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Procédé de préparation de nouveaux dérivés isothiocarbamidiques.
@ Jusqu'à présent, les dérivés isothiocarbamidiques représentés par la formule suivante :
NH #
A. Y.SO2. HN-C-S-Z étaient inconnus. Dans cette formule, A peut représenter un groupe aminique, alcoylaminique, acylaminique, acylacoyl- aminique ou un groupe susceptible d'être converti en un des groupes précités, par exemple le groupa nitro, azo, un élé- ment halogène, etc..
Y représente dans cette formule un groupe arylique ou un noyau hétérocyclique, tandis que Z représente une groupe alcoylique, arylique, arylalcoylique, ou un groupe #-alcoyloxy-alcoylique, comme par exemple les groupements méthoxyméthylique, éthoxyméthylique, #-étho- xyéthylique, Les dérivés répondant à la formule générale
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précitée représentent les matières initiales précieuses pour la préparation de dérivés sulfonamidiques.
Selon la présente invention, les dérives correspon- dant à la formule générale précitée peuvent être obtenus en soumettant les dérivés isothiocarbamidiques répondant a la formule
NH #
NH2-C-S-Z dans laquelle Z représente un groupe alcoylique, aryliquc, arylalcoyliqueou un groupe #-alcoyloxyalcoylique, comme par exemple le groupement méthoxyméthylique, éthoxyméthy- lique, # -éthoxyéthylique, à l'action des agents d'acya.- tion utilisés en général pour l'introduction d'un groupe sulfonique répondant à la formule A.Y.SO2-.
Dans cette dernière formule, A peut représenter un groupe aminique acylaminique, alcoylaminique, acylalcoylaminique ou un groupe susceptible d'être transformé en un des groupes précités, par exemple le groupe nitro-, azo-, ou un élé- ment halogène, tandis que Y représente un groupe aryli- que ou un noyau hétérocyclique. On peut employer de pré- férence comme acent d'acylation les halogénures des -,ci- des sulfoniques.
Comme agent d'acylation, on utilise de préférence des halogénures des acides arylsulfoniques, par exemple 1c ohlorure de l'acide para-acétylamino-benzènesulfonique ou les halogénures des acides sulfoniques hétérocycliques, par exemple le bromure de l'acide 2-acétamino-pyridine-5- sulfonique. On effectue la réaction, suivant l'invention, de préférence en présence d'un corps neutralisant les acides. A cet effet, les bases tertiaires hétérocycliques, par exemple la pyridine, sont bien appropriées. On peut également utiliser les sels des acides organiques, par exemple l'acétate de soude. Au lieu des halogénures, on peut employer, comme agent d'acylation, les anhydrides des acides sulfoniques.
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Comrne éther de l'isothiocarbaside, on peut employer par exemple l'éther éthylique ou benzylique de l'isothiocarb--mide, ou, de préférence, les éthers d--alooyloxyalcoyliques de llisothiocarbariide. Les éthers alcoyloxyalcoyliques de l'isothiooarbamide servant de matière initiale et encore inconnus jusqu'ici, peuvent être obtenus à partir de la thio-
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cé1rbanuide et des halogénures alooyioxyalooyiiques, par exemple de l'éther chlororcétlylrjéthylique ou de l'éther chlorométhyléthyli.que d'une façon analogue à celle qui est connre pour l'obtention des éthers . sothiocarbaxuide.-alcoylirues, Le chlorhydrate de B'Léthoxyméthyl-isothiocarbamide peut être préparé comme suit :
On dissout 22,8 gr. de thiocarbamide finement pulvérisée dans 420 ce. d'acétone bouillante.
On refroidit ensuite la solution et on y ajoute par portions, sous agitation, 28,9 gr. d'éther chlorométhylique dissous dans 30 cc. d'acétone sèche. La température du mélange, siège de réaction, ne doit pas, de préférence, dépasser 30 . Apres avoir laissé reposer ce mélange pendant quelques heures, on sépare par succion le chlorhydrate. Le rendement correspond presque à la théorie. Le chlorhydrate fond à 1020 environ, On obtient
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d'une façon analogue les autres éthers aootby11ques ou arylalooy.loxy-méthyliques.
Dans la présente invention, on. peut employer aussi bien les chlorhydrates des éthers isothiocarbàmidiques que les bases libres.
D'autres détails du procédé selon l'invention sont indiqués dans les exemples suivants :
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x e m x 1 e s
1.- On fait bouillir pendant une heure en agitant continuellement un mélange de 3,7 gr. de bromhydrate d'éther
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isothiocarbam.ideéthylique, de 4,7 gr. de chlorure d'acide eara-acétamino-benzènesulfonique, de 4,8 gr. d'acétate de sou-
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de anhydre finement pulvérisé et de 30 cc, d'acétone sèche. Apres refroidissement, on filtre et on évaporeà vide le filtrat alcoolique. On obtientun résidu huileux qu'or triture avec de l'eau, ce qui. provoque la cristal-
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lization de l'éther para-acétamino-bcnzenesulfo-isothiocarblide-éthy1ique.
Le produit peut être recristallisé dans l'acétone aqueuse. Point de fusion 165 environ.
.- Or¯ verse 10 cc, d'acétone sèche surun mé-
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lange de 6 gr. de chlorhydrate d'éther isothiocarbim.ide- benzylique et de 7 gr. de chlorure d'acide para-acétamino-
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beçzènesukionique, puis, tout en secouant et en refroi- dissant le mélange, on y ajoute 6 cc. de pyridine sèche.
Après un repos de 16 heures à la température ordinaire on évapore l'acétone dans le vide et on ajoute au résidu
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100 cc, d'eau. L'éther para-acétaûino-benzènesulfo-isothiocarbamide-benzylique précipite, temporairement s, l' é- tat huileux, puis à l'état cristallin. Le produit est re- cristallisable dans l'alcool touillant. Il fond à 1700 environ.
3.- On refroidit 300 cc. d'alcool méthylique absolu à -10 et on y ajoute 62,4 gr, de chlorhydrate de
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nethoxy-méthyle-isothiocarbsmide. Par aàitatlon, on obtient due solution à laquelle on ajoute, par portions, une solution refroidie de 8 ,5 gr. de ;sodium métallique dans 300 cc.
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d'alcool néthylique absolu. On agite le relance à -!C' et on y ajoute par portions 42 gr. de chlorure d'acide paraacétamino-benzène-suli"ora3.cus. On agite encore pendant une heure a -10 et, enfin pendant une heure à 0 , L'éther paraa.céta.mino- benzènesulfo-1CJo thiocarba"'ide-m thoxym éthyl ique se dépose à l'état d'une bouillie de cristaux. On le filtre par succion, on lave à l'eau et on sèche, de préférence dans le vide. On peut recristalliser le produit dans l'al- cool.
Il fond à 167 envirori.
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On procède d'une manière similaire à l'acylation en partant du chlorure de l'acide para-nitro-benzènesulfo-
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nique ou bien du bromure de l'acide2-acétamino-pyridine5sulfonique .
La préparation des alcoyloxynléttiyle-isothiocar- bamide et leur acylation par un groupe arylsulfonique peut également être effectuée en une seule opération, par exemple de la façon suivante : On agite 38 gr. de thiocarbamide, 450 oc. d'acétone et 42 gr. d'éther chlorométhylique pendant une demi-heure, puis on y'ajoute 50 cc. d'eau; ensuite, on ajoute par pe/tites portions à -5 environ 50 gr. de Ca/OH On agite pendant 5 à 10 minutes et on ajoute par portions 117 '
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gr. de chlorure d'acide pa-acétylam1no-bevènesulfon1que, tout en continuant à refroidir et à agiter le mélange. Après une agitation d'une heure, on ajoute 500 cc. d'eau et on acidifie faiblement au rouge Congo, au moyen d'acide chlorhydrique à 10$la environ, On filtre le produit, on le lave et on le sèche.
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Process for the preparation of new isothiocarbamidic derivatives.
@ Until now, isothiocarbamidic derivatives represented by the following formula:
NH #
A. Y. SO2. HN-C-S-Z were unknown. In this formula, A can represent an amino group, alkylamine, acylamine, acylacoylamine or a group capable of being converted into one of the aforementioned groups, for example the nitro group, azo, a halogen element, etc.
Y represents in this formula an aryl group or a heterocyclic ring, while Z represents an alkyl, aryl, arylalkyl group, or a # -alkyloxyalkyl group, such as for example the methoxymethyl, ethoxymethyl, # -etho-xyethyl groups, The derivatives corresponding to the general formula
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aforementioned represent the valuable starting materials for the preparation of sulfonamide derivatives.
According to the present invention, the derivatives corresponding to the aforementioned general formula can be obtained by subjecting the isothiocarbamidic derivatives corresponding to the formula
NH #
NH2-CSZ in which Z represents an alkyl, arylic, arylalkyl group or a # -alkyloxyalkyl group, such as for example the methoxymethyl, ethoxymethyl, # -ethoxyethyl group, to the action of acyclic agents used in general for the introduction of a sulfonic group corresponding to the formula AYSO2-.
In the latter formula, A may represent an acylaminic, alkylaminic, acylalkylaminic amino group or a group capable of being converted into one of the aforementioned groups, for example the nitro-, azo- group, or a halogen element, while Y represents an aryl group or a heterocyclic ring. As the acylation acent, the sulfonic halides may preferably be employed.
As the acylating agent, halides of arylsulfonic acids, for example 1cohloride of para-acetylamino-benzenesulfonic acid or halides of heterocyclic sulfonic acids, for example bromide of 2-acetamino-pyridine, are preferably used. -5- sulfonic. The reaction according to the invention is preferably carried out in the presence of an acid neutralizing agent. For this purpose, heterocyclic tertiary bases, for example pyridine, are very suitable. It is also possible to use the salts of organic acids, for example sodium acetate. Instead of the halides, the anhydrides of the sulfonic acids can be used as the acylating agent.
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As isothiocarbaside ether, it is possible, for example, to use ethyl or benzyl ether of isothiocarb-mide, or, preferably, alooyloxyalkyl ethers of isothiocarbariide. The alkyloxyalkyl ethers of isothiooarbamide serving as starting material and as yet unknown hitherto, can be obtained from thio-
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cerbanuide and alooyioxyalooyiiques halides, for example chlororcétlylrjéthylique ether or chloromethylethyli.que ether in a manner analogous to that which is known for obtaining ethers. sothiocarbaxuide.-alkylirues, B'Lethoxymethyl-isothiocarbamide hydrochloride can be prepared as follows:
22.8 gr are dissolved. of finely powdered thiocarbamide in 420 cc. boiling acetone.
The solution is then cooled and 28.9 g are added to it in portions, with stirring. of chloromethyl ether dissolved in 30 cc. of dry acetone. The temperature of the mixture, the reaction site, should preferably not exceed 30. After allowing this mixture to stand for a few hours, the hydrochloride is removed by suction. The yield almost matches theory. The hydrochloride melts at approximately 1020.
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in a similar fashion the other aootbylic or arylalooy.loxy-methyl ethers.
In the present invention, one. can use both hydrochlorides of isothiocarbamid ethers and free bases.
Other details of the process according to the invention are given in the following examples:
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x e m x 1 e s
1.- A mixture of 3.7 gr is boiled for one hour while stirring continuously. ether hydrobromide
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isothiocarbam.ideethyl, 4.7 gr. of eara-acetamino-benzenesulfonic acid chloride, 4.8 gr. sulfur acetate
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of finely powdered anhydrous and 30 cc of dry acetone. After cooling, the alcoholic filtrate is filtered and evaporated in vacuo. An oily residue is obtained which is triturated with water, which. cause the crystal-
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lization of para-acetaminophenesulfo-isothiocarblide-ethyl ether.
The product can be recrystallized from aqueous acetone. Melting point approx. 165.
.- Or¯ pour 10 cc of dry acetone over a medium
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mixture of 6 gr. of isothiocarbim.ide-benzyl ether hydrochloride and 7 gr. para-acetamino acid chloride
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beçzènesukionique, then, while shaking and cooling the mixture, add 6 cc. of dry pyridine.
After standing for 16 hours at room temperature, the acetone is evaporated off in vacuo and added to the residue.
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100 cc, of water. The para-acetaminobenzenesulfo-isothiocarbamide-benzyl ether precipitates temporarily in the oily state, then in the crystalline state. The product is recrystallizable in stirring alcohol. It melts at around 1700.
3.- Cool 300 cc. of absolute methyl alcohol to -10 and 62.4 g of hydrochloride of
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nethoxy-methyl-isothiocarbsmide. By aàitatlon, due solution is obtained to which is added, in portions, a cooled solution of 8.5 gr. of metallic sodium in 300 cc.
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absolute ethyl alcohol. We shake the stimulus at -! C 'and add in portions 42 gr. of paraacetamino-benzene-suli "ora3.cus acid chloride. Stirred for another hour at -10 and, finally for one hour at 0, Para.céta.minobenzenesulfo-1CJo thiocarba" 'ide- ether Ethyl thoxym is deposited as a slurry of crystals. It is filtered off with suction, washed with water and dried, preferably in a vacuum. The product can be recrystallized from alcohol.
It melts at 167 envirori.
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The acylation is carried out in a similar manner, starting with the chloride of para-nitro-benzenesulfo acid.
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nique or 2-acetaminopyridine 5sulfonic acid bromide.
The preparation of the alkyloxynlethylisothiocarbamide and their acylation with an arylsulfonic group can also be carried out in a single operation, for example as follows: 38 gr. of thiocarbamide, 450 oc. of acetone and 42 gr. of chloromethyl ether for half an hour, then 50 cc. water; then added in small portions to about 50 gr. of Ca / OH Stir for 5 to 10 minutes and add in portions 117 '
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gr. of pa-acetylamino-bevenesulfonic acid chloride, while continuing to cool and stir the mixture. After stirring for one hour, 500 cc are added. of water and weakly acidified with Congo red, using hydrochloric acid at approximately $ 10 per hour. The product is filtered, washed and dried.