Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques La présente invention a trait à un procédé de prépara tion de nouveaux composés hétérocyliques correspondant à la formule générale
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dans laquelle R1 réprésente un atome d'hydrogène de chlore de fluor ou un radical méthyle R2 représente un groupe alcényle inférieur, alcynyle infé rieur, haloalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, polyhydroxyalcoyle inférieur, acyloxyalcoyle inférieur, cycloalcoyle, cycloalcoyle alcoyle inférieur, le groupe cycloalcoyle étant non substitué ou porteur d'un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe des atomes d'halogène, radicaux hydroxyle et alcoyle.
Dans le présent texte le terme inférieur signifie que le radical auquel il s'applique contient au plus 6 atomes de carbone, les groupes cycloalcoyle pouvant contenir de 5 à 8 atomes de carbone.
Par le terme acyle on désigne dans le présent texte les groupes acyles dérivés des acides monocarboxyliques (tels qu'acétique ou propioniques), les acides polybasiques, carboxyliques et thiocarboxyliques (tels que succiniques, camphoriques, tétrahydrophtaliques, thiodiacétique, di- thioacétique, iminodiacétique, acétyliminodiacétique di- glycolique), les acides aminocarboxyliques à groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire (tels qu'aminoacétique, méthylaminoacétique, diéthylaminoacétiquepipéridino- acétique), les acides carboniques et carbamiques contenant un substituant amino, amino substitué ou carboxy (tels que 3-diéthylylaminoéthylcarbonique,
P-carbonyléthyl- carbonique 3 diéthylaminoéthylcarbamique, P-carboxyé- thylcarbamique) les acides sulfuriques et phosphoriques insi que les sels de métal alcalin, d'ammonium ou d'amine desdits acides polycarboxyliques et également les sels d'addition desdits aminoacides avec un acide accepta ble pharmaceutiquement, et aussi les dérivés ammonium quaternaire desdits aminoacides contenant un groupe amino tertiaire.
Lorsque le radical acyle correspond à un acide poly- basique les composés de formule I sont sous la forme de monoesters tels que hémisuccinate, hémicamphorates, hémitetrahydrophtalates, hémithiodiacétates, hémiimino- diacétates, hémiacéthyliminodiacétates, hémidiglycolates sulfates acides et phosphates acides.
La présence d'un groupe acide ou amino dans le résidu acyle des composés de formule I dans lequel R2 représente un substituant acyloxyalcoyle accroît la solu bilité dans l'eau des esters de formule I. Cette solubilité dans l'eau est encore accrue par la formation de sels de métal alcalin, d'ammonium, d'amine de ces esters ou par la formation de leurs sels d'addition ou leurs dérivés ammonium quaternaires.
Les produits de formule I dans lesquels R1 représente un atome de chlore ou de fluor ou un radical méthyle ont été trouvés posséder des propriétés pharmacologiques intéressantes et en particulier utilisables dans le traitement de l'hypertension.
Comme composés préférés on peut citer les produits de formule I pour lesquels: R1 représente un atome de chlore en position 4 et R2 représente un groupe cyclohexyle, hydroxyalcoyle ou acyloxyalcoyle tels que chloro-4 N-cyclohexylphtalimide chloro-4 N-@-hydroxyéthylphtalimide chloro-4 N -γ-hydroxypropylphtalimide et leur hémisuccinate ainsi que le sel de sodium de l'ester sulfurique des chloro-4 N-p-hydroxyéthylphtahmide, et chloro-4 N-γ-hydroxypropylphtalimide.
Suivant l'invention, les composés de formule I sont préparés par réaction d'un composé de formule:
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avec un composé A - R2 Z et A étant choisis parmi l'un des couples suivants: (1) Z représente le groupe > N - M, M représente un atome d'un métal alcalin, et A représente un atome d'halogène ou un reste sulfuri que ou sulfonique; (2) Z représente le groupe > NR3, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et A représente un groupe amino; (3) Z représente le groupe > N - CO -<B>CH,</B> et A représente un groupe amino.
Dans le cas (1), la réaction est avantageusement conduite par chauffage des réactifs dans un solvant organique polaire non hydroxylique tel que diméthyl- formamide ou diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 60 et le point d'ébullition du solvant employé.
Les dérivés alcalins de phtalimides, utilisés comme matière de départ, sont eux-mêmes obtenus de façon connue à partir des phtalimides correspondants par exem ple par réaction avec un hydrure d'un métal alcalin dans un solvant polaire non hydroxylique (de préférence le diméthylformamide) à une température comprise entre la température ordinaire et celle de l'ébullition du solvant.
Dans le cas (2), R3 représente de préférence un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle. On utilise avantageusement des quantités équimoléculaires des réactifs dans un milieu solvant organique inerte, de préférence un alcool tel que l'éthanol ou l'alcool amylique, un hydrocarbure benzénique tel que benzène, toluène, xylène ou un hydrocarbure halogéné tel que chloroforme. La réaction est effectuée de préférence à l'ébullition du solvant jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniaque.
Dans le cas (3), on opère de préférence à température élevée, avec ou sans solvant.
La transformation d'un composé de formule I obtenu conformément à l'invention en un autre composé de formule I dont les groupements n'ont pas la même signification peut se faire selon les méthodes connues.
Ainsi, les composés de formule I dans lesquels RI représente un atome de chlore peuvent être préparés par chloration directe d'un composé de formule I dans lequel RI représente de l'hydrogène, selon les méthodes connues pour la monochloration des phtalimides.
Par exemple, lorsque R2 est un groupe acyloxyalcoyle contenant un groupe solubilisant à l'eau tel que groupe carboxyle (par exemple l'hémisuccinate de N-P hydro- xyéthyl phtalimide), chloration du phtalimide en milieu aqueux par action du chlore. Un produit de formule I dans lequel R2 est un groupe haloalcoyle peut être converti en composés conformes à la formule I dans lesquels R2 est un groupe hydroxyalcoyle par réaction avec une solution basique telle que solution aqueuse de soude ou d'une amine.
Inversement, les composés de formule I dans lesquels R2 est un groupe hydroxyalcoyle peuvent être convertis en composés dans lesquels R2 représente un groupe haloal- coyle inférieur par réaction avec un agent d'halogénation tel que pentachlorure ou tribromure de phosphore.
Les produits de formule I dans lesquels R2 représente un groupe iodoalcoyle peuvent être préparés à partir des produits correspondants N-chloroalcoyle ou N-bromo- alcoyle selon les méthodes connues ; par exemple par réaction avec l'iodure de sodium dans l'acétone.
On peut préparer les produits de formule I dans les quels R2 est un groupe acyloxyalcoyle selon les méthodes connues à partir des produits correspondants pour les quels R2 représente un groupe haloalcoyle ou hydroxy- alcoyle. Par exemple un produit N-haloalcoyle de formule I tel qu'un iodoalcoyle peut être traité par un sel métallique par exemple sel de sodium ou d'argent de l'acide conve nable pour donner le composé N-acyloxyalcoyle corres pondant.
Par exemple, on peut faire réagir un composé N- iodoalcoyle avec de l'acétate de sodium ou du phosphate monoargentique et obtenir l'acétate ou le phosphate diacide correspondant.
Les composés dans lesquels R2 représente un groupe acyloxyalcoyle défini comme précédemment, peuvent être préparés par estérification du composé hydroxyalcoyle correspondant selon les méthodes connues de préparation d'esters d'alcools, y compris les méthodes connues pour la monoestérification des alcools avec les acides dibasiques.
Par exemple, les esters des acides monobasiques tels qu'acide acétique ou propionique peuvent être préparés par réaction d'un alcool de formule I avec l'acide ou l'anhydride approprié en présence d'un agent de condensa tion tel que l'acide sulfurique concentré ou le chlorure de zinc, ou encore par réaction avec le chlorure d'acide approprié. Les esters de diapolyacides peuvent être préparés à partir des composés N-hydroxyalcoyle de formule I par réaction avec une quantité équimoléculaire de l'acide ou de l'anhydride approprié di ou polybasique en présence de pyridine.
Les dérivés des métaux alcalins des esters sulfuriques acides peuvent être préparés en faisant réagir un alcool de formule I avec un chlorosulfonate alcalin tel que le chloro- sulfonate de sodium dans un solvant convenable tel que le chloroforme.
Les phosphates acides de formule I peuvent être préparés par action du composé N-hydroxy de formule I avec un halogénure phosphorodimorpholidique et en convertissant le phosphorodimorpholidate correspondant en le phosphate acide désiré.
Les composés acyloxyalcoyle de formule I dérivés des amino acides tel que l'acide aminoacétique peuvent être préparés à partir des composés correspondants hydroxy- alcoyle de formule I par réaction avec un halogénure d'un acide halogéné tel que le chlorure de chloracétyle de façon à donner l'haloester correspondant, qui, par réaction ultérieure avec l'ammoniaque ou avec une amine primaire, secondaire ou tertiaire donne les esters voulus, respective ment amino, alcoylamino ou dialcoylamino, par exemple par réaction avec un halogénure d'alcoyle.
On peut préparer de façon semblable les esters de formule I dérivés des acides carboniques ou carbamiques contenant un groupe amine, ou amine, substitué ou un groupe carboxy comme agent solubilisant à partir des dérivés hydroxyalcoylés de formule I à l'acide d'une pro duction préalable du chloroformiate correspondant par l'action du phosgène. On fait ensuite réagir le chloro- forminte avec un amine, alcool, une diamine un hydro- xyacide ou un amine, acide pour obtenir respectivement les aminocarbonates, aminocarbamates, carboxycarbonates et carboxycarbamates.
Les carbonates amine, primaires, les secondaires tertiaires ou d'ammonium quaternaire de formule I peuvent être préparés par réaction d'une N-hydroxyalcoylphtalimide de formule I avec un chloro- formiate de chloroalcoyle tel que le chloroformiate de chloro-2-éthyle et en faisant réagir le carbonate de chloro- alcoyle produit avec l'ammoniaque ou une amine primaire, secondaire ou tertiaire.
Lorsqu'on désire utiliser dans des buts thérapeutiques les composés de formule I sous la forme de leurs sels d'addition ou de dérivés ammonium quaternaire, c'est-à- dire quand le groupe R2 est un groupe acyloxyalcoyle substitué par un groupe amine, ou amine, substitué ou lorsque le groupe R2 représente un groupe acide libre que l'on salifie, il est bien évident que l'on n'emploiera pratique ment que les acides dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme et dont les effets secondaires ne risquent pas de contrarier ceux du produit. En règle générale on n'envisagera que les sels des acides non toxiques.
Les acides forts conviennent particulièrement tels que les hydracides, spécialement l'acide chlorhydrique, les phosphates, sulfates, méthanesulfonates, iséthionates et éthanedisulfonates. De même les dérivés ammonium quaternaires convenables comprennent en particulier les chlorométhylates, bromométhylates, iodométhylates et méthylsulfates. Les sels d'addition avec les acides et les sels ammonium quaternaires peuvent être préparés à partir des bases de formule I selon les méthodes connues pour la préparation des sels et des dérivés ammonium quaternaires.
Pour les sels d'addition avec les acides, on peut par exemple mélanger la base voulue avec une quantité équivalente de l'acide dans un solvant et isoler le sel par filtration après, si nécessaire, évaporation de tout ou partie du solvant. On peut le purifier par cristallisation ou toute autre méthode usuelle.
Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être préparés par réaction de l'amine de formule I avec un excès d'halogénure ou de sulfate d'alcoyle dans un solvant convenable. On peut les isoler et les purifier comme il l'a été dit pour les sels d'addition.
Les sels peuvent être aussi préparés à partir des acides de formule 1 dans lesquels R2 est un reste acyle dérivé d'un acide polybasique, par réaction avec les bases telles que la soude ou la potasse, l'ammoniaque ou les amines telles que les éthanolaminées par réaction des acides de formule I avec une quantité équivalente de base précitée non toxique. Les sels obtenus peuvent être purifiés et isolés comme il l'a été dit pour les sels d'addition avec les acides.
Les exemples suivants illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> On maintient au reflux 552 g de chloro-4 phtalimide (préparée selon Crossley J.C.S. (1931) 80) avec 298 g de cyclohoxylamine dans 5520 cm3 d'alcool amylique jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniaque. On refroidit la soulution, on filtre et sèche le solide que l'on fait cristalliser dans l'éthanol.
On obtient 524 g de chloro-4 N-cyclohexylphtalimide de point de fusion 134-136 .
On obtient de la même façon en partant de l'amine convenable les chloro-4 N-allyl phtalimide de point de fusion 71-73 chloro-4N-cyclohexylméthylphtalimide de point de fusion 124-126 chloro-4 N-(méthyl-4 cyclohexyl)-phtalimide point de fusion 87-89 chloro-4 N-(3 hydroxyéthyl phtalimide point de fusion 127-129 chloro-4 N-hydroxyméthyl phtalimide point de fusion 126-129 chloro-4 N-γ
-hydroxy propyl phtalimide point de fusion 101-103 On fait réagir 36 g de chloro-4 N-(3 hydroxyéthyl- phtalimide (préparé comme décrit ci-dessus) avec 16 g d'anhydride succinique dans 30 cm3 de pyridine au bain- marie. On concentre sous vide le produit de la réaction et on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique à<B><I>50%.</I></B> On filtre le précipité solide. On le sèche et on le recristallise dans un mélange 50/50 de benzène-éther de pétrole léger. On obtient 23 g d'hémisuccinate de chloro-4 N-(3 hydroxy- éthylphtalimide de point de fusion 113-116 .
En opérant de façon semblable, on convertit le chloro-4 N-γ hydroxypropylphtalimide (préparé comme décrit ci-dessus) en hémisuccinate de point de fusion 82-88 , et le chlore, 64 N-g hydroxyéthylphtalimide en hémitétra- hydrophtalate de point de fusion 114-118 .
On ajoute à une température inférieure à 10 une solution de 11,25 g de chloro-4 N-h hydroxyéthylphtali- mide (préparé comme décrit ci-dessus) dans 150 ce de chloroforme à un mélange de 3,35 cm3 d'acide chloro- sulfonique et 2,95 g de chlorure de sodium dans 10 cm3 de chloroforme. On filtre le précipité solide obtenu et on le recristallise dans un mélange 50/50 de méthanol et d'eau. On obtient le sel de sodium de l'ester sulfurique de chloro- 4 N-(3 hydroxyéthylphtalimide de point de fusion supérieur à 360 .
En opérant de la même façon, on convertit le chloro-4 N-γ hydroxypropylphtalimide (préparé comme décrit ci-dessus) en sel de sodium de l'ester sulfurique du chloro-4 N-γ hydroxypropylphtalimide de point de fusion supérieur à 360 .
On chauffe au bain de vapeur 11,3 g de chloro-4 N-(3 hydroxyéthylphtalimide avec 27 g de tribromure de phosphore pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans de l'eau. On filtre le solide qui s'est séparé et on le recristallise dans un mélange éthanol/eau 50/50. On obtient 4,4 g de N-P bromoéthyl- chloro-4 phtalimide de point de fusion 114-116 . <I>Exemple 2</I> On dissout 20 g de chloro-4 phtalimide dans 180 cm3 de diméthylformamide. On ajoute à cette solution 5,24 g d'hydrure de sodium sous forme d'une émulsion à 50 dans l'huile.
A la suspension obtenue, on ajoute à 70 , 13,1 g de bromure de propargyle dans 20 c<I>e</I> de diméthyl- formamide. On chauffe la suspension résultante à 70-75 pendant une heure, l'ensemble se dissout. On refroidit cette solution et on la verse dans l'eau. On recueille la partie solide que l'on cristallise dans l'éthanol. On obtient 11,5 g de chloro-4 N-propargylphtalimide de point de fusion 112-114 .
En opérant de la même façon, mais en faisant la réaction de la chloro-4 phtalimide avec l'éthylène chlorhy- drine, on obtient la chloro-4 N-P hydroxyéthylphtalimide de point de fusion 126-127 . Si l'on effectue la réaction avec le dibromure d'éthylène, on obtient la chloro-4 N-P bromoéthylphtalimide de point de fusion 114-116 .
<I>Exemple 3</I> En opérant comme dans l'exemple 1, on convertit le fluoro-4 phtalimide (p.± 185-210 ) en fluoro-4 N-P hydroxyéthylphtalimide de point de fusion 97-99 .
<I>Exemple 4</I> On ajoute 40 g de chloro-4 N-P bromoéthylphtalimide (préparé comme dans l'exemple 2) à une solution de 85 g d'iodure de sodium dans 120 cm3 d'acétone. On chauffe la solution au reflux pendant plusieurs heures. On évapore à sec sous vide et on triture le résidu avec de l'eau. On fait cristalliser dans l'eau et on obtient 37 g de chloro-4 N-P iodoéthylphtalimide de point de fusion 119-121 .
<I>Exemple 5</I> On chauffe à l50 pendant 3 heures 45,8 g d'anhydride nitro-3 phtalique et 23,5 g de cyclohexylamine. On refroidit et fait cristalliser dans l'éthanol. On obtient 52,5 g de nitro-3 N-cyclohexylphtalimide de point de fusion 162-164 .
On dissout 52 g de ce nitro-3 N-cyclohexylphtalimide dans 700 cm3 d'éthanol et on le réduit par l'hydrogène en présence de nickel Raney à 37 à une pression de 5 kg/ce. On obtient 21,5 g d'amino-3 N cyclohexylphtalimide de point de fusion 171-174 .
On met en suspension ces 21,5 g d'amino-3 N-cyclo- hexylphtalimide dans 215 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 215 cm3 d'eau. On ajoute à cette suspension à 0-5 , 6.55 g de nitrite de sodium dissous dans 13<I>ce</I> d'eau. On obtient une solution de chlorure de diazonium à laquelle on ajoute 17,6 g de chlorure cuivreux dans 115 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité solide, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'acide acétique glacial. On obtient 9 g de chloro-3 N-cyclohexylphtalimide de point de fusion 165-l68 . <I>Exemple 6</I> On ajoute 5 g de chloro-4 N-g bromoéthylphtalimide à une solution de 2,6 g de potasse dans 5 cm3 d'eau. On chauffe au bain de vapeur jusqu'à dissolution.
On acidifie avec 10 ce d'acide chlorhydrique 2N et on extrait du chloroforme. On évapore à sec l'extrait chloro- formique et l'on obtient 2 g d'un produit blanc. On chauffe celui-ci à 150-160 pendant 2 heures. On le refroidit et on le fait cristalliser dans l'eau. On obtient le chloro-4 N-P hydroxyéthylphtalimide de point de fusion 1l8-120 .
<I>Exemple 7</I> On mélange 1,63 g d'hémisuccinate de chloro-4 N-(3 hydroxyéthylphtalimide et 0,42 g de bicarbonate de sodium et on les dissout dans 10 cm3 d'eau. On évapore la solution à sec et l'on obtient l'hémisuccinate sodique de chloro-4 N-(3 hydroxyéthylphtalimide. Exemple <I>8</I> On chauffe au reflux 7,5 g de chloro-4-N-méthylphtali- mide (Bull. Soc. Chim. 1957-569) dissous dans 7,5 g d'alcool amylique avec 2,35 g d'éthanolamine jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de méthylamine. On refroidit le mélange réactionnel et isole par filtration le solide formé. On recristallise dans l'eau et on obtient le N-hydroxyéthyl chloro-4 phtalimide de point de fusion 127-128 identique à celui obtenu dans l'exemple 1.
Process for the preparation of novel heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of novel heterocyclic compounds corresponding to the general formula
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wherein R1 represents a fluorine chlorine hydrogen atom or a methyl radical R2 represents a lower alkenyl, lower alkynyl, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower polyhydroxyalkyl, lower acyloxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl group being lower alkyl unsubstituted or carrying one or more substituents chosen from the group of halogen atoms, hydroxyl and alkyl radicals.
In the present text, the lower term means that the radical to which it applies contains at most 6 carbon atoms, the cycloalkyl groups possibly containing from 5 to 8 carbon atoms.
By the term acyl is denoted in the present text the acyl groups derived from monocarboxylic acids (such as acetic or propionic), polybasic, carboxylic and thiocarboxylic acids (such as succinic, camphoric, tetrahydrophthalic, thiodiacetic, di-thioacetic, iminodiacetic, di-glycolic acetyliminodiacetic), aminocarboxylic acids with a primary, secondary or tertiary amino group (such as aminoacetic, methylaminoacetic, diethylaminoaceticpiperidinoacetic), carbonic and carbamic acids containing an amino, substituted amino or carboxy substituent (such as 3-diethylaminoethylcarbonic ,
P-carbonylethyl-carbonic 3 diethylaminoethylcarbamic, P-carboxyethylcarbamic) sulfuric and phosphoric acids as well as the alkali metal, ammonium or amine salts of said polycarboxylic acids and also the addition salts of said amino acids with an acceptable acid. ble pharmaceutically, and also quaternary ammonium derivatives of said amino acids containing a tertiary amino group.
When the acyl radical corresponds to a polybasic acid, the compounds of formula I are in the form of monoesters such as hemisuccinate, hemicamphorates, hemitetrahydrophthalates, hemithiodiacetates, hemiimino-diacetates, hemiacethyliminodiacetates, hemidiglycolates acid sulfates and acid phosphates.
The presence of an acid or amino group in the acyl residue of compounds of formula I in which R2 represents an acyloxyalkyl substituent increases the water solu bility of esters of formula I. This water solubility is further increased by the formation of alkali metal, ammonium or amine salts of these esters or by the formation of their addition salts or their quaternary ammonium derivatives.
The products of formula I in which R1 represents a chlorine or fluorine atom or a methyl radical have been found to possess advantageous pharmacological properties and in particular which can be used in the treatment of hypertension.
As preferred compounds, mention may be made of the products of formula I for which: R1 represents a chlorine atom in position 4 and R2 represents a cyclohexyl, hydroxyalkyl or acyloxyalkyl group such as chloro-4 N-cyclohexylphthalimide chloro-4 N - @ - hydroxyethylphthalimide chloro -4 N - γ -hydroxypropylphthalimide and their hemisuccinate as well as the sodium salt of the sulfuric ester of chloro-4 Np-hydroxyethylphtahmide, and chloro-4 N- γ -hydroxypropylphthalimide.
According to the invention, the compounds of formula I are prepared by reaction of a compound of formula:
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with a compound A - R2 Z and A being chosen from one of the following pairs: (1) Z represents the group> N - M, M represents an atom of an alkali metal, and A represents a halogen atom or a sulfuric or sulfonic residue; (2) Z represents the group> NR3, R3 representing a hydrogen atom or an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms, and A represents an amino group; (3) Z represents the group> N - CO - <B> CH, </B> and A represents an amino group.
In case (1), the reaction is advantageously carried out by heating the reactants in a polar non-hydroxylic organic solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide at a temperature between 60 and the boiling point of the solvent used.
The alkaline phthalimide derivatives, used as starting material, are themselves obtained in a known manner from the corresponding phthalimides, for example by reaction with a hydride of an alkali metal in a polar non-hydroxylic solvent (preferably dimethylformamide). at a temperature between ordinary temperature and that of the boiling point of the solvent.
In case (2), R3 preferably represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl radical. Equimolecular amounts of the reactants are advantageously used in an inert organic solvent medium, preferably an alcohol such as ethanol or amyl alcohol, a benzene hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or a halogenated hydrocarbon such as chloroform. The reaction is preferably carried out at the boiling point of the solvent until the evolution of ammonia ceases.
In case (3), the operation is preferably carried out at high temperature, with or without solvent.
The conversion of a compound of formula I obtained in accordance with the invention into another compound of formula I whose groups do not have the same meaning can be carried out according to known methods.
Thus, the compounds of formula I in which RI represents a chlorine atom can be prepared by direct chlorination of a compound of formula I in which RI represents hydrogen, according to known methods for the monochlorination of phthalimides.
For example, when R2 is an acyloxyalkyl group containing a water-soluble group such as a carboxyl group (for example N-P hydro-xyethyl phthalimide hemisuccinate), chlorination of the phthalimide in aqueous medium by the action of chlorine. A product of formula I in which R2 is a haloalkyl group can be converted into compounds according to formula I in which R2 is a hydroxyalkyl group by reaction with a basic solution such as aqueous sodium hydroxide solution or an amine.
Conversely, compounds of formula I in which R2 is hydroxyalkyl can be converted to compounds in which R2 is lower haloalkl group by reaction with a halogenating agent such as phosphorus pentachloride or tribromide.
The products of formula I in which R2 represents an iodoalkyl group can be prepared from the corresponding N-chloroalkyl or N-bromoalkyl products according to known methods; for example by reaction with sodium iodide in acetone.
The products of formula I in which R2 is an acyloxyalkyl group can be prepared according to known methods from the corresponding products in which R2 represents a haloalkyl or hydroxyalkyl group. For example an N-haloalkyl product of formula I such as iodoalkyl can be treated with a metal salt, for example sodium or silver salt of the suitable acid to give the corresponding N-acyloxyalkyl compound.
For example, one can react an N-iodoalkyl compound with sodium acetate or mono-silver phosphate to obtain the corresponding acetate or diacid phosphate.
The compounds in which R2 represents an acyloxyalkyl group defined as above can be prepared by esterification of the corresponding hydroxyalkyl compound according to known methods for preparing esters of alcohols, including the known methods for the monoesterification of alcohols with dibasic acids.
For example, esters of monobasic acids such as acetic or propionic acid can be prepared by reacting an alcohol of formula I with the appropriate acid or anhydride in the presence of a condensing agent such as acid. concentrated sulfuric acid or zinc chloride, or by reaction with the appropriate acid chloride. The diapolyacid esters can be prepared from the N-hydroxyalkyl compounds of formula I by reaction with an equimolecular amount of the appropriate di or polybasic acid or anhydride in the presence of pyridine.
The alkali metal derivatives of acidic sulfuric esters can be prepared by reacting an alcohol of formula I with an alkali chlorosulfonate such as sodium chlorosulfonate in a suitable solvent such as chloroform.
Acid phosphates of formula I can be prepared by reacting the N-hydroxy compound of formula I with a phosphorodimorpholidic halide and converting the corresponding phosphorodimorpholidate to the desired acid phosphate.
Acyloxyalkyl compounds of formula I derived from amino acids such as aminoacetic acid can be prepared from the corresponding hydroxyalkyl compounds of formula I by reaction with a halide of a halogenated acid such as chloroacetyl chloride to give the corresponding haloester which, by subsequent reaction with ammonia or with a primary, secondary or tertiary amine, gives the desired esters, respectively amino, alkylamino or dialkylamino, for example by reaction with an alkyl halide.
Esters of formula I derived from carbonic or carbamic acids containing a substituted amine or amine group or a carboxy group as solubilizing agent can be prepared in a similar manner from the hydroxyalkyl derivatives of formula I with the acid of a production. prior chloroformate corresponding by the action of phosgene. The chloroformint is then reacted with an amine, alcohol, a diamine, a hydro-xyacid or an amine, acid to obtain respectively the aminocarbonates, aminocarbamates, carboxycarbonates and carboxycarbamates.
Amine, primary, tertiary or quaternary ammonium carbonates of formula I can be prepared by reacting an N-hydroxyalkylphthalimide of formula I with a chloroalkyl chloroformate such as 2-chloro-ethyl chloroformate and reacting the produced chloroalkyl carbonate with ammonia or a primary, secondary or tertiary amine.
When it is desired to use for therapeutic purposes the compounds of formula I in the form of their addition salts or of quaternary ammonium derivatives, that is to say when the group R2 is an acyloxyalkyl group substituted by an amine group, or amine, substituted or when the group R2 represents a free acid group which is salified, it is quite obvious that one will use practically only acids whose anions are relatively harmless to the organism and whose effects secondary are not likely to upset those of the product. As a general rule, only salts of non-toxic acids will be considered.
Strong acids are particularly suitable such as hydracids, especially hydrochloric acid, phosphates, sulfates, methanesulfonates, isethionates and ethanedisulfonates. Likewise, suitable quaternary ammonium derivatives include in particular chloromethylates, bromomethylates, iodomethylates and methylsulphates. Addition salts with acids and quaternary ammonium salts can be prepared from the bases of formula I according to known methods for the preparation of salts and quaternary ammonium derivatives.
For addition salts with acids, it is possible, for example, to mix the desired base with an equivalent quantity of the acid in a solvent and to isolate the salt by filtration after, if necessary, evaporation of all or part of the solvent. It can be purified by crystallization or any other usual method.
Quaternary ammonium salts can be prepared by reacting the amine of formula I with an excess of halide or alkyl sulfate in a suitable solvent. They can be isolated and purified as has been said for the addition salts.
The salts can also be prepared from the acids of formula 1 in which R2 is an acyl residue derived from a polybasic acid, by reaction with bases such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, ammonia or amines such as ethanolamines. by reaction of the acids of formula I with an equivalent amount of the aforementioned non-toxic base. The salts obtained can be purified and isolated as has been said for the addition salts with acids.
The following examples illustrate the invention. <I> Example 1 </I> 552 g of 4-chloro phthalimide (prepared according to Crossley JCS (1931) 80) are maintained at reflux with 298 g of cyclohoxylamine in 5520 cm3 of amyl alcohol until the evolution of amyl alcohol ceases. ammonia. The solution is cooled, the solid is filtered and dried, which is crystallized from ethanol.
524 g of 4-chloro N-cyclohexylphthalimide of melting point 134-136 are obtained.
In the same way, starting from the suitable amine, the 4-chloro-4 N-allyl phthalimide of melting point 71-73 chloro-4N-cyclohexylmethylphthalimide of melting point 124-126 chloro-4 N- (4-methyl cyclohexyl ) -phthalimide melting point 87-89 4-chloro N- (3 hydroxyethyl phthalimide melting point 127-129 4-chloro N-hydroxymethyl phthalimide melting point 126-129 4-chloro N- γ
-hydroxy propyl phthalimide melting point 101-103 36 g of 4-chloro N- (3-hydroxyethyl-phthalimide (prepared as described above) are reacted with 16 g of succinic anhydride in 30 cm3 of pyridine in a water bath The reaction product is concentrated in vacuo and the residue treated with <B> <I> 50% hydrochloric acid. </I> </B> The solid precipitate is filtered off, dried and carried out. recrystallized from a 50/50 mixture of benzene-light petroleum ether to give 23 g of 4 N- (3-hydroxyethylphthalimide) chloro-hemisuccinate, melting point 113-116.
Working in a similar fashion, the 4-chloro N- γ hydroxypropylphthalimide (prepared as described above) to hemisuccinate of melting point 82-88, and chlorine, 64 N-g hydroxyethylphthalimide to hemitetrahydrophthalate of melting point 114-118.
A solution of 11.25 g of chloro-4 Nh hydroxyethylphthalimide (prepared as described above) in 150 cc of chloroform is added at a temperature below 10 to a mixture of 3.35 cm3 of chlorosulfonic acid. and 2.95 g of sodium chloride in 10 cm3 of chloroform. The solid precipitate obtained is filtered off and recrystallized from a 50/50 mixture of methanol and water. The sodium salt of 4N- (3-hydroxyethylphthalimide) chloro-sulfuric ester is obtained with a melting point above 360.
By operating in the same way, the chloro-4 N- γ hydroxypropylphthalimide (prepared as described above) as the sodium salt of the sulfuric ester of 4-chloro N- γ hydroxypropylphthalimide with a melting point greater than 360.
11.3 g of 4-chloro-4N- (3-hydroxyethylphthalimide is heated in a steam bath with 27 g of phosphorus tribromide for 2 hours. The reaction mixture is cooled and poured into water. The solid which is filtered off is filtered. separated and recrystallized from a 50/50 ethanol / water mixture to give 4.4 g of NP-bromoethyl-4-chloro-phthalimide of melting point 114-116. <I> Example 2 </I>. 20 g of 4-chloro phthalimide are dissolved in 180 cm 3 of dimethylformamide To this solution 5.24 g of sodium hydride are added in the form of a 50-degree emulsion in oil.
To the suspension obtained is added to 70.13.1 g of propargyl bromide in 20 c <I> e </I> of dimethylformamide. The resulting suspension is heated at 70-75 for one hour, the whole dissolves. This solution is cooled and poured into water. The solid part is collected which is crystallized from ethanol. 11.5 g of 4-chloro N-propargylphthalimide of melting point 112-114 are obtained.
By working in the same way, but by reacting the 4-chloro phthalimide with ethylene hydrochloride, the 4-chloro N-P hydroxyethylphthalimide of melting point 126-127 is obtained. If the reaction is carried out with ethylene dibromide, the 4-chloro N-P bromoethylphthalimide of melting point 114-116 is obtained.
<I> Example 3 </I> By operating as in Example 1, the 4-fluoro phthalimide (p. ± 185-210) is converted into 4-fluoro N-P hydroxyethylphthalimide with a melting point of 97-99.
<I> Example 4 </I> 40 g of chloro-4 N-P bromoethylphthalimide (prepared as in Example 2) are added to a solution of 85 g of sodium iodide in 120 cm3 of acetone. The solution is heated under reflux for several hours. Evaporated to dryness in vacuo and the residue triturated with water. Crystallization is carried out in water and 37 g of 4-chloro N-P iodoethylphthalimide, melting point 119-121, are obtained.
<I> Example 5 </I> 45.8 g of 3-nitro-phthalic anhydride and 23.5 g of cyclohexylamine are heated at 150 for 3 hours. Cooled and crystallized from ethanol. 52.5 g of 3-nitro-N-cyclohexylphthalimide of melting point 162-164 are obtained.
52 g of this 3-nitro-N-cyclohexylphthalimide are dissolved in 700 cm3 of ethanol and reduced with hydrogen in the presence of Raney nickel to 37 at a pressure of 5 kg / cc. 21.5 g of 3N-amino cyclohexylphthalimide of melting point 171-174 are obtained.
These 21.5 g of amino-3 N-cyclohexylphthalimide are suspended in 215 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 215 cm3 of water. To this suspension is added 0-5, 6.55 g of sodium nitrite dissolved in 13 <I> cc </I> of water. A solution of diazonium chloride is obtained to which is added 17.6 g of cuprous chloride in 115 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The solid precipitate is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from glacial acetic acid. 9 g of 3-chloro-N-cyclohexylphthalimide of melting point 165-168 are obtained. <I> Example 6 </I> 5 g of chloro-4 N-g bromoethylphthalimide are added to a solution of 2.6 g of potassium hydroxide in 5 cm3 of water. It is heated in a steam bath until dissolved.
Acidify with 10 cc of 2N hydrochloric acid and extract with chloroform. The chloroform extract is evaporated to dryness and 2 g of a white product are obtained. This is heated at 150-160 for 2 hours. It is cooled and crystallized in water. This gives 4-chloro-N-P hydroxyethylphthalimide, melting point 18-120.
<I> Example 7 </I> 1.63 g of chloro-4N- (3 hydroxyethylphthalimide and 0.42 g of sodium bicarbonate) hemisuccinate are mixed and dissolved in 10 cm3 of water. solution to dryness and one obtains the sodium hemisuccinate of chloro-4 N- (3 hydroxyethylphthalimide. Example <I> 8 </I> 7.5 g of chloro-4-N-methylphthalimide are heated to reflux ( Bull. Soc. Chim. 1957-569) dissolved in 7.5 g of amyl alcohol with 2.35 g of ethanolamine until no more methylamine is released The reaction mixture is cooled and isolated with the solid formed is filtered off, recrystallized from water to give 4-N-hydroxyethyl chloro-phthalimide with a melting point of 127-128 identical to that obtained in Example 1.