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Procédé de préparation d'esters basiques.
La présente invention est relative à la préparation de nouveaux esters d'acides phénoxy-acétiques, notamment de composés de formule
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dans laquelle ph1 représente un reste arylique mono- cyclique, R1 et R2 représentent des restes alcoyliques inférieurs ou, pris ensemble, représentent un reste alcoylénique inférieur, Ph2 représente un reste aryléni- que monocyclique, les groupes R3 et R4 représentent un alcoyle inférieur ou, pris ensemble, représentent un reste alcoylénique inférieur, le groupe de formule -(CnH2N)- représente un reste alcoylénique inférieur séparant le groupe Am de l'atome d'oxygène par deux atomes de carbone au moins, et Am représente un groupe aminogène N,N-disubstitué., de leurs sels, N-oxydes,
des
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sois des N-oxydes et des composée d'ammonium quaternaires.
Un groupe aryle monocyclique Ph1 est un reste phényle pouvant le cas échéant renfermer un ou plusieurs substituais identiques ou différents ; de tels substi- tuants sont, par exemple, des groupes alcoyles inié- rieurs comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyl'e, un hydroxyle estérifié tel qu'un halogène, par exemple le fluor, le chlore ou le brome, et/ou un groupe trifluorométhyle.
Les groupes R1 et R2, ainsi que les groupes R3 et R4, sont en premier lieu des restes alcoyliques inférieurs, en particulier un reste méthyle, mais éga- lement un reste éthyle, n-propyle ou isopropyle. Lors- qu'ils pont pris ensemble, les deux substituants R1 et R2, ainsi que R3 et R4, représentent également un reste alcoylénique inférieur comportant au moins deux, avanta- geusement quatre à cinq atomes de carbone, par exemple un reste 1,4-butylène, ou 1,5-pentylène, ainsi qu'un reste 1,2-éthylène ou 1,3-propylène.
Le reste arylénique monocyclique Ph2 est en particulier un groupe 1,4-arylène monocyclique, mais peut aussi être un groupe 1,2-arylène-monocyclique, par exemple un reste phénylène comme le reste 1,4-phénylène, ou un reste phénylène substitué tel qu'un reste 1,4- phénylène substitué, qui peut renfermer un ou plusieurs substituants identiques ou différents, par exemple un alcoyle inférieur, un hydroxyle estérifié tel qu'un halogène, ou un groupe trifluorométhyle.
Un reste alcoylénique inférieur de formule -(CnH2n )-, qui sépare le groupe !un de l'atome d'oxygène
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par deux atomes de carbone au mc as, mais en particulier par deux à trois atomes de carbone, est surtout un reste
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1,2-éthylène, ainsi qu'un reste 1-méthyl-1,2-éthylène, 2-méthyl-1,2-éthylène ou 1,3-propylène.
Un groupe aminogène Am N,N-disubstitué est un groupe N,N-di-alcoyl(inférieur)-aminogène, par exemple un groupe N,N-diméthylaminogène, N-éthyl-N-méthylamino- gène ou N,N-diéthylaminogène, un groupe 1-N,N-alcoyléne- iminogène, le reste alcoylénique renfermant de 4 à 8 atomes de carbone, par exemple un reste 1-pyrrolidino, 1-pipéridino ou 1-N,N-(1,6-hexylène)-iminogène, un reste
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1-N,N-aza-alcoylène-imin.ogène, le reste alcoylénique renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et les deux atomes d'azote étant séparés par deux atomes de carbone au moins, comme le reste 1-pipérazino ou 4-méthyl-1-pipérazino, ou un reste 1-N,N-oxa-alcoylène-iminogène ou 1-N,N-thia- alcoylène-iminogène,
le reste alcoylénique renfermant de préférence 4 atomes de carbone et l'atome d'azote étant séparé de l'oxygène nucléaire ou du soufre nucléaire par 2 atomes de carbone, par exemple un reste 4-morpholino ou 4-thiamorpholino.
Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'on a trouvé qu'ils provoquent une augmentation du foie, ce qui est à imputer à une multiplication et à un agrandissement des cellules du foie. Les composés peuvent par suite être utilisés comme cholagogues, par exemple pour traiter des empoisonnements du foie causés par des produits chimiques, comme le tétrachlorure de carbone par exemple, ou par des maladies, par exemple la cirrhose du foie.
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On a de même constaté que les nouveaux produits provoquent un raccourcissement de la durée d'action pharmacologique des barbituriques et analogues et peuvent par suite être utilisés pour abréger le sommeil provoqué par les barbituriques.
Les nouveaux composés provoquent également un abaissement du niveau de cholestérol dans le sang et peuvent par suite être utilisés'pour le traitement de l'artériosclérose, de l'athérosclérose et maladies ana- logues.
Particulièrement intéressants sont les composés de formule
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dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent de l'hydrogène ou un halogène, le groupe de formule -(C'nH2n')- représente un reste alcoylénique inférieur qui comporte de 2 à 3 atomes de carbone et sépare le groupe Am' de l'azote par 2 à 3 atomes de carbone, et dans laquelle le groupe Am' représente un groupe N,N-di-
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alcoyl(inférieur)-aminogène ou N,N-alcoylène-iminogéne comportant de 5 à 7 termes cycliques, ainsi que leurs sels d'addition acides.
Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés des formules suivantes
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dans laquelle Am' et le groupe de formule -(CnH2n') ont la signification donnée ci-dessus, et "hal" repré- dente un halogène, ainsi que leurs sels, surtout les sels d'addition acides pharmaceutiquement utilisables.
Les composés de la présenta invention sont obtenus suivant des méthodes connues'en elles-mêmes.
C'est ainsi qu'on les obtient, par exemple, lorsque dans un composé de formule
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dans laquelle Ph1, Ph2.R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, et R représente un reste transformable en le groupe de formule
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dans laquelle R3, R4, Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée ci-dessus, ou dans un gel dudit composé, on transforme le groupe R en le reste de formule
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dans laquelle R3 R4.
Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée ci-dessus et, si on le désire, transforme un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, transforme un composé obtenu en son N-oxyde ou en ses composes d'ammonium quaternaires, et/ou, si on le désire, transforme un composé libre obtenu ou un N-oxyde de celui-ci en leurs sels, et/ou, si on le désire, trans- forme un composé d'ammonium quaternaire obtenu en un autre composé d'ammonium quaternaire, et/ou, si on le désire, scinde en les différents isomères un mélange d'iso- mères obtenu.
Un groupe R transformable en le groupe désiré de formule
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-0-C(R3)(R4)-C(0)-0-(CnH)-Am est, par exemple, le groupe hydroxyle ; sa transforma- tion en le groupe ci-dessus a lieu suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, transformer la matière de départ, comportant un groupe hydroxyle phénolique, en un sel, en particulier en un sel métallique, par exemple en un sel de métal alcalin tel qu'un sel de lithium, de sodium ou de potas- sium, ce qui peut par exemple avoir lieu par réaction sur un réactif donnant lieu à la formation d'un sel métallique.
Ces derniers sont, par exemple, des hydrures ou des amidures de métaux alcalins, comme l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou l'amidure de potassium, des alcoolates inférieurs de métaux Icalins comme le méthylate, l'éthylate ou le tertio-butylate de lithium, de soilium ou de potassium,
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des composés de métaux alcalins et d'hy ocarbures, comme le butyl-lithium, le phényl-lithium ou le phényl- sodium, des carbonates métalliques comme le carbonate ou le bicarbonate de lithium, de sodium ou de potassium ou des hydroxydes métalliques comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium. La préparation des composés métalliques est effectuée d'une manière usuelle, en présence d'un solvant ou d'un mélange solvant.
La matière de départ, en particulier un sel de celle-ci, est ensuite amenée à réagir sur un composé de formule
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@ dans laquelle R3 R4, Am et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification donnée ci-dessus, et X représente un groupe hydroxyle estérifié pouvant réagir, ou sur un sel d'addition acide de celui-ci, par exemple sur un sel avec un acide inorganique, par exemple un sel avec un hydracide halogéné.
Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est surtout estérifié avec un acide minéral fort, en particulier avec un hydracide halogéné tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; d'autres acides convenant à la préparation d'un groupe hydroxyle estérifié pouvant réagir sont, par exemple, l'acide sulfurique, ainsi que des acides sulfoniques organiques forts, par exemple un
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acide alcane(in±érieur)-sulòrique comme l'acide méthane-
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sulfonique ou l'acide éthane-sulfonique, ou un acide aryl-sulfonique monocyclique tel que, par exemple. l'acide p-toluène-sulfonique.
Les esters réactifs préférés sont ceux de formule
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hal-C(R,)(R4)-C(=0)-0-(CnH2n)-Am , dans laquelle l'halogène, de préférence d'un poids ,atomique supérieur à 19, représente surtout du chlore et du brome, ainsi que leurs sels avec les hydracides halogénés.
La réaction de la matière de départ, en parti- culier d'un sel métallique de celle-ci, sur l'ester réactif, est effectuée en présence d'un diluant approprié, par exemple celui qui est utilisé pour la préparation du sel, mais peut toutefois aussi être remplacé ou dilué par un autre solvant. La formation du sel métallique de la matière de départ peut aussi avoir lieu pendant la réaction, par exemple en faisant réagir mutuellement la matière de départ et le réactif ou un sel de celui-ci, en présence d'un agent salifiant ou d'une autre base appropriée.
La transformation d'un groupe hydroxyle libre en le reste de formule
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¯0¯C(R3)(R4)¯C(=0)¯0-(CnH2n)-Am peut aussi gtre effectuée en faisant réagir la matière de départ sur un composé de formule
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en présence d'un carbonate disubstitué, par exemple
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d'un carbonate de diaryle comme le carbonate de di- phényle, ou en particulier d'un carbonate de dialcoyle inférieur, comme le carbonate de diméthyle ou le aarbo- nate de diéthyle. La réaction est effectuée à tempéra- ture élevée, par exemple entre 100 C et 210 C si o'est nécessaire en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potas- sium ou un alcoolate inférieur de sodium.
Un ester formé comme produit intermédiaire dans cette réaction avec un dérivé de l'acide carbonique peut aussi servir de substance de départ pour fournir le produit désiré.
Comme reste R transformable en le groupe de formule
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..0C(R) (A)-C($0)-C-C,Hn)-Am on préférera le groupe de formule
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¯o-tR3)tR+)¯cto)¯oH : la transformation du groupe carboxylique en le groupe carboxylique estérifié désiré est effectuée suivant des procédés d'estérification connus en eux-m8mes. C'est ainsi qu'on peut faire réagir, par exemple, une substance de départ comportant le substituant ci-dessus, en par- ticulier un sel de celle-ci, sur un ester réactif d'un amino-alcanol inférieur N,N-disubstitué de formule X-(CnH2n)-Am ou sur un sel de celui-ci.
Un sel de la matière de départ comportant un groupe carboxylique libre est un sel métallique, en particulier un sel de métal alcalin, par exemple un sel de lithium, de sodium ou de potassium ; sa prépa-
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ration eut effectuée suivant le procédé décrit ci-dessus.
Les esters réactifd du réactif ci-dessus sont, en parti- culier, ceux avec un hydracide halogène ; les esters réactif:: préférés sont par suite ceux de formule hal-(CnH2n)-Am, dans laquelle Am, "hal" et le groupe de formule -(CnH2n)- ont la signification précédente, ou leurs sels. Ces derniers sont, en particulier, des sels d'addition acides avec les hydracides halogènes.
La réaction de la substance de départ, en particulier d'un composé métallique de celle-ci, sur les esters réactifs, est effectuée comme décrit ci-dessus; si on le désire, la préparation du sel métallique de la matière do départ peut aussi avoir lieu pendant la réaction, en faisant réagir par exemple la matière de départ et le réactif ou un sel de celui-ci en présence d'un agent donnant lieu;à la formation d'un sel métal- lique ou en présence d'une autre base appropriée.
La transformation en le groupe désiré de formule
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-C(=O)-O-(C n R2 n )-Am du groupe carboxylique dans la matière de départ ci- dessus peut aussi être effectuée en faisant réagir la matière de départ sur un amino-diazo-alcane inférieur N,N-disubstitué de formule
N2- (CnH2n)-Am; une telle réaction est effectuée, de préférence, en présence d'un solvant.
La transformation en le groupe désiré de formule
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-cr-0)-0-.(C)-.Am 1. fi n
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du groupe carboxylique dans la matière de départ ci-dessus peut aussi avoir lieu par l'intermédiaire d'un groupe carboxylique réactivement modifié. C'est ainsi qu'on peut utiliser comme substance de départ un halogénure d'acide, par exemple le chlorure ou le bromure (obtenu par exemple par traitement avec un halogénure de thionyle comme le chlorure de thionyle, ou avec un halogénure de phosphore comme le tribromure de phosphore) ou un ester différent de l'ester amino-alcoylique infé- rieur N, N-disubstitué désiré, par exemple un ester alcoylique inférieur /-obtenu par exemple en estérifiant le groupe carboxylique libre de la matière de départ avec un alcanol inférieur,
ou comme produit intermédiaire lors de la préparation de la matière de départ dans laquelle le groupe R répond à la formule
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-0C(R)(R)C(*0)0H ¯7 , et les faire réagir sur un amino-alcanol inférieur N, N-disubstitué de formule HO-(CnH2n)-Am ou sur un sel de celui-ci. Un halogénure d'acide est par exemple amené à réagir sur l'amino-alcanol inférieur N,N-disubstitué, ou sur. un sel d'addition acide de celui-ci, si c'est nécessaire en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, ou sur un sel de métal alcalin de l'amino-alcanol inférieur N,N-disubstitué qui peut aussi être formé dans les conditions de la réaction.
On fait réagir une substance de départ comportant un groupe acide estérifié sur l'amino-alcanol inférieur N,N-di- substitué en présence d'un agent d'alcoolyso tel que l'amino-alcoolate inférieur correspondant N,N-disubstitué de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'alumi-
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nium, un cyanure de métal alcalin, une base quaternaire, par exemple l'hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium, ou un autre agent approprié.
La matière de départ utilisée dans le procédé de la présente invention est connue ou peut être pré- parée suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est -ainsi, par exemple, qu'on fait réagir un composé de formule
Phl-C(Rl)(R2)-OH sur un composé phénolique de formule H-Ph2.-OH en présence d'un acide de Lewis approprié, en particulier d'un cata- lyseur de Friedel-Crafts comme le chlorure d'aluminium, par exemple. Dans un composé obtenu de formule
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Phl-C(Rl)(R2)-Ph2-0H , le groupe hydroxyle phénolique peut, suivant des procédés d'estérification connus en eux mêmes, être transformé en un groupe hydroxyle estérifié par un dérivé d'acide carboxylique.
Il peut aussi en outre, suivant le procédé précédemment décrit, être transformé en le groupe de formule -O-C (R3)(R4)-C(=O)-OH, par exemple en faisant réagir un sel métallique du pro- duit intermédiaire sur un composé de formule
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X-C(R3) (R4)-C(=0)-0-Ro ' dans laquelle Ro représente soit de l'hydrogène, soit, de préférence, un reste aliphatique, en particulier un alcoyle inférieur et, si c'est nécessaire, en transfor- mant, dans le composé obtenu comportant un substituant de formule
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-0-C(R)(R)-C(.0)-0-R' , dans laquelle Rc' représente un reste aliphatique, le groupe Ro' en de l'hydrogène par hydrolyse avec une base, par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin.
Par ailleurs, un tel composé peut aussi être obtenu on faisant réagir la matière de départ comportant comme substituant un groupe hydroxyle phénolique sur une cétone de formule R3-C(=O)-R4 en présence d'un dérivé trihalogéné du méthane, par exemple le chloroforme, ou d'un dérivé tétrahalogéné du méthane, comme le tétra- chlorure de carbone, par exemple, et d'une base forte telle que, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ce dernier se présentant de préférence sous forme solide.
Les composés obtenus suivant le procédé de l'invention peuvent être transformés les uns dans les autres, par exemple par alcoolyse, ainsi par traitement avec un alcool de formule HO-(CnH2n)-Am en présence d'un agent d'alcoolyse, par exemple l'alcoolate métallique correspondant tel qu'un alcoolate de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'aluminium, un cyanure de métal alcalin ou 1'hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium.
Les composés préparés suivant la présente inven- tion peuvent être obtenus sous la forme de leurs bases libres ou sous la forme de leurs sels tels que, par exemple, les sels d'addition acides pharmaceutiquement utilisables. Les sels d'addition acides sont, par exemple, ceux avec des acides inorganiques comme l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide azotique, ou ceux avec des acides
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organiques, par exemple les acides acétique, propionique,
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trimôthylacétique, glyclollque, lactique, succinique, méthyl-succinique, maléique, malique, tartrique, citrique,
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bon7.oï1Uo, salicylique, -anina-se.licylique, 2-phénoxy- bensoïquo, 2-acétoxy-benzoiquù , nicotique, isonicotique, r2t4iuncz-*:
ulfor.icud, éthane-sulfonique, éthane-l,2-di- sulfonïque, 2-hydroxy-ëthane-sulfozxig,ue, p-toluène-sul- ionique ou naphta.lène-2-sulfonique. Les sels d'addition acides peuvent aussi être utilisés comme produits inter- médiaires, par exemple pour la préparation d'autres sels d'addition acides, ou pour purifier les composés libres, de même que pour des buts de caractérisation, comme par exemple ceux avec des composés organiques acides nitrés, par exemple l'acide picrique, l'acide picronolique ou l'acide flavique, ou des acides métallifères complexes, par exemple l'acide chloroplatinique ou l'acide de Rêinecke.
Un sel obtenu peut être transformé en le composé libre suivant des procédés connus en eux-mêmes, par exemple par traitement avec un agent basique tel qu'un hydroxyde métallique, par exemple l'hydroxyde de lithium, de sodium, de potassium ou de calcium, un carbonate métallique, par exemple le carbonate ou le dicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium, l'ammoniac ou d'autres agents basiques, par exemple un échangeur d'anions convenable.
Un sel obtenu peut être transformé en un autre sel suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par traitement avec un échangeur d'anions conve- nable. On peut aussi faire réagir un sel avec un acide
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inorganique, par exemple avec un sel métallique tel qu'un sel de sodium, de baryum ou d'argent d'un acide, en présence d'un solvant, dans lequel un/composé inorga- nique formé est insoluble et est par suite éliminé du mélange réactionnel.
Un composé libre obtenu est transformé en un sel d'addition acide suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par réaction sur un acide tel que l'un de ceux mentionnés ci-dessus, ou sur un échan- geur d'anions, et par isolement du sel désiré qui peut aussi être obtenu sous la forme d'un hydrate, ou bien cristallisé avec des solvants..
Les N-oxydes des composés de la présente inven- tion sont préparés suivant des procédés connus en eux- mêmes, par exemple en traitant un composé obtenu, de préférence en présence d'un solvant inerte, par un agent de N-oxydation comme l'ozone, l'eau oxygénée, un peracide inorganique, par exemple l'acide persulfurique, un acide persulfonique organique, par exemple l'acide p-toluène- persulfonique, ou d'un acide percarboxylique organique, par exemple l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou l'acide monoperphtalique. Les N-oxydes peuvent être obtenus sous la forme des composés libres ou sous la forme de sels d'addition acides ; un N-oxyde libre peut être transformé en ses sels d'addition acides ou un sel d'un N-oxyde peut être transformé en la base libre du N-oxyde suivant le procédé décrit ci-dessus.
Les composés d'ammonium quaternaires des pro- duits de la présente invention sont obtenus en faisant réagir par exemple un composé obtenu sur un ester réactif
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obtenu à partir d'un alcool et d'un acide fort, par exemple sur un halogériure d'alcoyle inférieur, comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, d'éthyle, de n-propyle ou d'isopropyle, sur un sulfate de dialcoyle inférieur comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, sur un alcane(inférieur)-sulfonate d'alcoyle inférieur comme le méthane-sulfonate ou l'éthane-sulfo- nate de méthyle ou d'éthyle, sur un aryl-sulfonate d'alcoyle inférieur, comme le p-toluène-sulfonate de méthyle, sur un halogénure de phényl-alcoyle inférieur, par exemple le chlorure ou le bromure de benzyle,
de 1-phényléthyle ou de 2-phényléthyle, ou sur un autre ester réactif analogue.
Un composé d'ammonium quaternaire obtenu peut aussi être transformé en un autre composé d'ammonium quaternaire tel que, par exemple, un hydroxyde d'ammo- nium quaternaire, par exemple en faisant réagir un halo- génure d'ammonium quaternaire sur de l'oxyde d'argent ou en faisant réagir un sulfate d'ammonium quaternaire sur de l'hydroxyde de baryum ou en traitant un sel d'ammonium quaternaire par un échangeur d'anions, par électrodialyse, ou par un autre moyen convenable quel- conque. Un hydroxyde d'ammonium quaternaire obtenu peut, par réaction sur un acide, être transformé en un sel d'ammonium quaternaire.
Un composé d'ammonium quaternaire peut aussi être transformé directement en un autre sel d'ammonium quaternaire, par exemple un iodure d'ammonium quaternaire peut être transformé en le chlorure corres- pondant par réaction du premier sur du chlorure d'argent fraîchement préparé ou sur de l'acide chlorhydrique dans
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du méthanol absolu, ou par traitement avec un échangeur d'anions approprié.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments, sous la forme de préparations pharmaceutiques convenant pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale, et renfermant les nouveaux composés conjointement avec un support organique ou inorganique, rolide ou liquide, pharmaceutiquement utilisable.
Ces préparations renfer- ment les substances de support usuelles convenant à la préparation de produits pharmaceutiques, comme l'eau, la gélatine, le lactose, le glucose, l'amidon de mars, l'amidon de froment, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, l'éthanol, l'alcool stéarylique, l'alcool benzylique, des gommes, le propylène-glycol, des polyalcoylène-glycols ou d'autres substances de sup- port connues. Les préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de capsules, de com- primés, de dragées ou de suppositoires, ou sous forme liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspen- sions ou d'émulsions.
Si on le désire, elles peuvent renfermer des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des colorants ou des substances améliorant le goût, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles sont préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes et peuvent, si on le désire, renfermer d'autres substances pharma- cologiquement actives.
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L'invention embrasse également les variantes du procédé selon lesquelles on utilise comme substance de départ un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé at effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans lesquelles une substance de départ est forcée dans les conditions de la réaction ou est utilisée sous la forme d'un sel, ainsi que les nouveaux produits intermédiaires obtenus.
Les mélanges d'isomères obtenus, par exemple les racemates, sont scindes en les différents Isomères, par exemple en les antipodes, suivant des procédés connus en eux-mêmes, par exemple par résolution optique.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise on oeuvre des composés définis ci-dessus
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1
On fait bouillir pendant 24 heures au reflux un mélange de 6,0 g d'acide 2-[4-(2-phényl-2-propyl)- phényloxy 7-isobutyrique, de 3,8 g de chlorhydrate du chlorure de 2-diéthylamino-éthyle et de 3,2 g de carbonate anhydre de potassium dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On sépare le précipité par filtration et le lave à deux re- prises avec de l'acétate d'éthyle. On rassemble les filtrats et les évapore à sec ; on agite le résidu semi- solide avec de l'éther diéthylique. On sépare par fil- tration le résidu insoluble et traite le filtrat par une solution saturée d'acide chlorhydrique'dans l'éther diéthylique.
Le précipité obtenu de chlorhydrate de
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2-/-4-(2-phényl-2-propyl)-phényloxy 7-isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle de formule
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est hygroscopique et est transformé en le composé libre par élimination du solvant, addition d'éther diéthylique frais et d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique ; on rassemble les solutions organiques, les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du carbonate de sodium et les éva-
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pore à sec. Le 2-Z-4-(2-phényl-2-propyl)-phényloxy-7- isobutyrate de 2-N, N-diéthylamino-éthyle obtenu est re- cueilli sous la forme d'une huile visqueuse.
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. Le composé désiré peut -,être davantage purifié lorsqu'on apporte sur une colonne garnie de 150 g d'oxyde .. d'aluminium neutre (activité III) une solution de 4,6 g
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'de 2-4-(2-phéxlyl-2-propyl)-phényloxy,J-isobutyrate de .'2-N,N-diéthylamino-éthyle dans 10 CM3 d'un mélange (1:1) '' d'hexane et de benzène et élue les fractions suivantes :
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<tb> Fraction <SEP> Solvant
<tb>
<tb> 1 <SEP> Mélange <SEP> (2:1) <SEP> d'hexane <SEP> et <SEP> de <SEP> benzène
<tb>
<tb> 2 <SEP> Mélange <SEP> (1:1) <SEP> d'hexane <SEP> et <SEP> de <SEP> benzène
<tb>
<tb> 3 <SEP> Benzène
<tb>
<tb> 4 <SEP> Ether <SEP> diéthylique.
<tb>
On jette la quatrième fraction et distille la seconde fraction pour obtenir sous forme pure à l'ana-
EMI20.3
lyse le 2-4-(2-phényl-2-propyl)-phényloxy 7-isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle qui passe à 135-138 sous une pression de 0,02 mm de mercure.
La matière de départ utilisée ci-dessus est obtenue comme suit :
A une solution de 10 g de 2-(4-hydroxy-phényl)- 2-phényl-propane dans un mélange de 50 cm3 de diméthyl- formamide et de 75 cm3 de toluène, on ajoute, en refroi- dissant dans un bain de glace et en agitant, par portions, 5,0 g d'une suspension à 53 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute au tout 10 g de 2-bromo-iso- butyrate d'éthyle dans 50 cm3 de toluène et agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On évapore sous pression réduite la majeure partie du solvant, après quoi on reprend le résidu huileux dans de l'eau.
On extrait le mélange aqueux à trois reprises
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avec de l'éther, rassemble les solutions éthérées, lave à trois reprises avec 100 cm3 d'eau, puis avec une so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche en- suite sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit brut sur 300 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité III), en lavant d'abord la colonne avec de l'hexane pour éli- miner l'huile minérale et en éluant ainsi avec du benzène renfermant 15 % d'hexane. Le 2-[4-(2-phényl- 2-propyl)-phényloxy¯7-isobutyrate d'éthyle ainsi obtenu bout à 129-133 sous une pression de 0,03 mm de mercure.
A une solution de 54 g de 2-[4-(2-phény1-2- propyl)-phényloxy 7-isobutyrate d'éthyle brut dans 200 cm3 de méthanol, on ajoute une solution de 14 g d'hydroxyde de potassium dans 200 cm' de méthanol. On laisse ensuite la solution limpide reposer pendant 18 heures à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite et dissout dans 300 cm3 d'eau le sel de potassium brut qui reste. On extrait la solution avec de l'éther et acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré.
En extrayant à deux reprises la matière organique avec de l'éther, on la transforme en.une solution éthérée qui, après lavage à l'eau, avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchage sur du sulfate de sodium, filtration et éva- poration à sec, fournit un résidu que l'on recristallise dans un mélange de benzène et de pentane. L'acide 2-"4-
EMI21.1
(2-phcny7.-2-propyl)-phényloxy %-isobutyrique ainsi obtenu fond à 117-118
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EXEMPLE 2
En présence de 4,5 g de carbonate anhydre de potassium on fait bouillir pendant 8 heures au reflux
EMI22.1
un Solange de 11,0 g d'acide 2- (4-(2-(4-chlorophényl- 2-prapyh,i-ph nyloxy )-isobutyrique et de 5,0 g de chlorure de 2-N,id-dithylamina-cttyle dans 200 CM3 d'acé- tone.
On débarrasse la phase liquide des sels inorga- niques et l'évapore sous pression réduite. On extrait les deux résidus avec 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éther diéthylique. On extrait les solutions aqueuses avec deux autres portions d'éther diéthylique, combine les extraits éthérés et les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore à sec. Le 2- 4-[2-(4-chloro-
EMI22.2
phényl)-2-propyl¯7-phényloxy -isobutyrate de 2-N,N- diéthylamino-éthyle huileux, de formule
EMI22.3
est purifié par distillation et est obtenu à 187 sous une pression de 0,02 mm de mercure.
La matière de départ décrite dans l'exemple ci-dessus est obtenue comme suit :
A un réactif de Grignard qui est refroidi à la glace et est préparé à partir de 284 g d'iodure de méthyle et de 48,6 g de copeaux de magnésium dans 550 cm3 d'éther, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant, une so- lution de 154,6 g de 4-chloracétophénone dans 200 cm3 d'éther. Jn laisse le mélange réactionnel reposer à la
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température ambiante et le chauffe suite au reflux pendant deux heures. On détruit le complexe de Grignard par addition de 300 cm3 d'eau. en agitant et en refroi- dissant dans un bain de glace. On ajoute ensuite au tout 300 cm3 d'éther, sépare la couche organique, la lave et la sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant et distille le résidu.
On obtient ainsi le 2-(4-chloro- phényl) -2-propanol bouillant à 92-96 sous une pression de 3 mm de mercure.
A un mélange de 28,2 g de phénol et de 6,7 g de chlorure d'aluminium qui a été ajouté par petites por.tions au phénol, en agitant, on ajoute, tout en agi- tant et en refroidissant à l'eau, par portions, un mélange de 17,1 g de 2-(4-chlorophényl)-2-propanol et de 9,4 g de phénol. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, laisse en- suite reposer pendant 15 heures et, tout en agitant, chauffe alors pendant une heure à 40-50 . Tout en agi- tant, on ajoute le mélange réactionnel à 100 cm3 d'une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique, sépare la phase organique et élimine le phénol par distillation jusqu'à une température de 130. sous une pression de 13 mm de mercure. On distille le résidu huileux et cristallise le distillat dans de l'hexane.
Le 2-(4-chloro-phényl)-2-(4=hydroxyphényl)-propane ainsi obtenu fond à 72-74 .
A une solution de 12,3 g de 2-(4-chlorophényl)- 2-(4-hydroxyphényl)-propane dans 50 cm3 de diméthyl- formamide, on ajoute, en agitant et en refroidissant à
5 , 2,4 g d'une suspensi à 53 % d'hydrure de sodium
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dans de l'huile minérale. Lorsque le dégagement d'hydro- gène est terminé, on ajoute au tout 9,15 g de 2-bromo- isobutyrate d'éthyle dans 50 cm3 de toluène. On agite ensuite pendant 2 heures à la température ambiante et laisse ensuite reposer pendant 15 heures. On sépare le précipité inorganique par filtration, puis concentre le filtrat jusqu'à un volume de 25 cm3 et le dilue en- suite avec de l'eau.
On extrait alors avec de l'éther; lave la solution éthérée avec une solution aqueuse sa- turée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore à sec. On distille le résidu huileux. On chromatographie sur 480 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité III) la fraction recueillie à 135-145 sous une pression de 0,08 mm de mercure,.
Avec un mélange d'hexane et de benzène (4:1), on élue
EMI24.1
le 2- 4-2-(4-chlorophényl)-2-propyl7-phényloxy - isobutyrate d'éthyle.
Dans 40 cm3 de méthanol renfermant 1,4 g d'hydroxyde de potassium, on introduit 6 g de 2- 4-
EMI24.2
2-(4-chlorophényl)-2-propyl 7-phényloxy -isobutyrate d'éthyle et laisse le mélange réactionnel reposer pen- dant 4 jours à la température ambiante. On élimine en- suite le solvant et obtient ainsi le sel de potassium brut, cristallisé, de l'acide indiqué ci-dessus. Il se dissout dans l'eau à plus de 10 %. On dissout un échan- tillon du sel dans de l'acétone bouillante, en ajoutant une petite quantité de méthanol. Après refroidissement, il cristallise le sel de potassium de l'acide 2- 4-
EMI24.3
-(4.hloroph.ényl)-2-propyl -phényloxy -isobutyrique,
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qui fond à 290 en se décomposant.
On dissout ce sel de potassium dans 50 cm3 d'eau et traite la solution par 12 cm3 d'une solution aqueuse binormale d'acide chlorhydrique. On extrait la solution acide à trois reprises avec de l'éther diéthy- lique, lave la solution éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à sec.
On dissout
EMI25.1
l'acide 2- 4-%-4.chlorophényl )-2-propy7. 7-phénylaxy - isobutyrique dans de l'éther diéthylique, ajoute de l'hexane à la solution et, après avoir évaporé l'éther, dilue avec du pentane, après quoi on obtient l'acide indiqué sous la forme de cristaux fondant à 91-92 EXEMPLE 3
A une solution de 0,55 g d'acide citrique dans l'éthyl-méthyl-cétone, on ajoute une solution de 1,14 g
EMI25.2
de 2- 4-"2-(4-chlorophnyl)-2-propy3. Ï-Phcny2oxy isobutyrate de 2-N,N-diéthylamino-éthyle dans le même solvant.
On recristallise dans de l'éthylméthylcétone bouillante le citrate cristallin du 2- 4-"2-(4- chlorophényl)-2-propyl¯7-phényloxy isobutyrate de 2-N,N- diéthylamino-éthyle que l'on obtient ainsi et il fond à 133-134 .
EXEMPLE 4
On évapore à sec une solution de 0,7 g de
EMI25.3
2- 4-'2-(4-chlorophnyl)-2-propyl 7-phényloxy -iso- butyrate de 2-N,N-diéthylamîno-éthyle et de 0,156 g d'acide méthane-sulfonique dans de l'acétone ; recouvert d'éther diéthylique, le résidu huileux cristallise pour
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donner le méthane-sulfonate du 2- 4-[2-(4-chloro-
EMI26.1
phny. )-2-propyl '-phW yloc,y -isobutyrate de 2-N,N- dithy.ami..o-thy1 qui fond à 78-92 . Malgré'une re- cristallisation effectuée à deux reprises dans de l'éther diéthylique, on ne peut pas obtenir un produit présen- tant un point de fusion amélioré.
EXEMPLE 5
Tout en agitant, on fait bouillir pendant 8 heures au reflux un mélange de 11,0 g d'acide 2- 4-
EMI26.2
2-(-çhlorophényl)-2-propyl 7-phényloxy -isobutyrique, de 10,0 g de chlorhydrate du chlorure de 2-(1-pipéridino)- éthyle et de 9,0 g de carbonate anhydre de potassium dans 200 cm3 d'acétone. On traite le mélange réaction- nel comme décrit dans l'exemple 2 et obtient à l'état
EMI26.3
brut le 2- ( 4-(2-(4-chlJror,hényl)-2-propyl 7-phényloxy ) isobutyrate de 2-(-pipérjdino)--éthyls, de formule
EMI26.4
que lion purifie par chromatographie sur 250 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité III).
Par lavage avec du benzène, on obtient une huile incolore que l'on dissout dans de l'éthylméthylcétone. On ajoute à cette solution une solution de 1,65 g d'acide citrique dans 50 cm3
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d'éthylméthylcétone et obtient le citrate lu 2- 4-
EMI27.1
Z'2-(4-chlorophényl)-2-pro?yl¯7-phényloxy -isobutyrate de 2-(1-pipéridino)-éthyle qui, après recristallisation dans de l'éthylméthylcétone bouillante, fond à 78-80
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Process for preparing basic esters.
The present invention relates to the preparation of novel esters of phenoxyacetic acids, in particular of compounds of formula
EMI1.1
in which ph1 represents a monocyclic aryl residue, R1 and R2 represent lower alkyl radicals or, taken together, represent a lower alkyl radical, Ph2 represents a monocyclic aryl radical, the groups R3 and R4 represent lower alkyl or, taken together, represent a lower alkylenic residue, the group of formula - (CnH2N) - represents a lower alkylenic residue separating the Am group from the oxygen atom by at least two carbon atoms, and Am represents an N aminogenic group, N-disubstituted., Their salts, N-oxides,
of
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be N-oxides and quaternary ammonium compounds.
A monocyclic aryl group Ph1 is a phenyl residue which may optionally contain one or more identical or different substituents; such substituents are, for example, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, an esterified hydroxyl such as halogen, for example fluorine, chlorine or bromine, and / or a trifluoromethyl group.
The R 1 and R 2 groups, as well as the R 3 and R 4 groups, are primarily lower alkyl radicals, in particular a methyl radical, but also an ethyl, n-propyl or isopropyl radical. When bridged together, the two substituents R1 and R2, as well as R3 and R4, also represent a lower alkylene residue having at least two, preferably four to five carbon atoms, for example a 1,4 residue. -butylene, or 1,5-pentylene, as well as a 1,2-ethylene or 1,3-propylene residue.
The monocyclic arylene residue Ph2 is in particular a monocyclic 1,4-arylene group, but can also be a 1,2-arylene-monocyclic group, for example a phenylene residue such as the 1,4-phenylene residue, or a substituted phenylene residue such as a substituted 1,4-phenylene residue, which may contain one or more identical or different substituents, for example lower alkyl, esterified hydroxyl such as halogen, or trifluoromethyl group.
A lower alkylenic residue of the formula - (CnH2n) -, which separates the group! One from the oxygen atom
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by two carbon atoms to the mc as, but in particular by two to three carbon atoms, is above all a residue
EMI3.1
1,2-ethylene, as well as a 1-methyl-1,2-ethylene, 2-methyl-1,2-ethylene or 1,3-propylene residue.
An N, N-disubstituted Aminogenic group Am is an N, N-di-alkyl (lower) -aminogen group, for example an N, N-dimethylaminogen, N-ethyl-N-methylaminogen or N, N-diethylaminogen group , a 1-N, N-alkyleniminogen group, the alkylenic residue containing 4 to 8 carbon atoms, for example a 1-pyrrolidino, 1-piperidino or 1-N, N- (1,6-hexylene) residue -iminogen, a remainder
EMI3.2
1-N, N-aza-alkoylene-imin.ogen, the alkylene residue containing 4 to 6 carbon atoms and the two nitrogen atoms being separated by at least two carbon atoms, like the 1-piperazino residue or 4 -methyl-1-piperazino, or a 1-N, N-oxa-alkylene-iminogen or 1-N, N-thia-alkylene-iminogen residue,
the alkylenic residue preferably containing 4 carbon atoms and the nitrogen atom being separated from nuclear oxygen or nuclear sulfur by 2 carbon atoms, for example a 4-morpholino or 4-thiamorpholino residue.
The new compounds have valuable pharmacological properties. Thus it has been found that they cause an increase in the liver, which is to be attributed to the multiplication and enlargement of liver cells. The compounds can therefore be used as bile ducts, for example to treat poisonings of the liver caused by chemicals, such as carbon tetrachloride for example, or by diseases, for example cirrhosis of the liver.
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It has also been found that the new products cause a shortening of the pharmacological duration of action of barbiturates and the like and can therefore be used to shorten the sleep induced by barbiturates.
The new compounds also cause a lowering of the level of cholesterol in the blood and can therefore be used for the treatment of arteriosclerosis, atherosclerosis and the like.
Particularly interesting are the compounds of formula
EMI4.1
in which the groups Ra and Rb represent hydrogen or a halogen, the group of formula - (C'nH2n ') - represents a lower alkylenic residue which has 2 to 3 carbon atoms and separates the Am' group from l 'nitrogen by 2 to 3 carbon atoms, and in which the group Am' represents a group N, N-di-
EMI4.2
(lower) alkyl -aminogen or N, N-alkyleneiminogen having 5 to 7 ring terms, as well as their acid addition salts.
Particular emphasis should be placed on the compounds of the following formulas
EMI4.3
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EMI5.1
in which Am 'and the group of formula - (CnH2n') have the meaning given above, and "hal" represents a halogen, as well as their salts, especially the pharmaceutically usable acid addition salts.
The compounds of the present invention are obtained according to methods known per se.
This is how they are obtained, for example, when in a compound of formula
EMI5.2
in which Ph1, Ph2.R1 and R2 have the meaning given above, and R represents a residue transformable into the group of formula
EMI5.3
in which R3, R4, Am and the group of formula - (CnH2n) - have the meaning given above, or in a gel of said compound, the group R is converted into the residue of formula
EMI5.4
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in which R3 R4.
Am and the group of the formula - (CnH2n) - have the meaning given above and, if desired, transforms a salt obtained into the free compound or another salt, and / or, if desired, transforms a compound obtained in its N-oxide or in its quaternary ammonium compounds, and / or, if desired, transforms a free compound obtained or an N-oxide thereof into their salts, and / or, if it is desired, converts a quaternary ammonium compound obtained into another quaternary ammonium compound, and / or, if desired, split into the different isomers a mixture of isomers obtained.
A group R convertible into the desired group of formula
EMI6.1
-O-C (R3) (R4) -C (0) -O- (CnH) -Am is, for example, hydroxyl; its transformation into the above group takes place according to methods known per se. Thus it is possible, for example, to convert the starting material, comprising a phenolic hydroxyl group, into a salt, in particular into a metal salt, for example into an alkali metal salt such as a lithium salt. , sodium or potassium, which can for example take place by reaction with a reagent giving rise to the formation of a metal salt.
The latter are, for example, hydrides or amides of alkali metals, such as lithium hydride, sodium hydride, sodium amide or potassium amide, lower alcoholates of icaline metals such as methylate lithium, soilium or potassium ethoxide or tert-butoxide,
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compounds of alkali metals and hy ocarbons, such as butyllithium, phenyllithium or sodium phenyl, metal carbonates such as lithium, sodium or potassium carbonate or bicarbonate or metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide. The preparation of the metal compounds is carried out in the usual manner, in the presence of a solvent or of a solvent mixture.
The starting material, especially a salt thereof, is then reacted with a compound of the formula
EMI7.1
@ wherein R3 R4, Am and the group of formula - (CnH2n) - have the meaning given above, and X represents an esterified hydroxyl group capable of reacting, or on an acid addition salt thereof, for example on a salt with an inorganic acid, for example a salt with a halogenated hydracid.
A reactively esterified hydroxyl group is mostly esterified with a strong mineral acid, in particular with a halogenated hydracid such as, for example, hydrochloric acid or hydrobromic acid; other acids suitable for the preparation of an esterified hydroxyl group which can react are, for example, sulfuric acid, as well as strong organic sulfonic acids, for example a
EMI7.2
alkane (interior) -sulòric acid such as methane acid-
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sulfonic or ethanesulfonic acid, or a monocyclic aryl-sulfonic acid such as, for example. p-toluenesulfonic acid.
Preferred reactive esters are those of formula
EMI8.1
hal-C (R,) (R4) -C (= 0) -0- (CnH2n) -Am, in which the halogen, preferably of an atomic weight greater than 19, is mainly chlorine and bromine , as well as their salts with halogenated hydracids.
The reaction of the starting material, in particular a metal salt thereof, with the reactive ester is carried out in the presence of a suitable diluent, for example that which is used for the preparation of the salt. but can however also be replaced or diluted by another solvent. The formation of the metal salt of the starting material can also take place during the reaction, for example by reacting the starting material and the reagent or a salt thereof with each other, in the presence of a salifying agent or a salt thereof. other suitable basis.
The transformation of a free hydroxyl group into the remainder of the formula
EMI8.2
¯0¯C (R3) (R4) ¯C (= 0) ¯0- (CnH2n) -Am can also be carried out by reacting the starting material with a compound of the formula
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in the presence of a disubstituted carbonate, for example
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of a diaryl carbonate such as diphenyl carbonate, or in particular of a lower dialkyl carbonate, such as dimethyl carbonate or diethyl aarbonate. The reaction is carried out at an elevated temperature, for example between 100 C and 210 C if necessary in the presence of a catalyst such as, for example, sodium carbonate, potassium carbonate or a lower alcoholate. sodium.
An ester formed as an intermediate in this reaction with a carbonic acid derivative can also serve as a starting material to provide the desired product.
As the residue R transformable into the group of formula
EMI9.1
..0C (R) (A) -C ($ 0) -C-C, Hn) -Am we prefer the group of formula
EMI9.2
¯o-tR3) tR +) ¯cto) ¯oH: the conversion of the carboxylic group to the desired esterified carboxylic group is carried out according to esterification methods known per se. Thus, for example, a starting material having the above substituent, in particular a salt thereof, can be reacted with a reactive ester of an N, N lower amino alkanol. -disubstituted of formula X- (CnH2n) -Am or on a salt thereof.
A salt of the starting material having a free carboxylic group is a metal salt, in particular an alkali metal salt, for example a lithium, sodium or potassium salt; his preparation
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ration would have been carried out according to the method described above.
The reactive esters of the above reagent are, in particular, those with a halogenated hydracid; preferred reactive esters are therefore those of the formula hal- (CnH2n) -Am, wherein Am, "hal" and the group of the formula - (CnH2n) - have the preceding meaning, or their salts. The latter are, in particular, acid addition salts with halogenated hydracids.
The reaction of the starting substance, in particular of a metal compound thereof, with the reactive esters, is carried out as described above; if desired, the preparation of the metal salt of the starting material can also take place during the reaction, for example by reacting the starting material and the reagent or a salt thereof in the presence of an agent giving rise to the reaction. in the formation of a metal salt or in the presence of another suitable base.
Conversion to the desired group of formula
EMI10.1
-C (= O) -O- (C n R2 n) -Am of the carboxylic group in the above starting material can also be carried out by reacting the starting material with an N, N amino-diazo-lower alkane -disubstituted from formula
N2- (CnH2n) -Am; such reaction is preferably carried out in the presence of a solvent.
Conversion to the desired group of formula
EMI10.2
-cr-0) -0 -. (C) -. Am 1. fi n
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of the carboxylic group in the above starting material can also take place through a reactively modified carboxylic group. Thus, an acid halide, for example chloride or bromide (obtained for example by treatment with a thionyl halide such as thionyl chloride, or with a phosphorus halide such as phosphorus tribromide) or an ester other than the desired N, N-disubstituted amino-lower alkyl ester, for example a lower alkyl ester obtained, for example, by esterifying the free carboxylic group of the starting material with a lower alkanol,
or as an intermediate in the preparation of the starting material in which the group R has the formula
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-0C (R) (R) C (* 0) 0H ¯7, and reacting them with an N, N-disubstituted amino-lower alkanol of the formula HO- (CnH2n) -Am or a salt thereof. An acid halide is for example reacted with the N, N-disubstituted lower amino alkanol, or with. an acid addition salt thereof, if necessary in the presence of a base such as an alkali metal carbonate, or on an alkali metal salt of the N, N-disubstituted lower amino alkanol which can also be formed under the reaction conditions.
A starting material having an esterified acid group is reacted with the N, N-di-substituted lower amino alkanol in the presence of an alcoholic agent such as the corresponding N, N-disubstituted lower amino alcoholate of alkali metal, alkaline earth metal or aluminum
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nium, an alkali metal cyanide, a quaternary base, for example benzyl-trimethyl-ammonium hydroxide, or other suitable agent.
The starting material used in the process of the present invention is known or can be prepared according to methods known per se. It is thus, for example, that a compound of formula
Phl-C (R1) (R2) -OH on a phenolic compound of the formula H-Ph2-OH in the presence of a suitable Lewis acid, in particular a Friedel-Crafts catalyst such as Chloride. aluminum, for example. In a compound obtained of formula
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Phl-C (Rl) (R2) -Ph2-0H, the phenolic hydroxyl group can, according to esterification methods known per se, be converted into a hydroxyl group esterified by a carboxylic acid derivative.
It can also further, according to the method described above, be converted into the group of formula -OC (R3) (R4) -C (= O) -OH, for example by reacting a metal salt of the intermediate product with a compound of formula
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XC (R3) (R4) -C (= 0) -0-Ro 'in which Ro represents either hydrogen or, preferably, an aliphatic residue, in particular a lower alkyl and, if necessary, by transforming, into the compound obtained comprising a substituent of formula
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EMI13.1
-0-C (R) (R) -C (.0) -0-R ', in which Rc' represents an aliphatic residue, the group Ro 'in hydrogen by hydrolysis with a base, for example with a alkali metal hydroxide.
Furthermore, such a compound can also be obtained by reacting the starting material comprising as a substituent a phenolic hydroxyl group with a ketone of formula R3-C (= O) -R4 in the presence of a trihalogenated derivative of methane, for example chloroform, or a tetrahalogen derivative of methane, such as carbon tetrachloride, for example, and a strong base such as, for example, an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide , the latter preferably being in solid form.
The compounds obtained according to the process of the invention can be transformed into each other, for example by alcoholysis, thus by treatment with an alcohol of formula HO- (CnH2n) -Am in the presence of an alcoholysis agent, by example the corresponding metal alcoholate such as an alkali metal, alkaline earth metal or aluminum alcoholate, an alkali metal cyanide or benzyl-trimethyl-ammonium hydroxide.
The compounds prepared according to the present invention can be obtained in the form of their free bases or in the form of their salts such as, for example, the pharmaceutically usable acid addition salts. Acid addition salts are, for example, those with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or nitrogen acid, or those with acids.
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organic, for example acetic, propionic,
EMI14.1
trimothylacetic, glycol, lactic, succinic, methyl-succinic, maleic, malic, tartaric, citric,
EMI14.2
bon7.oi1Uo, salicylic, -anina-se.licylic, 2-phenoxy- bensoïquo, 2-acetoxy-benzoiquù, nicotic, isonicotic, r2t4iuncz- *:
ulfor.icud, ethanesulfonic, ethane-1,2-disulfonic, 2-hydroxy-ethane-sulfozxig, ue, p-toluene-sulfonic or naphtha.lene-2-sulfonic. The acid addition salts can also be used as intermediates, for example for the preparation of other acid addition salts, or to purify free compounds, as well as for characterization purposes, such as for example those. with organic nitrated acid compounds, for example picric acid, picronolic acid or flavic acid, or complex metalliferous acids, for example chloroplatinic acid or Rêinecke's acid.
A salt obtained can be converted into the free compound according to methods known per se, for example by treatment with a basic agent such as a metal hydroxide, for example lithium, sodium, potassium or calcium hydroxide. , a metal carbonate, for example sodium, potassium or calcium carbonate or dicarbonate, ammonia or other basic agents, for example a suitable anion exchanger.
A salt obtained can be converted into another salt according to methods known per se, for example by treatment with a suitable anion exchanger. We can also react a salt with an acid
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inorganic, for example with a metal salt such as a sodium, barium or silver salt of an acid, in the presence of a solvent, in which an inorganic compound formed is insoluble and is therefore removed of the reaction mixture.
A free compound obtained is converted into an acid addition salt according to methods known per se, for example by reaction with an acid such as one of those mentioned above, or with an anion exchanger. , and by isolating the desired salt which can also be obtained in the form of a hydrate, or else crystallized with solvents.
The N-oxides of the compounds of the present invention are prepared according to methods known per se, for example by treating a compound obtained, preferably in the presence of an inert solvent, with an N-oxidizing agent such as ozone, hydrogen peroxide, an inorganic peracid, for example persulfuric acid, an organic persulfonic acid, for example p-toluene-persulfonic acid, or an organic percarboxylic acid, for example peracetic acid, perbenzoic acid or monoperphthalic acid. The N-oxides can be obtained in the form of the free compounds or in the form of acid addition salts; a free N-oxide can be converted into its acid addition salts or a salt of an N-oxide can be converted into the free base of the N-oxide according to the method described above.
The quaternary ammonium compounds of the products of the present invention are obtained by reacting, for example, a compound obtained with a reactive ester.
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obtained from an alcohol and a strong acid, for example on a lower alkyl halide, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl chloride, bromide or iodide, on a lower dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate or diethyl sulfate, on a (lower) alkane-lower alkyl sulfonate such as methanesulfonate or methyl or ethyl ethanesulfonate, on a lower alkyl aryl sulfonate, such as methyl p-toluene sulfonate, on a lower alkyl phenyl halide, for example benzyl chloride or bromide,
1-phenylethyl or 2-phenylethyl, or another similar reactive ester.
A quaternary ammonium compound obtained can also be converted into another quaternary ammonium compound such as, for example, a quaternary ammonium hydroxide, for example by reacting a quaternary ammonium halide with 'silver oxide or by reacting a quaternary ammonium sulfate with barium hydroxide or by treating a quaternary ammonium salt with an anion exchanger, by electrodialysis, or by any other suitable means any . A quaternary ammonium hydroxide obtained can, by reaction with an acid, be converted into a quaternary ammonium salt.
A quaternary ammonium compound can also be converted directly into another quaternary ammonium salt, for example a quaternary ammonium iodide can be converted to the corresponding chloride by reacting the former with freshly prepared silver chloride or on hydrochloric acid in
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absolute methanol, or by treatment with a suitable anion exchanger.
The novel compounds of the present invention may be used as medicaments, in the form of pharmaceutical preparations suitable for enteral administration, for example orally, or for parenteral administration, and comprising the novel compounds together with a carrier. organic or inorganic, solid or liquid, pharmaceutically usable.
These preparations contain the usual carrier substances suitable for the preparation of pharmaceutical products, such as water, gelatin, lactose, glucose, mars starch, wheat starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, ethanol, stearyl alcohol, benzyl alcohol, gums, propylene glycol, polyalkylene glycols or other known carrier substances. The preparations can be presented in solid form, for example in the form of capsules, tablets, dragees or suppositories, or in liquid form, for example in the form of solutions, suspensions or preparations. emulsions.
If desired, they may contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, colorants or taste-improving substances, salts for varying the osmotic pressure, or buffers. They are prepared according to methods known per se and may, if desired, contain other pharmacologically active substances.
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The invention also embraces the variants of the process according to which a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process is used as starting substance at any stage of the process and the phases still missing from said process are carried out, or in which a starting substance is forced under the conditions. of the reaction or is used in the form of a salt, as well as the new intermediates obtained.
The mixtures of isomers obtained, for example the racemates, are split into the different isomers, for example the antipodes, according to methods known per se, for example by optical resolution.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by the use of the compounds defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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EXAMPLE 1
A mixture of 6.0 g of 2- [4- (2-phenyl-2-propyl) -phenyloxy 7-isobutyric acid, 3.8 g of 2- chloride hydrochloride is boiled for 24 hours at reflux. diethylamino-ethyl and 3.2 g of anhydrous potassium carbonate in 120 cm3 of ethyl acetate. The precipitate is filtered off and washed twice with ethyl acetate. The filtrates are combined and evaporated to dryness; the semi-solid residue is stirred with diethyl ether. The insoluble residue is filtered off and the filtrate is treated with a saturated solution of hydrochloric acid in diethyl ether.
The precipitate obtained from hydrochloride
EMI19.1
2 - / - 4- (2-phenyl-2-propyl) -phenyloxy 7-isobutyrate of 2-N, N-diethylamino-ethyl of the formula
EMI19.2
is hygroscopic and is converted to the free compound by removing the solvent, adding fresh diethyl ether and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted with diethyl ether; the organic solutions are combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium carbonate and evaporated.
EMI19.3
dry pore. The 2-Z-4- (2-phenyl-2-propyl) -phenyloxy-7-isobutyrate of 2-N, N-diethylamino-ethyl obtained is collected in the form of a viscous oil.
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. The desired compound can be further purified when a solution of 4.6 g is supplied to a column packed with 150 g of neutral aluminum oxide (activity III).
EMI20.1
'2-4- (2-phéxlyl-2-propyl) -phenyloxy, .'2-N, N-diethylamino-ethyl J-isobutyrate in 10 CM3 of a (1: 1) mixture of hexane and benzene and elutes the following fractions:
EMI20.2
<tb> Fraction <SEP> Solvent
<tb>
<tb> 1 <SEP> Mixture <SEP> (2: 1) <SEP> of hexane <SEP> and <SEP> of <SEP> benzene
<tb>
<tb> 2 <SEP> Mixture <SEP> (1: 1) <SEP> of hexane <SEP> and <SEP> of <SEP> benzene
<tb>
<tb> 3 <SEP> Benzene
<tb>
<tb> 4 <SEP> Diethyl ether <SEP>.
<tb>
The fourth fraction is discarded and the second fraction is distilled to obtain in pure form by analysis.
EMI20.3
lysis of 2-4- (2-phenyl-2-propyl) -phenyloxy 7-isobutyrate of 2-N, N-diethylamino-ethyl which increases to 135-138 under a pressure of 0.02 mm of mercury.
The starting material used above is obtained as follows:
To a solution of 10 g of 2- (4-hydroxy-phenyl) - 2-phenyl-propane in a mixture of 50 cm3 of dimethylformamide and 75 cm3 of toluene, is added, while cooling in a bath of ice and with stirring in portions 5.0 g of a 53% suspension of sodium hydride in mineral oil. When the evolution of hydrogen is complete, 10 g of ethyl 2-bromo-isobutyrate in 50 cm3 of toluene are added to the whole and the mixture is stirred for 18 hours at room temperature. Most of the solvent is evaporated off under reduced pressure, after which the oily residue is taken up in water.
The aqueous mixture is extracted three times
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with ether, combine the ethereal solutions, wash three times with 100 cm3 of water, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness under reduced pressure. The crude product is chromatographed on 300 g of neutral aluminum oxide (activity III), first washing the column with hexane to remove mineral oil and thus eluting with benzene containing 15%. hexane. The ethyl 2- [4- (2-phenyl-2-propyl) -phenyloxy¯7-isobutyrate thus obtained boils at 129-133 under a pressure of 0.03 mm Hg.
To a solution of 54 g of crude ethyl 2- [4- (2-phenyl-2-propyl) -phenyloxy 7-isobutyrate in 200 cm3 of methanol is added a solution of 14 g of potassium hydroxide in 200 cm 2 of methanol. The clear solution is then allowed to stand for 18 hours at room temperature. The solvent is then removed under reduced pressure and the crude potassium salt which remains is dissolved in 300 cm3 of water. The solution is extracted with ether and the aqueous solution acidified with concentrated hydrochloric acid.
By extracting the organic material twice with ether, it is converted into an ethereal solution which, after washing with water, with an aqueous solution of sodium chloride and drying over sodium sulfate, filtration and evaporation. - Dry poration, provides a residue which is recrystallized from a mixture of benzene and pentane. 2- "4- acid
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(2-phcny7.-2-propyl) -phenyloxy% -isobutyric acid thus obtained melts at 117-118
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EXAMPLE 2
In the presence of 4.5 g of anhydrous potassium carbonate, it is boiled for 8 hours at reflux
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a Solange of 11.0 g of 2- (4- (2- (4-chlorophenyl- 2-prapyh, i-ph nyloxy) -isobutyric acid and 5.0 g of 2-N chloride, id-dithylamina -cttyle in 200 cm3 of acetone.
The liquid phase is freed from inorganic salts and evaporated under reduced pressure. The two residues are extracted with 50 cm3 of water and 50 cm3 of diethyl ether. The aqueous solutions were extracted with two more portions of diethyl ether, the ethereal extracts were combined and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 2- 4- [2- (4-chloro-
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phenyl) -2-propyl¯7-phenyloxy -isobutyrate of 2-N, N-diethylamino-ethyl oily, of formula
EMI22.3
is purified by distillation and is obtained at 187 under a pressure of 0.02 mm Hg.
The starting material described in the example above is obtained as follows:
To a Grignard reagent which is ice-cooled and is prepared from 284 g of methyl iodide and 48.6 g of magnesium shavings in 550 cm3 of ether is added dropwise, while stirring, a solution of 154.6 g of 4-chloroacetophenone in 200 cm3 of ether. Jn allow the reaction mixture to stand at
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room temperature and heat it under reflux for two hours. The Grignard complex is destroyed by adding 300 cm3 of water. stirring and cooling in an ice bath. Then added to the whole 300 cm3 of ether, the organic layer separated, washed and dried over sodium sulfate. The solvent is removed and the residue distilled off.
This gives 2- (4-chlorophenyl) -2-propanol boiling at 92-96 under a pressure of 3 mm of mercury.
To a mixture of 28.2 g of phenol and 6.7 g of aluminum chloride which has been added in small portions to the phenol, with stirring, is added, while stirring and cooling with water. water, in portions, a mixture of 17.1 g of 2- (4-chlorophenyl) -2-propanol and 9.4 g of phenol. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then allowed to stand for 15 hours and, while stirring, then heated for one hour at 40-50. While stirring, the reaction mixture is added to 100 cm3 of a hexanormal aqueous hydrochloric acid solution, the organic phase is separated and the phenol is removed by distillation to a temperature of 130. under a pressure of 13 mm. mercury. The oily residue is distilled off and the distillate crystallized from hexane.
The 2- (4-chloro-phenyl) -2- (4 = hydroxyphenyl) -propane thus obtained melts at 72-74.
To a solution of 12.3 g of 2- (4-chlorophenyl) - 2- (4-hydroxyphenyl) -propane in 50 cm3 of dimethylformamide is added, with stirring and cooling to
5, 2.4 g of a 53% sodium hydride suspension
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in mineral oil. When the evolution of hydrogen is complete, 9.15 g of ethyl 2-bromo-isobutyrate in 50 cm3 of toluene are added together. Then stirred for 2 hours at room temperature and then allowed to stand for 15 hours. The inorganic precipitate is separated by filtration, then the filtrate is concentrated to a volume of 25 cm3 and then diluted with water.
It is then extracted with ether; washing the ethereal solution with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The oily residue is distilled off. The fraction collected is chromatographed on 480 g of neutral aluminum oxide (activity III) at 135-145 under a pressure of 0.08 mm of mercury.
With a mixture of hexane and benzene (4: 1), one elutes
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ethyl 2- 4-2- (4-chlorophenyl) -2-propyl7-phenyloxy-isobutyrate.
In 40 cm3 of methanol containing 1.4 g of potassium hydroxide, 6 g of 2- 4- are introduced.
EMI24.2
Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -2-propyl 7-phenyloxy -isobutyrate and allow the reaction mixture to stand for 4 days at room temperature. The solvent is then removed, thereby obtaining the crude, crystallized potassium salt of the acid indicated above. It dissolves in water to more than 10%. A sample of the salt is dissolved in boiling acetone, adding a small amount of methanol. After cooling, it crystallizes the potassium salt of 2- 4- acid
EMI24.3
- (4.hloroph.enyl) -2-propyl -phenyloxy -isobutyric,
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which melts at 290 as it decomposes.
This potassium salt is dissolved in 50 cm3 of water and the solution is treated with 12 cm3 of a binormal aqueous solution of hydrochloric acid. The acidic solution was extracted three times with diethyl ether, the ethereal solution washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
We dissolve
EMI25.1
2- 4 -% - 4.chlorophenyl) -2-propy7 acid. 7-phenylaxy - isobutyric in diethyl ether, add hexane to the solution and, after evaporating the ether, dilute with pentane, after which the indicated acid is obtained in the form of crystals melting at 91 -92 EXAMPLE 3
To a solution of 0.55 g of citric acid in ethyl-methyl-ketone is added a solution of 1.14 g
EMI25.2
2-4- "2- (4-chlorophnyl) -2-propyl. 2-N, N-diethylamino-ethyl 2-Phcny2oxy isobutyrate in the same solvent.
The crystalline citrate of 2- 4- "2- (4-chlorophenyl) -2-propyl¯7-phenyloxy isobutyrate of 2-N, N-diethylamino-ethyl which is thus obtained is recrystallized from boiling ethyl methyl ketone and it melts at 133-134.
EXAMPLE 4
A solution of 0.7 g of
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2- 4-'2- (4-chlorophnyl) -2-propyl 7-phenyloxy -isobutyrate of 2-N, N-diethylamino-ethyl and 0.156 g of methanesulfonic acid in acetone; covered with diethyl ether, the oily residue crystallizes to
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give 2- 4- [2- (4-chloro- methanesulfonate
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phny. ) -2-propyl '-phW yloc, 2-N, N-dithy.ami..o-thy1 γ -isobutyrate which melts at 78-92. Despite recrystallization carried out twice from diethyl ether, a product with an improved melting point could not be obtained.
EXAMPLE 5
While stirring, a mixture of 11.0 g of 2- 4- acid is boiled for 8 hours at reflux.
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2 - (- Chlorophenyl) -2-propyl 7-phenyloxy -isobutyric acid, 10.0 g of 2- (1-piperidino) - ethyl chloride hydrochloride and 9.0 g of anhydrous potassium carbonate in 200 cm3 of 'acetone. The reaction mixture is treated as described in Example 2 and obtained in the state
EMI26.3
crude 2- (4- (2- (4-chlJror, hényl) -2-propyl 7-phenyloxy) isobutyrate of 2 - (- pipérjdino) - ethyls, of formula
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which lion purifies by chromatography on 250 g of neutral aluminum oxide (activity III).
By washing with benzene, a colorless oil is obtained which is dissolved in ethyl methyl ketone. To this solution is added a solution of 1.65 g of citric acid in 50 cm3.
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of ethyl methyl ketone and obtains the citrate lu 2- 4-
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Z'2- (4-chlorophenyl) -2-pro? Yl¯7-phenyloxy -isobutyrate of 2- (1-piperidino) -ethyl which, after recrystallization from boiling ethyl methyl ketone, melts at 78-80