FR2546890A2 - New substituted derivatives of 1-[2-carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido)phenoxy]-3-amino-2-propanol, their preparation and their applications in therapeutics - Google Patents

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Abstract

New compounds of formula R2 = alkyl, halogen or ring fused with thiophene. beta -Blocking properties comparable to those of propanolol and simultaneously diuretic properties comparable to those of the thiazides.

Description

Nouveaux dérivés substitués du l-2-carbalkoxy 4-(thiényl carboxa mido phénoxy] 3-amino 2-propanol, leur préparation et leurs applications en thérapeutique.Novel substituted derivatives of 1-2-carbalkoxy 4- (thienyl carboxamido phenoxy) 3-amino-2-propanol, their preparation and their applications in therapy.

Le brevet principal concerne des composés de formule .

Figure img00010001
The main patent relates to compounds of formula.
Figure img00010001

La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés analogues, substitués sur le thiophene,du p-thiényl carboxamido phénoxy amino propanol de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés en question présentent un profil pharmacologique très original dans la mesure où ils sont doués à la fois de propriétés ss-bloquantes comparables à celles du propranololet de propriétés diurétiques comparables à celles des thiazidiques. La présente invention concerne également le procédé de préparation desdits produits et leurs applications en thérapeutique. Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits.

Figure img00010002
The present invention relates, as novel products, to thiophene substituted analogs of p-thienyl carboxamido phenoxyamino propanol of the general formula I and their acid addition salts. The derivatives in question have a very original pharmacological profile insofar as they are endowed with both ss-blocking properties comparable to those of propranololet with diuretic properties comparable to those of thiazides. The present invention also relates to the method of preparation of said products and their therapeutic applications. It also relates to new intermediate compounds for the synthesis of said products.
Figure img00010002

Dans la formule I - R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, rami
fié ou non, avantageusement le radical éthyle; R1 est un radical alkyle de là 5 atomes de carbone, linéaire ou
ramifié et, avantageusement, R1 est le radical isopropyle ou le
radical terbutyle; R2 peut être un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire
ramifié ou cyclique, ou un halogène et R2 peut également désigner
un cycle accolé au thiophène,comme le cyclohexyle ou le cyclo
pentyle par exemple, R2 désignant avantageusement le groupe
méthyle. In the formula I - R represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, R 1
or not, preferably the ethyl radical; R 1 is an alkyl radical of 5 carbon atoms, linear or
branched and, advantageously, R 1 is the isopropyl radical or the
terbutyl radical; R2 may be an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, linear
branched or cyclic, or a halogen and R2 can also designate
a cycle adjoined to thiophene, such as cyclohexyl or cyclo
pentyl for example, R2 advantageously designating the group
methyl.

Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base NH2-R1 (R1 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule II, sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools, à une température comprise entre 200C et 150 C.

Figure img00020001
The compounds according to the invention are synthesized by the action of an NH 2 -R 1 base (R 1 being defined as above) on a compound of formula II, without solvent or in a usual organic solvent such as alcohols, at a temperature between 200C and 150C.
Figure img00020001

D'une façon générale, les composés de formule II peuvent être obtenus par réaction d'un phénol de formule générale III avec une épihalogénhydrine, notamment l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine. Le phénol-de formule III est auparavant métallé par des agents usuels de métallation comme la soude, la potasse, un alcoolate ou l'hydrure de sodium, etc. en milieu hydroalcoolique, alcoolique ou dans un solvant comme le DF, à une température comprise entre 200C et 1500C.

Figure img00020002
In general, the compounds of formula II can be obtained by reaction of a phenol of general formula III with an epihalohydrin, especially epichlorohydrin or epibromohydrin. The phenol of formula III is previously metallated by conventional metallation agents such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, an alcoholate or sodium hydride, and the like. in a hydroalcoholic, alcoholic or a solvent such as DF, at a temperature between 200C and 1500C.
Figure img00020002

Ces procédés de synthèse connus en soi donnent des composés mal définis avec de faibles rendements. La demanderesse a découvert et mis au point un nouveau procedé consistant à faire réagir le phénol de formule III avec un excès d'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur, comme le chlorure de benzyltriméthylammonium, à une température allant de llO"C à 1300C. Ce procédé fournit des composés cristallisés parfaitement définis avec de bons rendements
Les composés de formule III sont obtenus par une méthode classique consistant à faire réagir le chlorure d'acide de acide thiényl carboxylique correspondant sur un 4-amino 2-carbalkoxy phénol, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant comme l'acétone ou le benzène. These synthesis methods known per se result in poorly defined compounds with low yields. The Applicant has discovered and developed a novel method of reacting the phenol of formula III with an excess of epichlorohydrin in the presence of a catalyst, such as benzyltrimethylammonium chloride, at a temperature ranging from 110 ° C to 1300 ° C. This process provides perfectly defined crystalline compounds with good yields
The compounds of formula III are obtained by a conventional method of reacting the corresponding thienyl carboxylic acid chloride on a 4-amino-2-carbalkoxy phenol in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as acetone or benzene.

Les sels d'addition des composés de formule Ifipeuvent s'obtenir par réaction de ces composes avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi, Parmi les acides utilisables à cet effet, nous citons les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluènesulfonique, méthanesulfonique, cyclohexylsulfamique, oxalique, succinique, formique, maléique, aspartique, cinnamique, glutamique, N-acétylaspartique,
N-acétylglutamique, ascorbique, malique, fumarique, lactique et benzolque. The addition salts of the compounds of formula If can be obtained by reacting these compounds with an inorganic or organic acid according to a method known per se. Among the acids that can be used for this purpose, we mention the hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids. , 4-toluenesulfonic, methanesulfonic, cyclohexylsulfamic, oxalic, succinic, formic, maleic, aspartic, cinnamic, glutamic, N-acetylaspartic,
N-acetylglutamic, ascorbic, malic, fumaric, lactic and benzoic.

Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent être utilisés en thérapeutique à la fois comme p-bloqueurs de type propranolol et comme diurétiques de type thiazidique, puisque, de manière surprenante, ils présentent simultanément ces deux propriétés, pour le traitement de l'hypertension. Ces produits sont d'autre part peu toxiques et cardiosélectifs. The new compounds according to the invention possess remarkable pharmacological properties and can be used in therapy both as p-blockers of the propranolol type and as thiazide type diuretics, since, surprisingly, they simultaneously present these two properties, for the treatment of hypertension. These products are on the other hand not very toxic and cardioselective.

En therapeutique humaine, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être administrés notamment par voie orale. On préconise alors l'emploi de gélules ou de comprimés renfermant de 50 à 300 mg de principe actif en association avec un excipient physiologiquement acceptable. Les composés revendiqués présentent l'avantage de rendre le traitement plus aisé. D'autre part, par rapport aux associations B-bloqueurs/ diurétiques utilisées dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule I ont l'avantage d'une pharmacocinétique unique. In human therapeutics, the compounds of formula I and their non-toxic acid addition salts can be administered especially orally. It is then recommended the use of capsules or tablets containing 50 to 300 mg of active ingredient in combination with a physiologically acceptable excipient. The claimed compounds have the advantage of making the treatment easier. On the other hand, compared to the B-blocker / diuretic combinations used in the treatment of hypertension, the compounds of formula I have the advantage of a unique pharmacokinetics.

Comme autres exemples d'indications possibles, on citera l'angor, l'arythmie, les migraines.Other examples of possible indications include angina, arrhythmia, migraines.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture de quelques exemples de préparation non limitatifs donnés à titre d'illustration. Les formules correspondantes sont présentées dans le tableau unique ci-après. Other characteristics and advantages of the invention will appear better on reading some illustrative examples of non-limiting preparation given by way of illustration. The corresponding formulas are presented in the single table below.

EXEMPLE 1 1-F 2-carbéthoxy 4-(5 -méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 2, 3-époxy propane.EXAMPLE 1 1-F 2-carbethoxy 4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy] 2,3-epoxy propane.

Formule II R = C2H5 R2 = CH3 en 5
Dans un ballon, le mélange de 35 g de 2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénol et 175 ml d'épichlorhydrine est chauffé à 1100C, puis 2,9 g de chlorure de benzyltrimdthyl- ammonium sont introduits. te mélange réactionnel est alors chauffé au reflux pendant 30 min, puis refroidi. Une fois la température du milieu redescendue à 50"C, on ajoute 200 ml d'eau et on agite fortement. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par deux fois 50 ml d'éther et les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.Le résidu durcit dans l'éther. Après trois lavages par 50 ml d'éther isopropylique, on obtient 30 g de l-F2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 2,3-époxy propane sous forme de cristaux blancs fondant à 1090C.Formula II R = C2H5 R2 = CH3 in 5
In a flask, the mixture of 35 g of 2-carbethoxy 4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phenol and 175 ml of epichlorohydrin is heated to 1100C, then 2.9 g of benzyltrimethylammonium chloride are introduced. the reaction mixture is then refluxed for 30 minutes and then cooled. Once the temperature of the medium has fallen to 50 ° C., 200 ml of water are added and the mixture is stirred vigorously.Once decantation, the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of ether and the organic phases are dried over magnesium sulphate. The residue cures in ether After washing with 50 ml of isopropyl ether for 3 hours, 30 g of 1-F2-carbethoxy 4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy] 2 are obtained. 3-epoxy propane in the form of white crystals melting at 1090C.

EXEMPLE 2 1-F 2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy3 3 -terbutylamino 2 -propanol
Formule I R = C2R5

Figure img00040001
EXAMPLE 2 1-F 2-carbethoxy 4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy-3-butylamino-2-propanol
Formula IR = C2R5
Figure img00040001

R2 = CH3 en 5
Dans un ballon sont chauffés au reflux pendant 8 h 14 g de l'époxyde préparé à l'exemple 1, dans 30 ml de terbutylamine et 100 ml d'éthanol. La solution alcoolique est ensuite concentrée sous vide et le résidu repris dans 150 ml d'eau, 5 ml d'acide acétique glacial et 100 ml d'acétate d'isopropyle. La phase organique est éliminée par décantation et la phase aqueuse acide est neutralisée par une solution d'ammoniaque, puis extraite par deux fois 50 ml de chloroforme. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase chloroformique est filtrée et concentrée sous vide. L'huile obtenue est reprise dans l'acétate d'isopropyle à chaud. La solution est filtrée à chaud puis refroidie. Le produit obtenu par pré- cipitation est lavé abondamment a l'éther. On obtient finalement 4 g de 1-t2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs fondant à llO0C. R2 = CH3 in 5
In a flask are refluxed for 8 h 14 g of the epoxide prepared in Example 1, in 30 ml of terbutylamine and 100 ml of ethanol. The alcoholic solution is then concentrated in vacuo and the residue taken up in 150 ml of water, 5 ml of glacial acetic acid and 100 ml of isopropyl acetate. The organic phase is removed by decantation and the acidic aqueous phase is neutralized with an ammonia solution and then extracted with twice 50 ml of chloroform. After drying over magnesium sulfate, the chloroform phase is filtered and concentrated under vacuum. The oil obtained is taken up in hot isopropyl acetate. The solution is filtered hot and then cooled. The product obtained by precipitation is washed extensively with ether. Finally 4 g of 1-t2-carbethoxy 4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy] -3-tert-butylamino-2-propanol are obtained in the form of white crystals melting at 110 ° C.

EXEMPLE 3 1-[2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol.EXAMPLE 3 1- [2-Carbethoxy-4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phenol-3-isopropylamino-2-propanol.

Formule I R = C2H5

Figure img00050001
Formula IR = C2H5
Figure img00050001

R2 = CH3 en 5
Le mode opératoire est identique à celui décrit à l'exemple 2, en remplaçant la terbutylamine par l'isopropylamine.R2 = CH3 in 5
The procedure is identical to that described in Example 2, replacing the terbutylamine with isopropylamine.

On obtient finalement un résidu qui,recristallisé dans l'acétate d'éthyle,fournit 6 g de l-(2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs fondant a 121 C.Finally, a residue is obtained which, recrystallized from ethyl acetate, gives 6 g of 1- (2-carbethoxy-4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phenol-3-isopropylamino-2-propanol in the form of white crystals. at 121 C.

EXEMPLE 4 1-F 2-c arbé thoxy 4-(5-chloro 2 - thiophène carboxamido) phénoxy] 2,3-époxy propane.EXAMPLE 4 1-F 2-carboxy thoxy 4- (5-chloro-2-thiophene carboxamido) phenoxy] 2,3-epoxy propane.

Formule II R = C2H5 R2 = C1 en 5
En utilisant le même mode opératoire que celui décrit a l'exemple 1, mais en utilisant Il g de 2-carbéthoxy 4-(5-chloro 2-thiophène carboxamido) phénol, 60 ml d'épichlorhydrine et l g de chlorure de benzyltriméthylammonium, on obtient 7 g d'une huile qui ne cristallise pas et qui est utilisée ainsi.Formula II R = C2H5 R2 = C1 in 5
Using the same procedure as that described in Example 1, but using 2-carbethoxy 4- (5-chloro-2-thiophene carboxamido) phenol, 60 ml of epichlorohydrin and 1 g of benzyltrimethylammonium chloride, gets 7 g of an oil that does not crystallize and is used as well.

EXEMPLE 5
Chlorhydrate de l-F2-carbêthoxy 4-(5-chloro 2-thiophène carboxamido) phenoxy] 3-terbutylamino 2-propanol.EXAMPLE 5
1-F2-carbethoxy 4- (5-chloro-2-thiophene carboxamido) phenoxy] -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride.

Formule I R = C2H5

Figure img00050002
Formula IR = C2H5
Figure img00050002

R2 = C1 en 5
L'huile obtenue à l'exemple 4 est dissoute dans 50 ml de terbutylamine et le mélange porté au reflux pendant 8 h. Le mode opératoire est ensuite le même que celui décrit à l'exemple 2. On obtient des cristaux qui sont repris dans 100 ml d'acétone auxquels sont ajoutés 10 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique.R2 = C1 in 5
The oil obtained in Example 4 is dissolved in 50 ml of terbutylamine and the mixture is refluxed for 8 h. The procedure is then the same as that described in Example 2. Crystals are obtained which are taken up in 100 ml of acetone to which are added 10 ml of an ethereal solution of hydrochloric acid.

Apres filtration du précipité et lavage à l'acétone, puis a l'éther, on obtient 700 mg de chlorhydrate de l-F2-carbéthoxy 4-(5-chloro 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs fondant à 1650C.  After filtration of the precipitate and washing with acetone and then with ether, 700 mg of 1-F2-carbethoxy-4- (5-chloro-2-thiophene carboxamido) phenoxy] -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride are obtained in the form of of white crystals melting at 1650C.

EXEMPLE 6 l-F2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 2, 3-époxy propane.EXAMPLE 6 1-F2-carbethoxy 4- (4-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy] 2,3-epoxy propane.

Formule II R C2 5 R2 = CH3 en 4
Le mode opératoire est identique à celui décrit à l'exemple 1. En utilisant 30 g de 2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénol, 3 g de chlorure de benzyl triméthylammonium et 150 ml d'épichlorhydrine, on obtient, après traitement, une huile que l'on extrait par deux fois 100 ml d'éther. Après séchage de la phase éthérée et concentration sous vide, on obtient 12 g de 1-t2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 2,3-époxy propane sous forme de cristaux blancs fondant à 118 C.Formula II R C2 5 R2 = CH3 in 4
The procedure is identical to that described in Example 1. Using 30 g of 2-carbethoxy 4- (4-methyl-2-thiophene carboxamido) phenol, 3 g of benzyltrimethylammonium chloride and 150 ml of epichlorohydrin, after treatment, an oil is obtained which is extracted twice with 100 ml of ether. After drying the ether phase and concentrating in vacuo, 12 g of 1-t2-carbethoxy 4- (4-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy] 2,3-epoxypropane are obtained in the form of white crystals melting at 118 ° C.

EXEMPLE 7
Chlorhydrate de l-[2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy3 3-terbutylamino 2-propanol.EXAMPLE 7
1- [2-Carbethoxy-4- (4-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy] -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride.

Formule I R = C2H5

Figure img00060001
Formula IR = C2H5
Figure img00060001

R2 = CH3 en 4
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 2. A partir de 10 g de l'époxyde préparé a l'exemple 6 et 50 ml de terbutylamine, on obtient 6 g de cristaux qui sont dissous dans le minimum d'éthanol. Une solution éthérée d'acide chlorhydrique est alors versée jusqu'a obtention d'un pH " 1 et le précipité est recueilli par filtration. La recristallisation dans l'éthanol fournit 3,3 g de chlorhydrate de l-[2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs fondant å 1860C.R2 = CH3 in 4
The procedure is identical to that described in Example 2. From 10 g of the epoxide prepared in Example 6 and 50 ml of terbutylamine, 6 g of crystals are obtained which are dissolved in the minimum amount of ethanol. . An ethereal solution of hydrochloric acid is then poured until a pH of 1 is obtained and the precipitate is collected by filtration.The recrystallization from ethanol yields 3.3 g of 1- [2-carbethoxy hydrochloride. (4-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy] -3-tert-butylamino-2-propanol as white crystals melting at 1860C.

EXEMPLE 8 l-F2-carbéthoxy 4-[2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 2,3-époxy propane.EXAMPLE 8 1-F2-carbethoxy 4- [2- (4,5,6,7-tetrahydro) thianaphthene carboxamido] phenoxy] 2,3-epoxy propane.

Formule II R =C2H5

Figure img00060002

en 4,5
De la même manière, a partir du 2-carbéthoxy 4-F 2- (4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénol de chlorure de benzyltriméthylammonium et d'épichlorhydrine, on obtient le l-F2-carbéthoxy 4-r2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 2,3-époxy propane.Formula II R = C2H5
Figure img00060002

in 4,5
Similarly, from 2-carbethoxy 4-F 2- (4,5,6,7-tetrahydro) thianaphthene carboxamido] phenol of benzyltrimethylammonium chloride and epichlorohydrin, 1-F2-carbethoxy 4- is obtained. R 2 - (4,5,6,7-tetrahydro) thianaphthene carboxamido] phenoxy] 2,3-epoxy propane.

EXEMPLE 9 l-F2-carbéthoxy 4-[2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol.EXAMPLE 9 1-F2-carbethoxy 4- [2- (4,5,6,7-tetrahydro) thianaphthene carboxamido] phenoxy] -3-tert-butylamino-2-propanol.

Formule I R = C H

Figure img00070001
Formula IR = CH
Figure img00070001

Figure img00070002
Figure img00070002

En opérant suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2, mais å partir de l'époxyde obtenu a l'exemple 8 et de terbutylamine, on obtient le l-F2-carbéthoxy 4-F2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol.  By operating according to the procedure described in Example 2, but from the epoxide obtained in Example 8 and terbutylamine, 1-F2-carbethoxy 4-F2- (4,5,6,7) is obtained. tetrahydro) thianaphthene carboxamido] phenoxy] 3-tert-butylamino-2-propanol.

TABLEAU

Figure img00080001
BOARD
Figure img00080001

<tb> <SEP> Référence
<tb> <SEP> COOC <SEP> H <SEP> 1Référence
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> -CONH <SEP> - <SEP> <SEP> CH2C\ <SEP> ICH2
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> o <SEP> CH
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<tb> <SEP> COOC <SEP> H
<tb> <SEP> CH
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<tb> <SEP> Exemple <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> v <SEP> 0NS <SEP> 4 <SEP> OCE2CH-CH2NE-CH <SEP> 788-57
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> -I
<tb> <SEP> C0OC <SEP> H
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> C1 <SEP> g <SEP> --CONH <SEP> 4 <SEP> . <SEP> oca <SEP> 2
<tb> <SEP> II <SEP> \~ <SEP> 2
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 5 <SEP> cul <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 3,
<tb> <SEP> OH <SEP> CH3
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<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> CH <SEP> COOC <SEP> H
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<tb> <SEP> O
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<Tb>

Claims (8)

REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés analogues aux composés de la revendication 1 du brevet principal, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 1 - New compounds analogous to the compounds of claim 1 of the main patent, characterized in that they correspond to the formula
Figure img00090001
Figure img00090001
 dans laquelle - R représente un radical alkyle de 1 a 5 atomes de carbone, ramifié in which - R represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, branched ou non, avantageusement le radical éthyle; - R1 est un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou or not, advantageously the ethyl radical; R1 is an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, linear or ramifié et, avantageusement, R1 est le radical isopropyle ou le branched and, advantageously, R 1 is the isopropyl radical or the radical terbutyle; - R2 peut être un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, terbutyl radical; R2 can be an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, linear, ramifié ou cyclique, ou un halogène, R2 peut également désigner un branched or cyclic, or a halogen, R2 may also designate a cycle accolé au thiophène comme le cyclohexyle ou le cyclopentyle, thiophene-bonded cycle such as cyclohexyl or cyclopentyl, par exemple, R2 désignant avantageusement le groupe méthyle. for example, R2 preferably denotes the methyl group. 2 - Nouveaux composés selon la revendication 1, carac térisés en ce que R2 représente le groupe 4CH3 ou 5-CH3.  2 - New compounds according to claim 1, characterized in that R2 represents the group 4CH3 or 5-CH3. 3 - Nouveaux composés selon la revendication 1, carac térisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants 1-t2-carbethoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy) 3-terbutylamino 2 -propanol 3 - New compounds according to claim 1, charac terized in that they are selected from the following 1-t2-carbethoxy 4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy) 3-terbutylamino 2-propanol Formule I R = C2H5 Formula I R = C2H5
Figure img00090002
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Figure img00090003
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 Formule I R = C H Formula I R = C H R2 = CH3 en 5 l-t2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phinoxy3 3-isopropylamino 2-propanolR2 = CH3 to 5-tert-carbethoxy 4- (5-methyl-2-thiophene carboxamido) phinoxy3-isopropylamino-2-propanol
Figure img00100001
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 Formule I R = C2H5Formula I R = C2H5 R2 = CH3 en 5 chlorhydrate de l-F2-carbéthoxy 4-(5-chloro 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanolR2 = CH3 to 1-F2-carbethoxy 4- (5-chloro-2-thiophene carboxamido) phenoxy] -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride
Figure img00100002
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 Formule I R =C2H5Formula I R = C2H5 R2 = C1 en 5 chlorhydrate de l-F2-csrbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy 3-terbutylamino 2-propanolR2 = C1 to 1-F2-csrbethoxy-4- (4-methyl-2-thiophene carboxamido) phenoxy-3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride
Figure img00100003
Figure img00100003
 Formule IFormula I R2 = CH3 en 4 l-F2-carbéthoxy 4-[2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanolR2 = CH3 to 4 1-F2-carbethoxy 4- [2- (4,5,6,7-tetrahydro) thianaphthene carboxamido] phenoxy] 3-tert-butylamino-2-propanol
Figure img00100004
Figure img00100004
 4 - Procédé de préparation des composés selon l'unes quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir une base 4 - Process for the preparation of the compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that a base is reacted NH2-R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sur un composé de formule NH2-R1 wherein R1 is as defined in any one of claims 1 to 3, on a compound of formula
Figure img00100005
Figure img00100005
 dans laquelle R et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools, à 20-150 C. wherein R and R 2 are as defined in any one of claims 1 to 3, without a solvent or in a conventional organic solvent such as alcohols, at 20-150C. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule II sont préparés par réaction d'un phénol de formule 5 - Process according to claim 4, characterized in that the compounds of formula II are prepared by reaction of a phenol of formula
Figure img00100006
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 dans laquelle R et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 sur un excès d'épichlorhydrine, en pré sence d'un catalyseur comme le benzyltriméthylammonium, à 110-130 C. C.   wherein R and R2 are as defined in any one of claims 1 to 3 on an excess of epichlorohydrin, in the presence of a catalyst such as benzyltrimethylammonium, at 110-130 C. 6 - Nouveaux intermédiaires pour la synthèse des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 6 - New intermediates for the synthesis of the compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that they correspond to the formula
Figure img00110001
Figure img00110001
 dans laquelle - R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ramifié in which - R represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, branched ou non, avantageusement le radical éthyle; - R2 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, or not, advantageously the ethyl radical; R2 represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, linear, ramifié ou acyclique, ou un halogène et R2 peut également désigner branched or acyclic, or a halogen and R2 can also designate un cycle accolé au thiophène comme le cyclohexyle ou le cyclo a cycle associated with thiophene such as cyclohexyl or cyclo pentyle par exemple, R2 désignant avantageusement le groupe méthyle. pentyl for example, R2 preferably denoting the methyl group. 7 - Nouveaux intermédiaires pour la synthèse des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule 7 - New intermediates for the synthesis of the compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that they correspond to the formula
Figure img00110002
Figure img00110002
 dans laquelle - R représente un radical alkyle de 1 a 5 atomes de carbone, ramifié in which - R represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, branched ou non, avantageusement le radical éthyle; - R2représente un radical alkyle de 1 9 5 atomes de carbone, linéaire, or not, advantageously the ethyl radical; R2 represents an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, linear, ramifié ou cyclique, ou un halogène et R2 peut également désigner branched or cyclic, or a halogen and R2 can also designate un cycle accolé au thiophène comme le cyclohexyle ou le cyclo a cycle associated with thiophene such as cyclohexyl or cyclo pentyle par exemple, R2 désignant avantageusement le groupe méthyle. pentyl for example, R2 preferably denoting the methyl group. 8 - Nouveaux médicaments utiles comme ss-bloquants et diurétiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3.  8 - New drugs useful as ss-blockers and diuretics, characterized in that they contain at least one compound according to any one of claims 1 to 3.
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