilisés, mais la puissance de ces composés est telle que des quantités équivalentes de ces ions mêmes seraient sans impor- tance. 



   La réaction permettant de transformer le composé de la formule   (IVb)   en un composé de la formule (XIV) est en fait une déshydratation ex- traordinairement ménagée. Cette déshydratation, normalement assurée par des acides,ne peut être obtenue de cette manière avec des amino-alcools qui restent inchangés par un traitement relativement énergique par des acides et sont détruits par des opérations encore plus énergiques. L'emploi du chlo- rure de toluène-sulfonyle n'est pas critique.

   Ce chlorure de sulfonyle par- ticulier est le plus courant et donne toute satisfaction mais d'autres chlo-   rures   de sulfonyle comme le chlorure de   benzène-sulfonyle,   le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, le chlorure de   méthane-sulfonyle   et le chlorure d'éthane-sulfonyle se comportent exactement de la même manière. 



   Dans les exemples qui suivent, toutes les températures sont don- nées en degrés Centrigrades. 



    EXEMPLE   1. 



  (a)   2-alpha.-   [N-pipéridino] benzyl)cyclohexanone. 



     On   mélange ensemble 37, 2 g de benzalcyclohexanone et 20 cm3 de pipéridine et on ajoute 50 cm3 d'éther. Après l'avoir chauffé jusqu'à ce   qu'il   soit homogène, on laisse le mélange au repos pendant 5 jours.   L'a-   mino-cétone cristallise et est séparée par filtration (51 g). Après recris- tallisation d'un mélange éther/ligrolne ou acétate d'éthyle, ce composé fond à 124-125 . 



   La cétone donne avec le chlorhydrate de semicarbazide une semi- carbazone fondant à   203-205    (avec décomposition). 



  (b) Réduction de¯la cétone précitée par l'hydrure de lithium-aluminium; cis et trans-alpha-(N-pipéridino)benzylcyclohexan-2-ol. 



   On agite 8 g d'hydrure de lithium-aluminium avec 150 cm3 d'éther et on chauffe le mélange à reflux pendant une heure. On ajoute goutte à goutte à cette solution après refroidissement, une solution de l'amino-cé- tone précitée (27 g) dans 150 cm3 d'éther, cette addition s'effectuant en 3 à 3 1/2 heures. Après avoir agité jusqu'au lendemain, on détruit l'excès d'hydrure mixte par addition goutte à goutte d'eau (environ 40 cm3). La so- lution éthérique est séparée de l'hydroxyde d'aluminium par décantation, le résidu étant lavé plusieurs fois à   l'éther.   La solution éthérique est ex- traite trois fois par de l'acide chlorhydrique 2 N (150 cm3), la solution est rendue basique et l'huile précipitée extraite à nouveau à l'éther. 



  Après séchage, cet extrait à l'éther est évaporé pour donner un mélange d'a-   mino-alcools   épimères (26 g). L'huile est dissoute dans l'hexane et par repos dans le réfrigérateur donne 14 g de cirstaux fondant à 190  environ (A). Les   liqaeurs   mères sont décantées et   donnent   par repos une seconde ré- colte de cristaux (environ 8 g) fondant à 82-84  (B). Après avoir recueil- li cette quantité de cristaux, on évapore les liqueurs mères à la moitié de leur volume et on recueille encore deux quantités de cristaux (C) pe- sant environ 2 g, fondant à 82-83  et (D) environ 1,5 g, fondant à 109-110 . 

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  La récolte A recristallisée de l'hexane donne des cristaux fondant   à 110-   
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 112  (7 g) et une seconde récolte fon6.RJ1t à 110-l12  (3 g). Les fractions B et C et les liqueurs   mèren   venant de A donnent une matière fondant à 82- 84 , La matière recristallisée de A est identique à la fraction D. Une nouvelle recristallisation de cette matière ne porte pas son point de fu- sion à plus de 111-112 . En tout, on obtient environ 10 g de l'isomère. Le composé forme de fines aiguilles incolores. 



   On recristallise plusieurs fois les matières provenant de A, B et C, fondant à   82-83 ,   sans arriver à changer leur point de fusion. Ce com- posé forme de petits prismes et présente tous les aspects d'un composé pur. 



  Toutefois, lorsqu'on fait passer une solution de l'isomère fondant à 83- 84  (2 g) dans le pentane par une colonne   chromatographique   d'alumine, les premiers passages contiennent environ 1,2 g de la forme fondant à 111-112 . 



  Lorsque toute la matière a passé par la colonne, on fait couler de l'éther et cette opération donne un nouvel isomère fondant à   90-91 ;   après plusieurs recristallisations du pentane, cette matière forme de petites aiguilles, fondant à   92-93 .   



   On obtient en tout 18-20 g de l'isomère fondant à 1110 et 7-9 g de l'isomère fondant à 92-93 . 



    EXEMPLE   2. 
 EMI9.2 
 a 2-alpha- C NI-méthX1=2ipérazinol 'benz 1 czc¯1,ohexanoue On mélange 37, 2 g de benzal2y .2.1¯ohexanone à 20 g de N-méthyl-pipé- razine dans l'éther absolu (20 cm3). Par repos à la température ordinaire la solution donne 47 g   (83)   de matière cristallisée. Par recristallisa- tion de l'éther-pentane on obtient des aiguilles incolores fondant à 116- 117 . 
 EMI9.3 
 



  (b) Réduction de la 2- al ha- N'-méth 1- 3. éxazinobenzvl, cyclohea- ''none. Les 2-- al har N'mét 1 i éraz.n.o benz 1 c clohexanols épimères 
On met en suspension environ 8 g d'hydrure de lithium et d'alumi- nium dans   l'éther   anhydre (150 cm3) et on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 1 heure. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de l'amino-cétone ci-dessus (28,6 g) dans l'éther (200 cm3) en agitant en l'espace de deux heures environ On agite ensuite la solution et on la chauffe à reflux jusqu'au lendemain. Après refroidissement, on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'eau, on recueil- le la couche d'éther, on l'extrait par de l'acide chlorhydrique 2N (3 x 200 cm3) et on rend la couche acide basique.

   Le mélange d'amino-alcools est repris par l'éther, la solution dans l'éther est séchée et évaporée pour obtenir 27 g de matière basique. 



   La matière basique est dissoute dans l'éther (environ 50 cm3) et la solution laissée au repos; après un certain temps la solution dépose des cristaux aciculaires, point de fusion 154  (environ 6,5 g). Le solvant est évaporé et remplacé par du pentane, et on obtient plusieurs récoltes de cristaux, point de fusion   95-1000   représentant en tout environ 18 g et finalement une récolte fondant à nouveau à 150  (environ 1 g). 



   La matière fondant à 154  est recristallisée plusieurs fois de l'éther, et fond finalement à 157 ; ce composé est l'isomère cis. 



   La matière fondant à 95-100  après deux recristallisations de pentane fond à 101 ; ce composé est l'isomère trans. 

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    EXEMPLE ...3..    
 EMI10.1 
 a 2-- al ha l-mé-h Z N'- i êraino benz 1 oyelq422lanone 
On laisse reposer pendant deux semaines de la 2-benzalcyclohepta- none (préparée par condensation de   benzaldéhyde   et de cycloheptanone en solution alcaline (prismes incolores, point de fusion 45 , 20 g) et 11 g 
 EMI10.2 
 de N-méthylpipérazino dans environ 15 cm3 d'éther. A la fin de cette pé-    iode,   un peu de matière cristallisée (environ 3 g) s'est séparée. On sé- pare cette matière et on la lave soigneusement à l'éther. On obtient des aiguilles incolores, point de fusion 156-157 . 
 EMI10.3 
 



  (b) 2-(alh¯a- Iü'-.éth,ylz,éra2irio,ben 1 c clohevta¯noI Réduction de la 2,alha-/:th.=1 N' iêraino benr1)cyclohepta- none. 



   La matière non cristallisée provenant de cette réaction avec un peu de la matière cristallisée (2,5 g) et les lavages à l'éther est ajoutée 
 EMI10.4 
 à une suspension d'hydrure de lithium. st d'aluminium (5 g) dans l'éther ab- solu (150 cm3). Ce mélange est agité en chauffant à reflux pendant 10 heu- res et l'excès d'hydrure est décomposé par l'eau. La solution dans l'éther est séparée et extraite plusieurs fois par de l'acide chlorhydrique 2 N. 



  La solution   éthérique   initiale est   ensuite     séchée   et évaporée pour obtenir une fraction neutre de 20 g. La solution d'acide chlorhydrique est rendue basique et extraite à l'éther.   La.   solution dans l'éther après lavage à l'eau est séchée et évaporée pour obtenir une fraction basique de 9,5 g. 



   La matière basique cristallise lentement mais presque complète- mont   à   l'état solide, point de fusion 135-138 . Cette matière solide, après recristallisation d'un mélange éther-pentane, fond à   144-145 .   



   Il semble qu'un seul épimère soit formé en quantité appréciable par cette réaction. 
 EMI10.5 
 



  E LE 4. 



  Condensation de la benzalcyclo.:Q..e!lt..ê1pne par la N-méthylpipérazine, suivie ¯de réduotic-n du produit. 



   (Cet exemple illustre le procédé général utilisé lorsque   l'amino-   cétone ne cristallise pas). La cétone (43 g) et la N-méthylpipérazine (25 g) dans l'éther (environ 50 cm3) sont laissées au repos pendant 20 jours. 



  La solution devient brun foncé mais des cristaux ne se séparent pas. La solution est alors diluée avec   50 cm3   de plus et ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium   (6 g)   dans 250 cm3 d'- éther. Lorsque l'addition est complète (environ 2 heures) le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 10 heures. A l'issue de cette période, l'excès de réactif est décomposé à l'eau. La solution dans l'éther est ex- traite par de l'acide chlorhydrique 2N (3 x 200 cm3) puis lavée à l'eau et séchée. L'évaporation livre la fraction neutre (33 g)o 
La solution acide est   basifiée   et l'huile précipitée est extraite à   l'éther.   La solution éthérique est séchée et l'éther est éliminé. La fraction basique pèse environ 9,5 g. 



   La fraction basique huileuse est distillée. Elle bout à 100-105  (température du bain) 2 x 10-3 mm. Elle ferme une résine jaune épaisse qui, par repos sous hexane, donne des   cristauxo   Ces cristaux sont séparés par filtration et les liqueurs donnent par concentration une autre récolte 
 EMI10.6 
 de la même matière. Après recristallisation de l'êther'-'pentane, cette ma- tière fond à 139 . Les liqueurs-mères donnent alors une récolte de matière 

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 fondant à 79-80 . Ce point de fusion n'est pas changé par recristallisa- tion du pentane. 



   Comme application des procédés de l'exemple 4 à des cas où la phase amino-cétone ne cristallise pas, on a fait réagir la diméthylamine, la morpholine, la pyrrolidine, la   méthylbenzylamine,   et la N'-éthylpipé- razine avec la benzalcyclohexanone, on a réduit les mélanges par l'hydrure de lithium et d'aluminium et on a obtenu les 2-(alpha-amines secondaires   benzyl)cyclohexanols   comme mélanges d'alcools épimères. Les rendements dans les cas précités ont été respectivement 40, 50, 80, 45 et 70%. Dans les mêmes conditions, la diéthylamine, la 2-méthylpipéridine et la 1,2,5- triméthyl-pipérazine ne donnent pas de matière basique insoluble dans l'eau ou très peu. 



   De même à la m-méthoxybenzalcyclohexanone et la o-chlorobenzal- cyclohexanone s'ajoute la méthylpipérazine en donnant les 2-(alpha-N'- méthlpipérazinobenzyl)cyclohexanone correspondantes qu'on a pu réduire en amino-alcools, 
Il est clair pour un spécialiste en la matière que de nombreu- ses modifications des procédés décrits ci-dessus sont possibles. Par exem- ple, si l'emploi d'un solvant dans l'addition de l'amine à la   benzaloycla-   none offre peu d'avantages, n'importe quel solvant indifférent comme l'é- ther, le benzène, le toluène ou analogues, mais non un solvant hydroxyli- que, peut être utilisé. Le critère essentiel doit être (a) que le solvant ne soit pas hydroxylique et (b) qu'il ne réagisse pas avec l'hydrure de lithium et   d'aluminium.   Par exemple, l'acétate d'éthyle ne convient pas. 



  En outre, bien qu'on ait utilisé l'éther éthylique au laboratoire comme solvant pour la phase de réduction, d'autres éthers comme le tétrahydrofu- rane dioxane, l'éther dibutylique etc... seraient probablement préférés à l'échelle de la fabrication. Ces variations sont des équivalents évidents des procédés de l'invention et sont comprises dans celle-ci. 



  EXEMPLE 5. 



     @ p-toluène-sulfonate   de trans-2-[alpha- (N-méthyl-N'-pipérazino) benzyl 7   -cyclohexanol   
On dissout dans 30 cm3 de pyridine 5 g d'alcool trans préparé comme décrit dans l'exemple 2 et 10 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle. 



  On laisse reposer cette solution à la température ordinaire pendant trois jours, puis on la verse sur un mélange   de;glace   (500 g) et de carbonate de sodium. Si nécessaire on ajoute encore du carbonate de sodium pour mainte- nir la solution à un pH bien alcalin. Si le précipité huileux se solidi- fie, on le sépare par filtration mais il est parfois nécessaire d'extraire l'huile par de l'éther. Après lavage complet de la matière solide (ou de la solution éthérique) à l'eau, on la reoristallise (ou on recristallise le résidu après élimination de l'éther) d'un mélange d'éther et de pentane. 



  Prismes incolores, point de fusion 119    (5, 2   g). 



   Réduction de ce dérivé tosyle par l'hydrure de lithium et d'alu- minium. 



   On ajoute à 0,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 cm3 d'éther (l'hydrure mixte est en partie dissous, en partie en suspension) une solution de 3,7 g de tosylate dans 150 cm3 d'éther environ. Le mélan- ge de réaction est chauffé à reflux pendant 4 à 5 heures, puis après re- froidissement, on ajoute de l'eau (en tout 15 cm3) pour décomposer le ré- actif en excès. La solution d'éther est séparée, lavée soigneusement à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation de l'éther donne   2,5   g d'huile. Cette huile bout à   90-100    (température du bain)/0,2 mm. 



  Après distillation elle se solidifie, et, après recristallisation du pen- 

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 fane, forme des cristaux incolores, point de fusion 72-73 . 
 EMI12.1 
 Avec l'iodure d'.ropyle' cette base donne un sel quaternaire,, point de fusion 196,5  avec décomposition, identique à l'échantillon décrit dans l'autre procédé. Avec   l'iodure   d'éthyle, on obtient un sel quaternaire, point de fusion   181-182   identique à un échantillon obtenu par un autre procédé EXEMPLE 6. 
 EMI12.2 
 



  'p-toluène-sulfonate de trans-2= 1 1,12ha-(NI=2i-pérazinobenzyl cyclohexan-2-ol - 
On soumet à une réaction de tosylation 4 g d'alcool trans cor- respondant obtenu par le procédé de l'exemple 4 et on isole le produit exactement comme dans le premier exempleo Après recristallisation d'un mé- lange éther/éther de pétrole, l'ester forme des prismes incolores, point de fusion   120  .   
 EMI12.3 
 



  DétosYlation de l'ester précité 
On réduit cet ester par de l'hydrure de lithium et d'aluminium exactement comme dans   l'exemple   précédent. L'huile basique obtenue donne avec l'iodure de méthyle un sel quaternaire fondant à 180 , identique sous tous les rapports à celui préparé dans l'exemple précédent, par ré- 
 EMI12.4 
 action d'iodure d'éthyle avec le N méthylIT' Iexahydrobenzhydrylpipérazine ±y .21ohexane, Avec l'iodure d'éthyle on obtient un éthiodure identique à celui qu'on prépare par un autre   procédé.,     EXEMPLE 1.    
 EMI12.5 
 fo lation du trans -2- a.l ham PT m.éth 1-N'- i érazi.no -o-chloro- 12nz,vl 7cyclohexanol. 



  On laisse reposer pendant 7 jours 2 g d'alcool et 4 g de chloru- re de p-tosyle et 20 cm3 de pyridineo On verse ensuite le mélange sur la glace et le carbonate de sodium. L'huile est extraite à l'éther et l'ex- trait éthérique lavé à l'eau. Par élimination de l'éther, on obtient un résidu huileux qui cristallise par dissolution dans le pentane. Après re- cristallisation de l'éther, ce résidu forme des prismes incolores fondant à 129 . 
 EMI12.6 
 



  Détosylation réductive de l'ester précitéo 
On ajoute 2 g du tosylate ci-dessus à une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,75 g) dans 75 cm3 d'éther et on chauffe le mélan- ge à reflux pendant 5 heures. A l'issue de cette période, on décompose l'excès d'hydrure par addition d'eauo La solution éthérique est soigneu- sement lavée à l'eau et séchée. Après évaporation, on distille le produit   (le3   g), point d'ébullition 95/100/1 mm. 



   On convertit cette base en sels quaternaires de la façon habi- tuelle. 



   EXEMPLE 8. 
 EMI12.7 
 



  Tosylation du 2- al ha T méth 1-N9m i érazireo benz l.! cyclo heptanol. 



   On laisse reposer pendant 4 jours 2 g d'alcool, 4 g de chlorure de tosyle et 12 cm3 de pyridineo Le produit traité de la façon habituelle donne un composé cristallin (2,3 g) point de fusion 136 , après   reoristal-   lisation de l'hexane. 

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 EMI13.1 
 Détos lat.o.n réduotive de 1   ester récité 
Le dérivé tosyle ci-dessus (1 g) est dissous dans   25 cm3   d'éther et ajouté à une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,6 g) dans 50 cm3 d'éther. On chauffe la solution à reflux pendant 5 heures, puis on traite la base obtenue comme décrit plus haut. Avec l'iodure d'éthyle dans l'acétone on obtient un iodure d'éthyle, point de fusion 175 . 



    EXEMPLE 9.    
 EMI13.2 
 



  Iodure de 1-éthyl--1-mêth.yl-°(alpha cyclohex3ylbenz:srl)nipéraziniuin.. 



  On ajoute 1 1/2 g de 1-méthyl-4-(alpha-c alohexylbenzyl)pipéra- zine à 11 cm3   d'une   solution 0,5 molaire d'iodure d'éthyle. Par repos, une matière solide se sépare et on la recristallise de l'éthanol absolu, et cette matière fond alors à 173-174 . Lorsqu'on l'agite avec une sus- pension de chlorure d'argent, l'iodure est transformé en chlorure qu'on isole des sels d'argent par filtrait on et évaporation du filtrat dans le vide. Lorsqu'on la fait réagir avec le sulfate d'éthyle en solution d'a- cétone, la base ditertiaire donne l'éthyl-sulfate d'éthyle et avec le p- 
 EMI13.3 
 $oluéne-sulfonate d'éthele, l'êthyl-tosylate. 



  EXEMPLE 10. 



  Iodure de N, N-diêEhyl-19''-(a.pha cyclohexy7.'benzYl )lilérazinium. 



   On dissout 1,6 g de N-éthyl-N'-(alpha-cyclohexyl-benzyl) pipéra- zine dans 10 cm3 d'acétone avec 2 g d'iodure d'éthyle. Après avoir chauffé à reflux jusqu'au lendemain au bain de vapeur,   l'éthiodure   se sépare en cristaux incolores. On le recristallise- d'éthanol absolu ou de mélanges de ce solvant avec l'acétate d'éthyle, et il fond alors à   194-195 .Lorsqu'on   utilise du bromure d'éthyle au lieu de l'iodure d'éthyle, on obtient l'é- tho-bromure correspondant. 



  EXEMPLE 11 . 
 EMI13.4 
 



  Iodure de N-métàzl-#-isop±,opy¯1=N'=¯(¯alp#a=ayalohe lbenz 1) pipérazinium, 
On dissout 3 g de   N-méthyl-N'-(alpha-oyclohexylbenzyl)   pipéra- zine et   3,4   g d'iodure d'isopropyle dans 20 cm3 d'acétone et on chauffe la solution à reflux au bain de vapeur pendant deux jours. La matière solide séparée est recristallisée de l'éthanol absolu et fond alors à 195 . 



  EXEMPLE   12 .   
 EMI13.5 
 



  Iodure de N éth 1--T .so ro 1-N'- al ha-c clohe l'benz 1) pipérazinium. - - On dissout dans 20 om3 d'acétone 7,7 g de N-isopropyl-N'-(alpha-   cyclohexylbenzyl)pipérazine   et 6 g d'iodure d'éthyle. On chauffe la solution pendant deux jours et la matière solide séparée est cristallisée de   l'éthanol,   point de fusion 216 . 



  EXEMPLE 13. 
 EMI13.6 
 



  Iodure de N-méthYl-éthYI-N'-(alpha-cycloheptYlbenzy)pipérazi- nium. 



  On dissout dans 10 cm3 d'acétone 0,6 g de N-méthyl-N'-(alpha- 
 EMI13.7 
 oyoloheptylbenzyl)pipérazine et 1 g d'iodure d'éthyle. On chauffe modéré- ment la solution pendant   24   heures et on recristallise la partie solide 

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 EMI14.1 
 ïiÛItl1 mélaiig6 ¯cét..ùî.e=::;.e:étd.-'t.6 d'éth3-ie. i;3 opposé fond. à 175û. 



  EXLE 4o Bre r.::; 1I- é !- ,'-1î,L.,:;.t',,"1 =FI( ",,1 "O}'2c",rf' lo'he];1l1=c-mé-thoxv-beY!= s'j3).Bsrasii On ajoute à 5 de %0-m4thyl-éF-(,.lp#io-cT-cio><exyl-o--iéthoxyben- 5yi) PiiJérazi#ae dans 25 OM3 cle--Oétorîee 4 S de d'éthyle. On laisse 
 EMI14.2 
 reposer la. solution pendant. 3 ,,;ours à la tempera cure ordinaire. Les ma- 
 EMI14.3 
 ti2res solides qui se séparent sont reoristallisées d'un. mélange éthanoi ab- solu-acétate d'éthyle-éther; elles fondent alors à 1890. 



  Cri prépare les composés suivants par des procédés analogues: 150 ,p-toluènG-sul±0L8.te de B',E-diéthyl#N''-(alpha#oyclohexyi-o-méthyl-benzyl)-* piper asiuiun. 



  1 6 chlorure de >1-=4thyl->1-iso rcpàrl-31'-(alpha-c#¯;eloliexyl-m-méthyl-benzfil ) pipéra-sinium. 



  '!7<, due II, :tT=diéthyl=N (al:pb.a.Ç...yçl¯olJ.&ptyl bel1i3yl )pipérazinium 180 Ethyl-sulfate de 3i,w'-dié<hyi-ii'=(#lpi;a=oerci#hezri-o-ahlorobenzyl)pipé-* razininno 190 lodure de N-mêthyl-B-éthyl#I?'-(a,lpIia-iesyl--chloro'benzyl)pipé-  aziniuw  EXELTLE 2qu i-iseE- [3.1J?koxcloh2]{=2y).jJ.?nzJrl] e- par le¯ Muto=&e, ,±gitiµy%ng àe LRo3±% g%g=ao¯ ili1 ?joat.3 à une solution de butoxyde tertiaire de potassium (pro- venant de 12 g de potassium) dans le butanol tertiaire (900 cm3) le 27to- luène-sulfonate de tians5R-méthyrl-iI'- (alph*-(2-hydroRgr-c alohexyl)benzy 
 EMI14.4 
 pipérazine (30 g). On chauffe la solution à reflux pendant 20 heures puis 
 EMI14.5 
 on élimine le 'butanol tertiaire dans le vide.

   On dissout le résidu dans l 'eéJ-a et on extrait la solution à l'éthero La fraction basique est séparée de l'éther par de l'acide úhlorhydriQe 2No La solution acide est rendue basique et la -4-oeiréa reprise das l!éther-c L'éther est éliminé après lavage et séchags de la solution. Le résidu est distillé pour obtenir 15 g d'une huile limpide.point d t éot:.lli ton 80  (température du bain/0,2 mi) Cette matière se solidifie; r3cr-istallisée du pentane, elle forme des ai- guilles fondant à 84  Par réduction catalytique, ce composé donne la N#méthyl#N'# [alphaoyolohexylbenzyl] pipérazine identique à un échantillon déjà dé- 
 EMI14.6 
 crit. 
 EMI14.7 
 



  Par trditement par l'iodure de dans lUacétone9 la base ci-dessus dorne un oel quaternair-e. Apres reeristallisation d'éthanol/ acétate d'éthyle, ce sel forme des prismes fondant à 205-206 . 



  Avec l'iodure d'éthyle, ON. obtient l'éthioclui-e correspondant, point de fusion 180-1810 après recristallisation d'éthariol/acétate d'éthy- 
 EMI14.8 
 le . 
 EMI14.9 
 



  Avec l'icdure d 'isJvi.Jnjrle, le sel üat6raire correspondant fond à 217220o<> Arec le p#tclaëne-'sulfonate d'4tLyl--e on obtient un sel quater- naire qui foyid après recristailîxation à 107-108  avec bouillonnement" 

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 EXEMPLE   21.   
 EMI15.1 
 T méth 1- N'- al ha-c clohex 2-én lbenz 1 pipérazine: Par chauffage avec la 2 6-lutïdïno, 
On dissout 5 g du tosylate dans 25 cm3 de   2,6-lutidine   et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 72 heures . On dilue ensuite la solution à l'eau et on extrait la solution aqueuse trois fois à l'éther; on élimine l'éther et on dissout le résidu dans le pentane ; après lavage de la solution dans le pentane plusieurs fois à l'eau, on la fait sécher et on évapore.

   Le résidu pesant 2,3 g cristallise avec un point de fusion de 83  qui ne diminue pas lorsqu'on le mélange à l'échantillon de N-méthyl- 
 EMI15.2 
 Ni- [alpha- 1 -±Z±,lohezényl-bonzyl¯7pipérazine décrit plus haut. 



  EXEMPLE 22. 



  N'-méthyl-N- ialpha-o clohex-2-ényl-o-chlorobenzyl j pipérazine. 



  On ajoute 1,3 g de p-toluëne-sulfonate de trans-N'-méthyl-N- /alpha-(hydroxyoyclohexyl)-o-chlorobenzyl .7 pipérazine à du butoxyde ter- tiaire (provenant de   0,3   g de potassium) dans du butanol   (20 cm3) .   On chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures de la façon habituelle, puis on le traite comme décrit plus haut. La résine bout à   95-100 ,   tempéra- ture du   bain/0,1   mm   (0,8   g). 



    EXEMPLE   23. 
 EMI15.3 
 



  Nt-ét 1 N [ alpha-9yolohex-2-énylbenzyl] pipérazine. 



  On prépare ce composé en traitant le trans-p-t oluene-suifonate de l'alcool correspondant (3 g) par du butoxyde tertiaire de potassium (provenant de 0,2 g de potassium) de la façon habituelle. Le produit   (ly6   g) bout à 1000 (température du bain)/0,15 mm. La réduction   catal tique   
 EMI15.4 
 de cette matière donne de la N-éthyl-N'- [alpha-cyclohexy1benzylJ pipéra- zine identique aux échantillons déjà décrits . 



   En solution dans l'acétone, la base non saturée réagit avec l'é- 
 EMI15.5 
 thane-sulfonate d'éthyle en donnant l'éthane-sulfonate de N N-diéthr7.-N'- [alpha- 42cyclohezénylbonzyll pipérazinium. 



  EXEMPLE 24. 



  N-raéthyl-Nt- ,al,ha- 2-cycloheptën,glbenz:yl.. nïpérazine On dissout 3 g du tosylate de 2-alpha N'--méthyl-N..-p.pérazinc benzylc lohep%anol dans 25 cm3 de 2,6-lutidine et on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 36 heures. On dissout le mélange dans le pentane et on le lave cinq ou six fois à l'eau. La solution dans le pentane est séchée et le solvant est éliminé. Le résidu (2 g) est distillé, et le pro- duit obtenu (point d'ébullition   95-100    (température du bain)/0,1 mm est une huile jaune pâle. 



   Par hydrogénation à l'aide d'un catalyseur au platine, cette 
 EMI15.6 
 huile donne la N-m6thyl-Nl- /'alpha-oyolohepténylbenzyl7pipérazino dont   l'iodure   d'éthyle est identique à un échantillon authentique. 



   La base non saturée donne avec   l'iodure   d'éthyle un éthiodure fondant à   1770   avec décomposition après recristallisation d'acétone-acétate d'éthyle. 

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  EXEMPLE 25. 
 EMI16.1 
 alpha N'- aé th.1 N-p érazinobenzrtl .,! -cyclohex- Ô -ène On mélange dans 100 om3 de pyridine 17 g de 2-cis-alpha 1-Nlméthyl#!#pipéra.sinc benzylcy-olo}1exanol et 31 g de :2.-tole-sulfonyle. Après repos jusqu'au lendemain, des cristaux se séparent et constituent le 2:-toluène-sulfonate de la matière de départ. Après 100 heures, la solution homogène est versée sur la glace (700 g) et le mélange est rendu alcalin au moyen de carbonate de sodium. L'huile est soigneusement extraite à l'éther et la solution éthérique est lavée à l'eau plusieurs fois . Après séchage, l'éther est éliminé et le résidu est distillé (point   d'ébulli-   tion   90-95 /1   mm 11 g) pour obtenir une huile incolore. 



   L'hydrogénation de cette base donne un rendement de 80 à   90%   d'une matière neutre. On obtient par l'action du halogénure approprié en solution d'acétone unéthiodure fondant à 185  avec décomposition et un io- dure d'isopropyle fondant à   189-190    avec décomposition. 



    EXEMPLE   26. 
 EMI16.2 
 aloha- N-êth 1-N i éra2.no benz lcycloheg 1-ène. 



  On prépare ce composé d'une façon très semblable à celle de l'exemple précédent, à partir de fiv g de 2-cis-alpha- /"N'-éthyl-n-pipéra- .-,ino,7 benzylcyclohexanol et 13 g de chlorure de Z-toluène-sulfonyle. Le produit est une huile bouillant à   63-65 /2   x 10-3 mm. (5 g). Cette base donne avec l'iodure d'éthyle un sel quaternaire fondant à 211-212 . 



  EXEMPLE 27. 
 EMI16.3 
 alpha- N'-méth 1-iT- 3 érazin.o -m-méthoxybenzylcyclohex# A 1 ene. 1-ène. 



   On prépare ce composé à partir de l'alcool cis correspondant (3 g) comme ci-dessus. Il bout à 70-75 /0,2 mm   (1,5   g) et donne avec l'iodure d'éthyle un éthiodure fondant à   193-194    avec décomposition. 
 EMI16.4 
 



  On prépare de la même manière, le alpha-(i-méthyl-Z-pipérazino- la;-éthoxybenzylcyolohex- 1J.1 -ène.



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   The present invention relates to p'enylocyloalkyllamino compounds and their preparation.
In one aspect, the invention provides a process for the preparation of a family of compounds represented by formula (I).
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 where n is an index from 3 to 5, R is a phenyl radical which may bear halogen or lower alkyl or alkoxy substituents and NR21 is a secondary amino group chosen from the radicals methylalkylamino, methylaralkylamino, piperidino, morpholino, pyrrolidino and N ' -alkylpiperazinoo
In this process, a secondary alpine, which may be a secondary methylamine or one of the secondary cyclic amines indicated above, is added to a benzalkyclanone.

   The general reaction can be represented as follows:
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These products are beta-amino ketones and are relatively unstable as such. Some of them, for example those obtainable from piperidine and N'-methylpiperazine with benzalcyclohexanone and from N'-methylpiperazine with benzal-cycloheptanone are crystalline solids which can be recrystallized. - based on an ether / hexane mixture, or, if working quickly, methanol. In alcohols, however, if left to stand for more than a few hours, the compounds redissolve and cannot be separated.

   This is probably due to the fact that the formation reaction is reversible and the benzalkyclohexanone can also add the elements of an alcohol.



   For these reasons, alcoholic solvents should be avoided in the preparation of these compounds. A small amount of ether or any other indifferent solvent can be used for this preparation, but in any event too much solvent should be avoided.



  If the amino ketone does not crystallize easily, it is not advisable to attempt to isolate it, but it is preferable to process the total reaction mixture in the next phase which is a reduction to give the amino -simple alcohol. Preferred reducing agents are metal hydrides and particularly complex hydrides of alkali metals and metals of the third group of the Periodic Table of the Elements such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride. The effect of the latter reducing agent is particularly remarkable, the reduction being rapid and essentially quantitative.

   Therefore, in cases where a crystalline amino ketone could not be obtained, it is considered

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 that the yield of amino alcohol is a measure of the formation of the amino ketone.
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   Based on these principles, the addition of various amines has been examined and it has been found that only certain types are effective for the purposes of the present invention. The best yields were obtained with the
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 piperidine and methylpiperazine which give yields of 80 to 85% pure crystallized amino ketone, with a virtually quantitative reduction phase, NI-ethyl-piperazine and p-rrolidine give amino ketones which do not crystallize if easily, but which give good yields of Ave amino alcohol; morpholine, dimethylamine and benzylmethylamine, the yields are less good but still useful. On the other hand, diethylamine, the 1? 2, -trimeth; tpipéra.2.ne and 2-methylpiperidine give a product in very little or no quantity.

   Therefore, it appears that the steric character of the amine is essential in this reaction.
 EMI2.4
 tion. Examination of models shows that compounds like benzyl2y2.lohexanone have quite a high steric hindrance and this is probably the reason for the extreme sensitivity of this reaction to the steric factor.
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  The yields obtained with benzaloyclopentanone and benzal ± y2lohepta-none are lower than those of benzalcyolohexanone, but still useful because the end products to be obtained are even less accessible by other routes.



   An interesting feature of these additions of secondary amines to benzalkyclanones is that the color generally appears in the reaction in inverse ratio to the yield of the amino ketone. This phenomenon is believed to be due to reverse dealdolization of unsaturated acetone when the addition does not occur rapidly, followed by re-condensation of the liberated elements to higher molecular weight materials. Whatever the yield, the color is easily removed from the amino alcohols finally obtained.
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  In the example of the operation, 1 Eawirae in a slight excess and the benzalkyclanone are mixed at room temperature or with slight heating to obtain dissolution. It is generally sufficient to work without solvent or with a small quantity of ether or analogous, but in any case the concentration must be high because the addition is reversed.
 EMI2.7
 ble (the use of a solvent can only be recommended when the product can be easily obtained from it by orisallization) o After standing for a few days, the reaction mixture is dissolved in absolute ether and added to
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 The excess lithium aluminum hydride in the ether is heated to reflux for a consistent time when the addition is complete and water is carefully introduced.

   The amount of water â? ntrc- duce must be little more than the amount needed to decompose
 EMI2.9
 the possible excess of reducing agent By exilip151 if one reacts 0.1 mol of benalcc2arore with 0.105 aoie 'the secondary amoeba, the quantity

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 d: The amount of lithium aluminum needed to reduce 0.1 mole of amino ketone is 0.025 mole and the 0.005 mole in excess of the amine requires 0.001 mole more. On this basis, it can be considered that 0.026 mol of reagent is required. If, on the other hand, the addition did not occur, the ketone requires 0.05 mole of reagent and the amine 0.013 mole or a total of 0.06.
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 to 0.07 mole.

   In practice, 0.07 mole of reagent is used in this case and it could remain in excess up to 0.044 mole. So 8 x 0.044 - 0.362 moles of water would be needed. Eight to nine cubic centimeters of water would therefore be added at a sufficient speed so that the reflux of the ether is not too violent. Under these conditions, the aluminum hydroxide precipitate is quite compact and the etheric layer can be separated from it without appreciable loss of product.



   The etheric solution then contains, in addition to small amounts of water-soluble inorganic matter, 1 secondary amine having no
 EMI3.3
 reacted, the neutral reduction products of benzaloyclanone or its side reaction products, and the desired amino alcohol. The etheric layer is first washed with water until the washing waters are
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 neutral. When the amine has a low iiiolecular weight such as piperidine, dimethylamine, pyrrolidine or an N'-alkylpiperazine, it is removed by washing with water with any lithium hydroxide present.



  The washing water is rejected. The etheric layer is then extracted by several successive insufficient parts of dilute acid (generally hydrochloric acid). If the secondary amine has a med group
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 thyl higher than alkyl- or 1 ara.kyiam.ney this amine is extracted selectively in the first parts of the acid extracts and if these acid extracts are separately basified the amine is easily separated from the product.



   The amino alcohols thus obtained are slightly colored oils, some of which crystallize spontaneously, others being preferably distilled in a high vacuum as a preliminary purification.



   It can be seen that formula (I) has three asymmetric atoms and must therefore be capable of existing in 8 optically active forms or 4 racemic modifications. Not all these forms are obtained.
 EMI3.6
 naked. Amino-oetones (III) have two asymmetric carbon atoms, one of which is in the alpha position relative to a carbonyl group, and it is probable that in the alkaline medium of the amine addition, only the more stable of the two amino -Possible racemic ketones are formed. The pi-
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 peridino- and N'-methylpiperas.n.obenzylo-çlahexananes, which are crystallized, appear to be homogeneous and the presence of isomers has been demonstrated.

   By reduction of the carbonyl group, a new asy-
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 metric and amino alcohols generally appear to consist of two epimeric racemic modifications which can be separated by fractional crystallization or by the application of chromatography.



   These amino alcohols are in turn derivatives of cis and trans
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 2-benzyleyclanols. In some cases, the ratios could be determined. They are of considerable importance in the further use of these compounds.



   Apart from the useful physiological properties of the various amino alcohols of this series or of their esters or other esters,
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 compounds derived from N -alkyl.pipera, ines (Formulas IVa and IVb) are of particular interest as intermediates in the preparation of corresponding hexahydro- 'benhydry.-p.peraines. The quaternary salts of the latter are energetic spasmolytics. It can be seen from formulas IVa and IVb that by replacing the hydroxyl group with hydrogen, a hexahydrobenzhydryl is obtained.

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  (formula (V) where R is as defined above, R2 is a cycloalkyl radical, R3 and R4 are lower alkyl radicals and X- is an anion, have interesting spasmolytic properties. These compounds are prepared by quaternization of the tertiary base suitable which was in turn formed by reacting a halide R-CHCl1 with a base such as N-methyl- or 1α, T th 12 N-ethyl-piperazine.
While the benzhydryl halides combine readily with the piperazine base of the type indicated, the RR2CHCl halides such as hexahydrobenzhydryl chloride react very slowly with low yields of relatively impure products.

   For example, benzhydryl chloride and methyl piperazine, after about six hours in the steam bath, give an 80% yield of benzhydryl-methyl-piperazine which is substantially pure when isolated. On the contrary, the hexahyrobenzhydryl chloride and methylpiperazine after approximately seventy hours give a yield of around 40% of a base, only a part of which can be recovered in the form of the pure salt. The reason for this discouraging behavior can be deduced from theoretical considerations which are not particularly relevant in the present discussion which offers an entirely different synthetic route.



   According to the present invention and in another of its aspects, there is provided a new process for the preparation of derivatives with high spasmolytic activity, including those just described and certain other new compounds, in appreciable yield. According to this process, the trans amino alcohols represented by formula VI are initially prepared according to the process described above. In this formula, R is as defined above, R3 is a lower alkyl radical and m is an index having the value 4 and 5.

   The amino alcohol prepared as already described is dissolved in an inactive base, preferably pyridine, then

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 react with a sulfore-chloride to obtain a sulphonate of the formula (VII)
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 where Z is the hydrocarbon radical of a suitable sulfone chloride. Most of the time, 1, -toluenesulfone chloride is used because this compound is inexpensive and suitable as well as others. However, benzene sulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, etc., are also satisfactory.

   As all of the Z-SO2-O- part is removed in the next phase, the particular identity of Z is relatively unimportant.



  The replacement of the Z-SO -0 part by hydrogen is carried out by reducing the compound (VII) by a complex metal hydride, for example lithium aluminum hydride or sodium borohydride or trimethoxy -sodium hydride. In this way, the desired product (VIII) is obtained in a high yield and practically in a pure state.
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   The ditertiary bases VIII are then reacted with suitable alkylating agents, for example alkyl halides, alkyl sulphates, alkyl esters of sulphonic acids, so as to attach the radical R to the atom d. external nitrogen to obtain the compounds of formula (IX). The alkylating agent is advantageously chosen to obtain an X anion of the desired nature. However, iodides can be converted to chlorides by known methods, for example by stirring with silver chloride.

   The highest activity is obtained when the groups R3 and R4 together contain from 3 to 5 carbon atoms and when R and R are chosen from the class formed by the methyl, ethyl, and iso-propyl radicals.

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 The spasmolytics of which the inactivity is similar to that of atropine, are the same as the formula (VIII) 0Ht Jb.
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  De.3 ditertiary compounds c0rre & ßoLdents can also be 'jr4pa.rss ccEne ciscri t yl11S 1.Oi' :: l rlalls the prabent memo ire L! InventiGll cs. '. G c "' é? .E - '. AG- A family of compounds represented by the formula (X) where R "'is a lower alkyl group and R7 is selected from the class formed by the radicals .6 c; y-clohexenyl and 4 -cyoloheptenyleo radicals The bases and acid addition salts of this formula have marked antihistaElinical properties, while the corresponding mono-quaternary salts of the formula (Xl) are potent spasmolyts, particularly in case where the phsnyl radical carries only one substituent in the para position.
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  The invention also extends to a process for the preparation of these
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 compounds. For this purpose, the transe; lfe.ae is used, particularly the esters of the 27toluèi-è-sul'Lonate type of formate XII (where = 4 or 5) and which are described above.
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When these tosylates (XII) are reacted with bases, the elements of the sulfonic acid are removed, giving the unsaturated compounds XIII.

   When the base used for this elimination is sufficiently vc-
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 Luminous (like sodium or potassium t-butoxide, collidine or 2,6-lutidine) elimination is unilateral and is not accompanied by detectable side reactions, so that compound XIII is easily isolated -ment with a good yield and in a very pure state.
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     It is because p-toluenesulphonyl chloride is readily and inexpensively obtained that p-toluenesulphonates are generally used in the preparation. Other hydrooarbyl sulphonates such as benzene sulfonates, p-bromobenzene sulfonates, methanesulfonates, etc., behave in an analogous manner and their use is included in the invention.



   For the conversion of the bases (X or XIII) into quaternary ammonium salts, the bases are dissolved in a suitable solvent (for example acetone) with a little more than one equivalent of an alkyl halide and one let them stand or in some cases, they are heated to reflux. Quaternary salts XI crystallize in the substantially pure state and can be recrystallized from alcohol or from alcohol / ether mixtures. In formula (XI) X- can be any suitable anion, preferably derived from the selected alkyl halide. At the start of operations, X- is most often iodide, but for therapeutic purposes chloride, bromide, ethanesulphonate, toluenesulphonate would probably be preferable.

   However, since these compounds are extremely potent and are seldom administered in doses exceeding 1 to 2 mg, the identity of the anion is virtually unimportant.



   Apart from their intrinsic value, the unsaturated bases of the invention can be catalytically reduced to the corresponding dihydro derivatives described above in connection with formula (IX). This reduction can be accomplished using one of the ordinary catalysts, but preferably one which does not have a particular tendency to promote debenzylation. Adams Platinum Catalyst, Platinum Charcoal or Raney Nickel are all satisfactory.



   The present invention also relates to a family of piperazine derivatives represented by the formula (XIV).
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  These compounds are prepared from the cis-amino alcohols (formula IVb) described above. It has been found that when the ois-amino-alcohols (IVb) where n = 6 are dissolved in pyridine and reacted with toluenesulfonyl chloride, no tosylates can be isolated, but the amino- aloools are converted without side reactions into unsaturated compounds (XIV) The invention also extends to this advantageous and unexpected conversion.



   The bases and acid addition salts of formula I have a marked antihistamine action and the monoquaternary ammonium salts (XV) are
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 strong spasmolytics. R3 R CH N l.J) N '(X7) R-CH-N b + N (xv)

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The acid addition salts are preferably hydrochlorides, the activity does not reside in the acid part and hydrobromides, matates, succinates, citrates, phosphates, etc. are all equivalent. In addition, in formula (XV) X is generally the anion of the quaternization reagent, iodide, bromide, ethyl-sulphate, toluene-sulphonate, but these anions are pharmacologically equivalent and the choice between them: cannot be based only for practical reasons.

   In practice, fluoride or cyanide is not used, but the potency of these compounds is such that equivalent amounts of these ions themselves would be immaterial.



   The reaction to convert the compound of the formula (IVb) into a compound of the formula (XIV) is in fact an unusually controlled dehydration. This dehydration, normally provided by acids, cannot be obtained in this way with amino alcohols which remain unchanged by relatively vigorous treatment with acids and are destroyed by still more vigorous operations. The use of toluenesulfonyl chloride is not critical.

   This particular sulfonyl chloride is the most common and satisfactory, but other sulfonyl chlorides such as benzene-sulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, methane-sulfonyl chloride, and chloride. ethanesulphonyl behave in exactly the same way.



   In the examples which follow, all temperatures are given in degrees Centrigrade.



    EXAMPLE 1.



  (a) 2-alpha.- [N-piperidino] benzyl) cyclohexanone.



     37.2 g of benzalkyclohexanone and 20 cm3 of piperidine are mixed together and 50 cm3 of ether are added. After heating it until it is homogeneous, the mixture is left to stand for 5 days. Amino-ketone crystallizes and is separated by filtration (51 g). After recrystallization from an ether / ligrin or ethyl acetate mixture, this compound melts at 124-125.



   The ketone together with semicarbazide hydrochloride gives a semi-carbazon mp 203-205 (with decomposition).



  (b) Reduction of the aforementioned ketone by lithium aluminum hydride; cis and trans-alpha- (N-piperidino) benzylcyclohexan-2-ol.



   8 g of lithium aluminum hydride are stirred with 150 cm3 of ether and the mixture is heated under reflux for one hour. After cooling, a solution of the aforementioned amino ketone (27 g) in 150 cm 3 of ether is added dropwise to this solution, this addition being carried out over 3 to 3 1/2 hours. After stirring overnight, the excess of mixed hydride is destroyed by the dropwise addition of water (approximately 40 cm 3). The ethereal solution is separated from the aluminum hydroxide by decantation, the residue being washed several times with ether. The etheric solution is extracted three times with 2N hydrochloric acid (150 cm3), the solution is made basic and the precipitated oil is again extracted with ether.



  After drying, this ether extract is evaporated to give a mixture of epimeric amino alcohols (26 g). The oil is dissolved in hexane and on standing in the refrigerator gives 14 g of cirstaux melting at approximately 190 (A). The mother liquors are decanted and on standing give a second crop of crystals (about 8 g) melting at 82-84 (B). After having collected this quantity of crystals, the mother liquors are evaporated to half their volume and two more quantities of crystals are collected (C) weighing about 2 g, melting at 82-83 and (D) about 1. , 5 g, melting 109-110.

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  Crop A recrystallized from hexane gives crystals melting at 110-
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 112 (7 g) and a second crop fon6.RJ1t to 110-l12 (3 g). Fractions B and C and the mother liquors from A give material melting at 82-84. The recrystallized material from A is identical to fraction D. Further recrystallization of this material does not bring its melting point higher. from 111-112. In all, about 10 g of the isomer are obtained. The compound forms thin, colorless needles.



   The materials from A, B and C are recrystallized several times, melting at 82-83, without succeeding in changing their melting point. This compound forms small prisms and exhibits all the aspects of a pure compound.



  However, when a solution of the 83-84 m.p. isomer (2 g) in pentane was passed through an alumina chromatographic column, the first passes contained about 1.2 g of the 111-112 m.p. form. .



  When all the material has passed through the column, ether is run in and this operation gives a new isomer, melting at 90-91; after several recrystallizations of pentane, this material forms small needles, melting at 92-93.



   A total of 18-20 g of the isomer, melting at 1110 and 7-9 g of the isomer, melting at 92-93 are obtained.



    EXAMPLE 2.
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 a 2-alpha- C NI-methX1 = 2iperazinol 'benz 1 czc¯1, ohexanoue 37.2 g of benzal2y. 2.1¯ohexanone are mixed with 20 g of N-methyl-piperazine in absolute ether (20 cm3 ). On standing at room temperature the solution gives 47 g (83) of crystalline material. Recrystallization from ether-pentane gives colorless needles, melting at 116-117.
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  (b) Reduction of 2- al ha- N'-meth 1- 3.exazinobenzvl, cyclohea- '' none. The 2-- al har N'met 1 i éraz.n.o benz 1 c epimeric clohexanols
About 8 g of lithium aluminum hydride is suspended in anhydrous ether (150 cm 3) and the mixture is stirred and heated under reflux for 1 hour. A solution of the above amino ketone (28.6 g) in ether (200 cm3) is then added dropwise with stirring over about two hours The solution is then stirred and heated. at reflux overnight. After cooling, the excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding water, the ether layer is collected and extracted with 2N hydrochloric acid (3 x 200 cm3). and the acidic layer is made basic.

   The mixture of amino alcohols is taken up in ether, the solution in ether is dried and evaporated to obtain 27 g of basic material.



   The basic material is dissolved in ether (about 50 cm3) and the solution left to stand; after some time the solution deposits needle crystals, melting point 154 (about 6.5 g). The solvent is evaporated off and replaced with pentane, and several crops of crystals are obtained, mp 95-1000 totaling about 18 g and finally a crop melting again at 150 (about 1 g).



   The material melting at 154 is recrystallized several times from ether, and finally melts at 157; this compound is the cis isomer.



   The material melting at 95-100 after two recrystallizations of pentane melts at 101; this compound is the trans isomer.

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    EXAMPLE ... 3 ..
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 a 2-- al ha l-me-h Z N'- i eraino benz 1 oyelq422lanone
2-Benzalcycloheptanone (prepared by condensation of benzaldehyde and cycloheptanone in alkaline solution (colorless prisms, melting point 45, 20 g) and 11 g are allowed to stand for two weeks.
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 of N-methylpiperazino in about 15 cm3 of ether. At the end of this iodine period, some crystalline material (about 3 g) separated. This material is separated and washed thoroughly with ether. Colorless needles are obtained, melting point 156-157.
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  (b) 2- (alh¯a- Iü '-. eth, ylz, éra2irio, ben 1 c clohevtānoI Reduction of 2, alha - /: th. = 1 N' iêraino benr1) cycloheptanone.



   Uncrystallized material from this reaction with some of the crystalline material (2.5 g) and ether washes are added.
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 to a suspension of lithium hydride. st of aluminum (5 g) in absolute ether (150 cm3). This mixture is stirred with heating under reflux for 10 hours and the excess hydride is decomposed with water. The ether solution is separated and extracted several times with 2N hydrochloric acid.



  The initial etheric solution is then dried and evaporated to obtain a neutral fraction of 20 g. The hydrochloric acid solution is made basic and extracted with ether. The ether solution after washing with water is dried and evaporated to obtain a basic fraction of 9.5 g.



   The basic matter crystallizes slowly but almost completely - rising to a solid state, melting point 135-138. This solid material, after recrystallization from an ether-pentane mixture, melts at 144-145.



   It appears that only one epimer is formed in appreciable amount by this reaction.
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  E LE 4.



  Condensation of the benzalcyclo.:Q..e!lt..ê1pne by N-methylpiperazine, followed by reduotic-n of the product.



   (This example illustrates the general process used when the amino ketone does not crystallize). The ketone (43 g) and N-methylpiperazine (25 g) in ether (approximately 50 cm 3) are left to stand for 20 days.



  The solution turns dark brown, but crystals do not separate. The solution is then diluted with 50 cm3 more and added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (6 g) in 250 cm3 of ether. When the addition is complete (about 2 hours) the mixture is stirred and heated at reflux for 10 hours. At the end of this period, the excess reagent is decomposed with water. The ether solution is extracted with 2N hydrochloric acid (3 x 200 cm 3) then washed with water and dried. Evaporation delivers the neutral fraction (33 g) o
The acidic solution is basified and the precipitated oil is extracted with ether. The ethereal solution is dried and the ether is removed. The basic fraction weighs about 9.5 g.



   The oily basic fraction is distilled. It boils at 100-105 (bath temperature) 2 x 10-3 mm. It closes a thick yellow resin which, on standing in hexane, gives crystals. These crystals are separated by filtration and the liquors give by concentration another harvest
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 of the same material. After recrystallization of the ether '-' pentane, this material melts at 139. The mother liquors then give a harvest of matter

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 melting at 79-80. This melting point is not changed by recrystallization of pentane.



   As an application of the methods of Example 4 to cases where the amino-ketone phase does not crystallize, dimethylamine, morpholine, pyrrolidine, methylbenzylamine, and N'-ethylpiperazine were reacted with benzalkyclohexanone, the mixtures were reduced with lithium aluminum hydride and the 2- (benzyl secondary alpha-amines) cyclohexanols were obtained as epimeric alcohol mixtures. The yields in the above cases were respectively 40, 50, 80, 45 and 70%. Under the same conditions, diethylamine, 2-methylpiperidine and 1,2,5-trimethyl-piperazine do not give basic material insoluble in water or very little.



   Similarly to m-methoxybenzalcyclohexanone and o-chlorobenzal-cyclohexanone is added methylpiperazine, giving the corresponding 2- (alpha-N'-methlpiperazinobenzyl) cyclohexanone which has been reduced to amino alcohols,
It will be clear to one skilled in the art that many modifications of the methods described above are possible. For example, if the use of a solvent in the addition of the amine to benzaloyclanone offers little advantage, any indifferent solvent such as ether, benzene, toluene or the like, but not a hydroxylic solvent, can be used. The essential criterion should be (a) that the solvent is not hydroxylic and (b) that it does not react with lithium aluminum hydride. For example, ethyl acetate is not suitable.



  Furthermore, although ethyl ether has been used in the laboratory as a solvent for the reduction phase, other ethers such as tetrahydrofuran dioxane, dibutyl ether etc ... would probably be preferred on a scale. the making. These variations are obvious equivalents of the methods of the invention and are included therein.



  EXAMPLE 5.



     @ trans-2- [alpha- (N-methyl-N'-piperazino) benzyl 7 -cyclohexanol p-toluenesulfonate
5 g of trans alcohol prepared as described in Example 2 and 10 g of p-toluene-sulfonyl chloride are dissolved in 30 cm3 of pyridine.



  This solution is left to stand at room temperature for three days, then poured onto a mixture of ice (500 g) and sodium carbonate. If necessary, more sodium carbonate is added to keep the solution at a well alkaline pH. If the oily precipitate solidifies, it is separated by filtration, but it is sometimes necessary to extract the oil with ether. After washing the solid material (or the ether solution) completely with water, it is reoristallized (or the residue is recrystallized after removal of the ether) from a mixture of ether and pentane.



  Colorless prisms, melting point 119 (5.2 g).



   Reduction of this tosyl derivative by lithium aluminum hydride.



   Was added to 0.4 g of lithium aluminum hydride in 50 cm3 of ether (the mixed hydride is partly dissolved, partly in suspension) a solution of 3.7 g of tosylate in 150 cm3 of 'ether approx. The reaction mixture is heated under reflux for 4 to 5 hours, then after cooling, water (in total 15 cm 3) is added to decompose the excess reagent. The ether solution is separated, washed thoroughly with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the ether gives 2.5 g of oil. This oil boils at 90-100 (bath temperature) / 0.2 mm.



  After distillation it solidifies, and, after recrystallization of the pen-

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 wilts, forms colorless crystals, melting point 72-73.
 EMI12.1
 With the propyl iodide this base gives a quaternary salt, mp 196.5 with decomposition, identical to the sample described in the other method. With ethyl iodide, a quaternary salt is obtained, melting point 181-182 identical to a sample obtained by another process EXAMPLE 6.
 EMI12.2
 



  'trans-2 p-toluenesulfonate = 1 1.12ha- (NI = 2i-perazinobenzyl cyclohexan-2-ol -
4 g of corresponding trans alcohol obtained by the process of Example 4 are subjected to a tosylation reaction and the product is isolated exactly as in the first example. After recrystallization from an ether / petroleum ether mixture, ester forms colorless prisms, melting point 120.
 EMI12.3
 



  DetosYlation of the aforementioned ester
This ester is reduced with lithium aluminum hydride exactly as in the previous example. The basic oil obtained gives, with methyl iodide, a quaternary salt of melting point 180, identical in all respects to that prepared in the preceding example, by re-
 EMI12.4
 action of ethyl iodide with N methylIT 'Iexahydrobenzhydrylpiperazine ± y .21ohexane. With ethyl iodide, an ethiodide identical to that which is prepared by another process is obtained. EXAMPLE 1.
 EMI12.5
 fo lation of trans -2- a.l ham PT m.eth 1-N'- i érazi.no -o-chloro- 12nz, vl 7cyclohexanol.



  2 g of alcohol and 4 g of p-tosyl chloride and 20 cm3 of pyridine are left to stand for 7 days. The mixture is then poured onto ice and sodium carbonate. The oil is extracted with ether and the ethereal extract washed with water. By elimination of the ether, an oily residue is obtained which crystallizes on dissolution in pentane. After recrystallization of the ether, this residue forms colorless prisms, melting at 129.
 EMI12.6
 



  Reductive detosylation of the aforementioned ester
2 g of the above tosylate is added to a solution of lithium aluminum hydride (0.75 g) in 75 cm3 of ether and the mixture is heated under reflux for 5 hours. At the end of this period, the excess hydride is decomposed by adding water. The ethereal solution is washed thoroughly with water and dried. After evaporation, the product (le3 g) is distilled, boiling point 95/100/1 mm.



   This base is converted to quaternary salts in the usual manner.



   EXAMPLE 8.
 EMI12.7
 



  Tosylation of 2- al ha T meth 1-N9m i erazireo benz l.! cyclo heptanol.



   2 g of alcohol, 4 g of tosyl chloride and 12 cm3 of pyridine are left to stand for 4 days. The product treated in the usual way gives a crystalline compound (2.3 g) melting point 136, after reoristallization of hexane.

 <Desc / Clms Page number 13>

 
 EMI13.1
 Detos lat.o.n reduotive of 1 recited ester
The tosyl derivative above (1 g) is dissolved in 25 cm3 of ether and added to a solution of lithium aluminum hydride (0.6 g) in 50 cm3 of ether. The solution is heated under reflux for 5 hours, then the base obtained is treated as described above. With ethyl iodide in acetone, ethyl iodide is obtained, melting point 175.



    EXAMPLE 9.
 EMI13.2
 



  1-Ethyl - 1-Meth.yl- ° (alpha cyclohex3ylbenz: srl) nipéraziniuin iodide ..



  1 1/2 g of 1-methyl-4- (alpha-c alohexylbenzyl) piperazine are added to 11 cm3 of a 0.5 molar solution of ethyl iodide. On standing, a solid separates and is recrystallized from absolute ethanol, and this material then melts at 173-174. When stirred with a suspension of silver chloride, the iodide is converted to the chloride which is isolated from the silver salts by filtration and evaporation of the filtrate in vacuo. When reacted with ethyl sulfate in acetone solution, the tertiary base gives ethyl ethyl sulfate and with p-
 EMI13.3
 $ ethele oluene sulfonate, ethyl tosylate.



  EXAMPLE 10.



  N, N-diEhyl-19 '' - (a.pha cyclohexy7.'benzYl) lilerazinium iodide.



   1.6 g of N-ethyl-N '- (alpha-cyclohexyl-benzyl) piperazine are dissolved in 10 cm3 of acetone with 2 g of ethyl iodide. After heating at reflux overnight in a steam bath, the ethiodide separates into colorless crystals. It is recrystallized from absolute ethanol or mixtures of this solvent with ethyl acetate, and it then melts at 194-195. When ethyl bromide is used instead of ethyl iodide, the corresponding etho-bromide is obtained.



  EXAMPLE 11.
 EMI13.4
 



  N-metazl iodide - # - isop ±, opy¯1 = N '= ¯ (¯alp # a = ayalohe lbenz 1) piperazinium,
3 g of N-methyl-N '- (alpha-oyclohexylbenzyl) piperazine and 3.4 g of isopropyl iodide are dissolved in 20 cm3 of acetone and the solution is heated under reflux on a steam bath for two days. The separated solid is recrystallized from absolute ethanol and then melts at 195.



  EXAMPLE 12.
 EMI13.5
 



  Iodide of N eth 1 - T .so ro 1-N'- al ha-c clohe l'benz 1) piperazinium. - - 7.7 g of N-isopropyl-N '- (alpha-cyclohexylbenzyl) piperazine and 6 g of ethyl iodide are dissolved in 20 om3 of acetone. The solution was heated for two days and the separated solid crystallized from ethanol, melting point 216.



  EXAMPLE 13.
 EMI13.6
 



  N-methYl-ethYI-N '- (alpha-cycloheptYlbenzy) piperazinium iodide.



  0.6 g of N-methyl-N '- (alpha-) is dissolved in 10 cm3 of acetone.
 EMI13.7
 oyoloheptylbenzyl) piperazine and 1 g of ethyl iodide. The solution is heated moderately for 24 hours and the solid part is recrystallized.

 <Desc / Clms Page number 14>

 
 EMI14.1
 ïiÛItl1 melaiig6 ¯cét..ùî.e = ::;. e: etd .- 't.6 of eth3-ie. i; 3 opposite bottom. at 175û.



  EXLE 4o Bre r. ::; 1I- é! -, '- 1î, L.,:;. T' ,, "1 = FI (" ,, 1 "O} '2c", rf' lo'he]; 1l1 = c-me-thoxv -beY! = s'j3) .Bsrasii We add to 5 of% 0-m4thyl-éF - (,. lp # io-cT-cio> <exyl-o - iethoxyben- 5yi) PiiJérazi # ae in 25 OM3 key - 4 S ethyl acetate. We let
 EMI14.2
 rest it. solution during. 3 ,,; bear in ordinary tempera cure. The ma-
 EMI14.3
 ti2res solids which separate are reoristallized with a. absolute ethanol-ethyl acetate-ether mixture; they then founded in 1890.



  Cri prepared the following compounds by analogous methods: 150, p-toluenG-sul ± 0L8.te of B ', E-diethyl # N' '- (alpha # oyclohexyi-o-methyl-benzyl) - * piper asiuiun.



  1 6> 1- = 4thyl-> 1-iso rcpàrl-31 '- (alpha-c # ¯; eloliexyl-m-methyl-benzfil) pipera-sinium chloride.



  '! 7 <, due II,: tT = diethyl = N (al: pb.a.Ç ... yçl¯olJ. & Ptyl bel1i3yl) piperazinium 180 3i ethyl-sulfate, w'-dié <hyi-ii' = (#lpi; a = oerci # hezri-o-ahlorobenzyl) pipé * razininno 190 N-methyl-B-ethyl lodide # I? '- (a, lpIia-iesyl - chloro'benzyl) pipé aziniuw EXELTLE 2qu i-iseE- [3.1J? koxcloh2] {= 2y) .jJ.? nzJrl] e- par lē Muto = & e,, ± gitiµy% ng àe LRo3 ±% g% g = aō ili1? joat.3 to a solution of tertiary potassium butoxide (from 12 g of potassium) in tertiary butanol (900 cm3) tians5R-methyrl-iI'- 27 toluenesulphonate (alph * - (2-hydroRgr-c alohexyl ) benzy
 EMI14.4
 piperazine (30 g). The solution is heated at reflux for 20 hours then
 EMI14.5
 the tertiary butanol is removed in a vacuum.

   The residue is dissolved in eeJ-a and the solution is extracted with ethero The basic fraction is separated from the ether with 2No hydrochloric acid The acidic solution is made basic and the -4-oeira is taken up in ether-c The ether is removed after washing and drying from the solution. The residue is distilled to obtain 15 g of a clear oil. Point d téot: .lli ton 80 (bath temperature / 0.2 mi) This material solidifies; r3cr-istallized from pentane, it forms needles melting at 84. By catalytic reduction, this compound gives N # methyl # N '# [alphaoyolohexylbenzyl] piperazine identical to a sample already de-
 EMI14.6
 crit.
 EMI14.7
 



  By iodide treatment in acetone9 the above base gives a quaternary oel. After reeristallization of ethanol / ethyl acetate, this salt forms prisms melting at 205-206.



  With ethyl iodide, ON. obtains the corresponding ethioclui-e, melting point 180-1810 after recrystallization of ethariol / ethyl acetate
 EMI14.8
 the .
 EMI14.9
 



  With the isJvi.Jnjrle hydrochloride, the corresponding natural salt melts at 217220o <> With the ethyl p # tclaëne-'sulfonate, a quaternary salt is obtained which fires after recrystallization at 107-108 with boiling. "

 <Desc / Clms Page number 15>

 EXAMPLE 21.
 EMI15.1
 T meth 1- N'- al ha-c clohex 2-en lbenz 1 piperazine: By heating with 2 6-lutïdïno,
5 g of the tosylate is dissolved in 25 cm3 of 2,6-lutidine and the mixture is heated on a steam bath for 72 hours. The solution is then diluted with water and the aqueous solution is extracted three times with ether; the ether is removed and the residue dissolved in pentane; after washing the solution in pentane several times with water, it is dried and evaporated.

   The residue weighing 2.3 g crystallizes with a melting point of 83 which does not decrease when mixed with the sample of N-methyl-.
 EMI15.2
 Ni- [alpha- 1 - ± Z ±, lohezenyl-bonzyl¯7piperazine described above.



  EXAMPLE 22.



  N'-methyl-N- ialpha-o clohex-2-enyl-o-chlorobenzyl j piperazine.



  1.3 g of trans-N'-methyl-N- / alpha- (hydroxyoyclohexyl) -o-chlorobenzyl p-toluene sulfonate is added to tertiary butoxide (from 0.3 g of potassium. ) in butanol (20 cm3). The mixture is refluxed for 16 hours in the usual manner, then treated as described above. The resin boils at 95-100 bath temperature / 0.1 mm (0.8 g).



    EXAMPLE 23.
 EMI15.3
 



  Nt-et 1 N [alpha-9yolohex-2-enylbenzyl] piperazine.



  This compound is prepared by treating the corresponding alcohol trans-p-t oluene sulfonate (3 g) with potassium tertiary butoxide (from 0.2 g of potassium) in the usual way. The product (ly6 g) boils at 1000 (bath temperature) / 0.15 mm. Catalytic reduction
 EMI15.4
 of this material gives N-ethyl-N'- [alpha-cyclohexy1benzylJ piperazine identical to the samples already described.



   In solution in acetone, the unsaturated base reacts with the e-
 EMI15.5
 Ethyl thane sulfonate yielding N N-diethr7.-N'- [alpha-42cyclohezenylbonzyll piperazinium ethanesulfonate.



  EXAMPLE 24.



  N-raethyl-Nt-, al, ha- 2-cyclohepten, glbenz: yl .. niperazine 3 g of 2-alpha N '- methyl-N ..- p.perazinc benzylc lohep% anol tosylate are dissolved in 25 cm3 of 2,6-lutidine and the solution is heated in a steam bath for 36 hours. The mixture is dissolved in pentane and washed five or six times with water. The pentane solution is dried and the solvent is removed. The residue (2 g) is distilled off, and the product obtained (boiling point 95-100 (bath temperature) / 0.1 mm is a pale yellow oil.



   By hydrogenation using a platinum catalyst, this
 EMI15.6
 oil gives N-methyl-Nl- / 'alpha-oyoloheptenylbenzyl7piperazino, the ethyl iodide of which is identical to an authentic sample.



   The unsaturated base gives with ethyl iodide an ethiodide melting at 1770 with decomposition after recrystallization of acetone-ethyl acetate.

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  EXAMPLE 25.
 EMI16.1
 alpha N'- aé th. 1 N-p érazinobenzrtl.,! -cyclohex- Ô -ene 17 g of 2-cis-alpha 1-Nlmethyl #! # pipéra.sinc benzylcy-olo} 1exanol and 31 g of: 2.-tole-sulfonyl are mixed in 100 om3 of pyridine. After standing overnight, crystals separate and constitute the 2: -toluene-sulfonate of the starting material. After 100 hours, the homogeneous solution is poured onto ice (700 g) and the mixture is made alkaline with sodium carbonate. The oil is carefully extracted with ether, and the ethereal solution is washed with water several times. After drying, the ether is removed and the residue is distilled (bp 90-95 / 1 mm 11 g) to obtain a colorless oil.



   Hydrogenation of this base gives an 80 to 90% yield of a neutral material. The action of the appropriate halide in acetone solution gives an ethiodide melting at 185 with decomposition and an isopropyl iodide melting at 189-190 with decomposition.



    EXAMPLE 26.
 EMI16.2
 aloha- N-etth 1-N i éra2.no benz lcycloheg 1-ene.



  This compound is prepared in a manner very similar to that of the previous example, from fiv g of 2-cis-alpha- / "N'-ethyl-n-pipera- .-, ino, 7 benzylcyclohexanol and 13 g of Z-Toluenesulfonyl chloride The product is an oil boiling at 63-65 / 2 x 10-3 mm (5 g). This base gives with ethyl iodide a quaternary salt of mp 211- 212.



  EXAMPLE 27.
 EMI16.3
 alpha- N'-meth 1-iT- 3 erazin.o -m-methoxybenzylcyclohex # A 1 ene. 1-ene.



   This compound is prepared from the corresponding cis alcohol (3 g) as above. It boils at 70-75 / 0.2 mm (1.5 g) and gives with ethyl iodide an ethiodide melting at 193-194 with decomposition.
 EMI16.4
 



  Alpha- (i-methyl-Z-piperazino-la; -ethoxybenzylcyolohex-1J.1 -ene is prepared in the same manner.

Claims (1)

RESUME. ABSTRACT. La présente invention comprend des séries de réactions pour la EMI16.5 préparation de certains composés phênylcycloalkylamino comprenant les ca- ractéristiques suivantes, prises isolément ou en combinaison : a) on prépare des amino-aloools de la formule générale (I) en faisant réagir une benzalcyclanone avec une amine de la formule HNR2, et en réduisant cette cétone pour obtenir l'amino-alcool désiré. b) la réduction indiquée en a) est assurée par un hydrure métal- lique complexe comme l'hydrure de lithium et d'aluminium. EMI16.6 c) on fait réagir un transamino-alcool de la formule (IVb) prépa- ré comme décrit sous a) ou b) avec un halogénure d'hydrooarbure-sulfonyle pour obtenir l'hydrocarbure-sulfonate de l'amino-aloool. d) on réduit cet ester par un hydrure métallique complexe comme l'hydrure de lithium et. The present invention comprises series of reactions for the EMI16.5 preparation of certain phenylcycloalkylamino compounds comprising the following characteristics, taken alone or in combination: a) amino-aloools of the general formula (I) are prepared by reacting a benzalkyclanone with an amine of the formula HNR2, and reducing this ketone to obtain the desired amino alcohol. b) the reduction indicated in a) is provided by a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride. EMI16.6 c) a transaminoalcohol of formula (IVb) prepared as described under a) or b) is reacted with a hydroarbon-sulfonyl halide to obtain the hydrocarbon-sulfonate of the amino-aloool. d) this ester is reduced with a complex metal hydride such as lithium hydride and. d'aluminium, le borohydrure de sodium ou le métho- xy borohydrure de sodium, pour obtenir un composé de benzylcycloalkylpipé- razine de la formule (VIII) <Desc/Clms Page number 17> le) on quaternise ce dernier composé pour obtenir un dérivé quater- aire de pipérazine de la formule (IX). f) on fait réagir l'ester mentionné en c) avec une base comme le butoxyde tertiaire de sodium ou de potassium, la collidine ou la 2,6-luti- dine, pour obtenir un composé de la formule (X) qui peut être transformé par quaternisation en un composé de la formule (XI). aluminum, sodium borohydride or sodium methoxy borohydride, to obtain a benzylcycloalkylpiperazine compound of the formula (VIII) <Desc / Clms Page number 17> le) the latter compound is quaternized to obtain a quaternized derivative of piperazine of formula (IX). f) the ester mentioned in c) is reacted with a base such as tertiary sodium or potassium butoxide, collidine or 2,6-lutidin, to obtain a compound of the formula (X) which can be converted by quaternization to a compound of the formula (XI). g) on fait réagir un ois-amino-aloool de la formule (IV) avec un chlorure d'hydrocarbyl-sulfonyle dans une base hétérocyclique aromatique comme solvant pour obtenir un composé de la formule (XIV) qui peut être transformé en un composé de la formule (XV), par quaternisation. h) on hydrogène les composés non saturés de la formule (X) et (XIV) pour obtenir leurs dérivés saturés correspondants, g) an oy-amino-aloool of the formula (IV) is reacted with a hydrocarbyl-sulfonyl chloride in an aromatic heterocyclic base as a solvent to obtain a compound of the formula (XIV) which can be converted into a compound of formula (XV), by quaternization. h) the unsaturated compounds of formulas (X) and (XIV) are hydrogenated to obtain their corresponding saturated derivatives,
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