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BREVET d'INVENTION " Procédé de préparation de dérivés analgésiques du
1-oxyphényl-3-aminobutane ".
On sait que la ss -(p-oxyphényl)- isopropyl-amine et ses dérivés ont des effets circulatoires prononcés.
L'amine homologue immédiatement supérieure, le 1-oxy- phényl-3-aminobutane fut préparée par Mannioh par réduction à partir de la p-oxybenzylacétone en passant par l'oxime (Archiv fUr Pharmazie, Vol. 265, (1927), page 23). On consta- ta que dans le cas de ce composé les effets circulatoires rétrogradent, cependant que des propriétés analgésiques peu- vent même y être décelées, mais celle-ci sont beaucoup trop faibles pour permettre un usage pratique.
On a découvert maintenant que, chose surprenante, les dérivés du 1-o-,-p- ou -m- oxyphényl-3-aminobutane de la
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formule générale HO-C6If4 -CH2-CH2-PH-CHS ' dans laquelle
X-N-H X signifie alcoyle, alcoylène, cycloalkcoyle, cycloalcoylène, aralcoyle ou aralcoylène , comme la norkbase connue, ne
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présentent aucun effet circulatoire, mais on;; au contraire de celle-ci d'excellents effets analgésiques ;
Parmi les dérivés alcoyliques, par exemple parmi les dérivés éthyli- que, propylique, butylique, isobutylique, amylique, isoamy- lique du -1-oxyphényl-3-aminobutane, le dérivé méthylique a de forts effets analgésiques, pour le dérivé butylique ces effets sont extraordinairement prononcés, tandis que les au- tres dérivés alcoyliques agissent plus faiblement . Les com- posés contenant un alcoyle de plus de 6 atomes de carbone ont pratiquement une importance plus réduite. Ces lois s'appli- quent indépendamment du fait que le groupe OH du noyau benzé- nique se trouve en position ortho-, para- ou méta- .
De bons effets analgésiques sont aussi présentés par les dérivés alcoyléniques, par exemple par les dérivés allyliques; par les dérivés cycloalcoyliques, par exemple par les dérivés cyclopen- tyliques ou cyclohexyliques; par les dérivés cycloalcoyléni- ques, par exemple par les dérivés cyclopentényliques ou cy- elohexényliques; par les dérivés aralcoyliques, par exemple par les dérivés benzyliques ou phényléthyliques; ou par les dérivés aralcoyléniques, par exemple par les dérivé? phényl- allyliques.
La préparation des analgésiques définis plus haut peut avoir lieu, suivant l'invention, par différentes voies. On peut traiter le 1-oxyphényl-3-aminobutane d'une manière connue en soi par des agents propres introduire le radical d'hy- drocarbure désiré, par exemple par des halogénures des hydro- carbures correspondants ou par des aldéhydes ou des cétones correspondantes,les bases de Schiff qui se forment devant, dans ce cas, être hydrogénées, ou par des aldéhydes ou des cétones suivant Leuckart-Wallech.
Inversément, on peut aussi partir d'un 1-oxyphényl-3- halogènebutane et faire réagir celui-ci avec une amine pri- maire.
Dansla préparation des composés définis plus haut,on
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peut aussi selon l'invention partir d'oxybenzylaoétone et faire réagir celle-ci avec une amine primaire ou de l'ammo- niaque et hydrogéner les produits de condensation qui se forment. Lorsqu'on emploie de l'ammoniaque, le 1-oxyphényl-3- aminobutane obtenu doit encore être traité par des agents ou produits propres à introduire le radical d'hydrooarbure désiré.
La manière la plus simple de préparer lescomposés dé-
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OM- Oi-rvJtLCcL Q,e.GEyiL, . finis plus haut consiste à partir d'oxybenzalacétanèyet à la faire réagir avec des amines primaires ou de l'ammonia- que. Dans ce cas aussi, il se forme des produits de condensa- tion dont la double liaison carbone et la double liaison carbone-azote peuvent être hydrogénées en une opération, par exemple catalytiquement par de l'hydrogène en présence de platine. Si l'on emploie de l'ammoniaque pour la formation des produits de condensation, le 1-oxyphényl-3-aminobutane formé doit également être traité par des agents ou produits, qui sont propres à l'introduction du radical d'hydrocarbure désiré.
Les composés définis plus haut peuvent aussi être pré-
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parés à partir de 1-phényl-3-aminobutanescorrespondants substitués sur l'azote par un alcoyle, un alooylène, un cycle- alcoyle, un cycloalcoylène, un aralcoyle ou un aralcoylène, par nitration dans le noyau benzénique, réduction à l'état d'amino composé du nitrooomposé obtenu, diazotation du groupe amino sur le noyau benzénique par de l'acide nitreux et ébul- lition pour arriver à l'oxycomposé désiré.
Epfin, on peut préparer les analgésiques définis plus haut , à partir des alcoxycolposés correspondants, par dis- sociation de l'oxygroupe alcoxylé, par exemple en traitant par des hydraoides d'halogènes, en particulier par de l'acide bromhydrique. En outre, on les obtient par saponification des oomposés acylés sur l'oxygène ou l'azote ou bien sur les deux à la fois.
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EXEMPLES.
1.) 1-(p-oxyphényl)-3-allylamino-butane.
A la solution chaude de 5,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-3-
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amino-butane, qui fut préparé d'après Mannioh et 1\erz, Arch.
Pharm. 265, 15 (1927), dans du benzène, on ajoute 2,0 gr. de bromure d'allyle et l'on fait bouillir pendant deux heu- res au reflux. On filtre par aspiration le bromhydrate de l'amine de départ, qui s'est séparé par cristallisation, on concentre l'eau-mère , on filtre encore au besoin pour éli- miner une petite quantité de base de départ qui n'a pas réa- gi, on évapore à siccité et l'on transforme le 1-(p-oxyphényl) -3-allylaminobutane, restant en rendement presque quantitatif au moyen d'une solution d'acide bromhydrique dans l'éther, en le bromhydrate correspondant, qui, après recristallisa- tion dans l'acétone, fond à 116-118 (non corrigé).
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2.) 1-(p-oxyph6nyl)-3-cyclopentylaminc-butane.
5,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-3-amino-butane conjointe- ment avec 2,8 gr. de oyclopentanone sent agités dans du méthanol avec 0,3 gr. d'oxyde de platine sous l'hydrogène.
Lorsque, au bout de deux heures environ, la quantité d'hydro- gène calculée pour 1 molécule-gramme est absorbée, on filtre pour séparer du catalyseur, on évapore le méthanol, on re- prend le résidu à l'éther et l'on précipite par une solution d'acide bromhydrique dans l'éther le bromhydrate de 1-(p-
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oxyphényl)-3-cyclapentylamino--butane. Après recristallisa- tion dans l'acétone , il fond à 173-174 .
3.) 1-(p-oxyphényl)-3-allylamino-butana.
En partant de 5,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-3-oxy-butane, qui avait été préparé selon Mannich et Merz, Arch. Pharm.
265, 22 (1927), on prépare, par un chauffage de trois heures à 1000avecde l'acide bromhydrique dans 1'acide acétique
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ristallisable, le 1-(p-oxyphényl)-3-brorne-butan e,qui,après
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que l'acide acétique cristallisable a été chassé par distil- lation dans le vide, est purifié par reprise par de l'éther, extraction de l'éther par agitation avec du bicarbonate en solution, séchage et évaporation de l'éther.
Ce produit brut est chauffé avec un grand excès d'allylamine pendant cinq heures à 120-130 dans un tube scellé; l'allylamine en excès est chassée par évaporation, le résidu est repris par de et est l'acide chlorhydrique dilué épuisé à l'éther pour éliminer les corps neutres ; la solution aoide est alcalinisée avec du bicarbonate et la base formée est reprise par l'éther, Après la distillation dans un haut vide, au cours de laquel- le le résidu à l'éther passe à 145-154 de température du bait, sous 0,05 mm, ce résidu est transformé en le bromhydrate correspondant, qui, après la recristallisation dans l'acéto- ne, fond à 116-118 et ne donne pas de dépression avec le bromhydrate de même constitution préparé selon 1).
4.) 1-(p-oxyphényl)-3-méthylamino-butane.
-------------------------------------
5,0 gr. de p-oxybenzylaoétone sont agités avec une so- lution de 0,95 gr. de méthylamine dans l'alcool absolu ,avec du noir de platine sous l'hydrogène. Après absorption de la quantité d'hydrogène calculée pour 1 molécule-gramme, on achève le travail comme dans l'exemple 2. Le bromhydrate de 1-(p-oxyphényl)-3-méthylamino-butane fond à 143 après la recristallisation dans l'eau.
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5.) 1-(p-oxyphényl)-3-n-butylanino-butane.
--------------------------------------
5,0 gr. de p-oxybenzylacétone sont hydrogénés comme dans l'exemple 4 mais avec une solution de 2,3 gr. de n- butylamine dans l'alcool absolu et sont traités ensuite comme dans cet exemple, le résidu étant soumis , après l'é- vaporation de l'alcool, à un chauffage dans le vide et au bain-marie pendant quelque temps pour éliminer un peu de butylamine non utilisée. Le bromhydrate de 1-(p-oxyphényl) -3-n-butylamino-butane fond à 170 après recristallisation
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dans l'eau.
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6.) 1-(p-oxyphényl)-3-benzylamino-butane.
------------------------------------
5,0 gr. p-oxybenzylacétone sont hydrogénés comme dans l'exemple 4 mais avec une solution de 3,3 gr. de benzylami- ne dans l'alcool absolu et sont traités ensuite comme dans l'exemple 5. Le bromhydrate de 1-(p-oxyphényl)-3-benzylami- no-butane fond à 158 après la recristallisation dans l'eau.
7. ) 1-(o-oxyphényl)-3-n-butylamino-butane.
------------------------------------- o-,
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8,1 gr. dyoxybenzylidène-aoétone sont additionnés d'une solution de 3,7 gr. de n-butylamine et la solution rouge est agitée sous l'hydrogène avec du noir de platine. Après ab- sorption de 2 molécules-grammes, l'hydrogénation s'arrête.
On filtre la solution, maintenant pratiquement incolore,pour la séparer du catalyseur, on acidifie avec de l'acide chlor- hydrique dilué, on évapore à siccité et l'on recristallise le résidu dans l'acétone avec addition d'un peu de méthanol.
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Le chlorhydrate de 1-(o-oxyphênyl)-3-n-butylamino-butane fond à 161 .
8.) 1-(o-oxyphényl)-3-n-propylamino-butane.
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On fait réagir 8,1 gr. d'o-oxyenzylidène-acétone comme dans l'exemple 7 avec 3,0 gr. de n-propylamin et on les traite comme dans cet exemple. Le chlorhydrate de l-(o-oxy- phényl)-3-n-propylamino-butane fond à 143 .
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9.) 1-(m-oxyphényl)-3-n-butylaraino-butane.
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8,1 gr. de m-oxybenzylidène-acétone sont mis en réac- tion comme dans l'exemple 7, mais avec de la butylamine et sont traités comme dans cet exemple, sauf que l'acidifica- tion est opérée au moyen d'acide bromhydrique dilué. Le brom-
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hydrate de 1-(m-oxyrohênyl)-3-n-butylamino-butane fond à 117 .
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10.) 1-(p-oxyphényl)-3-éthylamino-butane.
------------------------------------
On fait réagir 8,1 gr. de p-oxybenzylidène-acétone com- me dans l'exemple 9, mais avec 2,3 gr. d'éthylamine et on les traite comme dans cet exemple. Le bromhydrate de 1-(p-
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oxyphényl)-a-éthyl,amino-butane fond à 130 . 11.) 1-(p-oxyphényl)-3-n-propylamino-butane.
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8,1 gr. de p-oxybeniylidène-aoétone sont mis en réac- tion comme dans l'exemple 9, mais avec 3,0 gr. de n-propyl- amine et traités comme dans èt exemple. Le bromhydrate de 1-(p-oxyjphényl)-3-n-propylamino-butane fond à 138 .
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12.) 1-(p-oxyphényl)-6-n-amylawino-butane.
------------------------------------ 5,0 gr. de 1-(p-méthoxyph6nyl)-3-n-amylamino-butane, qui avait été préparé par hydrogénation catalytique d'un mé- lange de p-méthoxy-benzylidène-aoétone et de n-amylamine dans l'alcool et avait été obtenu à l'état pur aveo le point d'ébullition de 192-194 /20 mm par distillation, sont chauf- fés à l'ébullition au reflux pendant une heure avec une quantité décuple d'acide bromhydrique à point d'ébullition constant. On évapore à siccité dans le vide et l'on recris- tallise le résidu dans l'eau. Le bromhydrate de 1-(p-oxy- phényl)-3-n-amylamino-butane fond à 125 .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PATENT OF INVENTION "Process for the preparation of analgesic derivatives of
1-oxyphenyl-3-aminobutane ".
It is known that ss - (p-oxyphenyl) - isopropyl-amine and its derivatives have pronounced circulatory effects.
The next higher homologous amine, 1-oxy-phenyl-3-aminobutane was prepared by Mannioh by reduction from p-oxybenzylacetone through the oxime (Archiv fUr Pharmazie, Vol. 265, (1927), page 23). It was found that in the case of this compound the circulatory effects retrograde, while analgesic properties can even be detected therein, but these are much too weak to allow practical use.
It has now been discovered that, surprisingly, the 1-o -, - p- or -m-oxyphenyl-3-aminobutane derivatives of
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general formula HO-C6If4 -CH2-CH2-PH-CHS 'in which
X-N-H X means alkyl, alkylene, cycloalkcoyl, cycloalkylene, aralkyl or aralkylene, like the known norkbase, ne
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have no circulatory effect, but we ;; in contrast to the latter, excellent analgesic effects;
Among the alkyl derivatives, for example among the ethyl, propyl, butyl, isobutyl, amyl and isoamyl derivatives of -1-oxyphenyl-3-aminobutane, the methyl derivative has strong analgesic effects, for the butyl derivative these effects are extraordinarily pronounced, while the other alkyl derivatives act more weakly. Compounds containing an alkyl of more than 6 carbon atoms are of practically less importance. These laws apply regardless of whether the OH group of the benzene ring is in the ortho-, para- or meta- position.
Good analgesic effects are also exhibited by the alkylenic derivatives, for example by the allylic derivatives; by cycloalkyl derivatives, for example by cyclopentyl or cyclohexyl derivatives; by cycloalkylenic derivatives, for example by cyclopentenyl or cyelohexenyl derivatives; by aralkyl derivatives, for example by benzyl or phenylethyl derivatives; or by aralkylenic derivatives, for example by derivatives? phenyl-allylic.
The preparation of the analgesics defined above can take place, according to the invention, by different routes. The 1-oxyphenyl-3-aminobutane can be treated in a manner known per se with clean agents introducing the desired hydrocarbon radical, for example with halides of the corresponding hydrocarbons or with corresponding aldehydes or ketones , the Schiff bases which form before, in this case, being hydrogenated, or by aldehydes or ketones according to Leuckart-Wallech.
Conversely, it is also possible to start from a 1-oxyphenyl-3-halogenbutane and react this with a primary amine.
In the preparation of the compounds defined above, we
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can also according to the invention start from oxybenzylaoetone and react the latter with a primary amine or ammonia and hydrogenate the condensation products which form. When ammonia is used, the 1-oxyphenyl-3-aminobutane obtained must also be treated with agents or products suitable for introducing the desired hydroarbon radical.
The easiest way to prepare de-
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OM- Oi-rvJtLCcL Q, e.GEyiL,. finished above is to start with oxybenzalacetane and react it with primary amines or ammonia. Also in this case, condensation products are formed, the carbon double bond and the carbon-nitrogen double bond of which can be hydrogenated in one operation, for example catalytically with hydrogen in the presence of platinum. If ammonia is used for the formation of the condensation products, the 1-oxyphenyl-3-aminobutane formed must also be treated with agents or products, which are suitable for the introduction of the desired hydrocarbon radical.
The compounds defined above can also be pre-
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trimmed from the corresponding 1-phenyl-3-aminobutane substituted on nitrogen by an alkyl, an aloylene, an alkyl-ring, a cycloalkylene, an aralkyl or an aralkylene, by nitration in the benzene ring, reduction to the state of Amino compound of the resulting nitrooomosite, diazotization of the amino group on the benzene ring with nitrous acid and boiling to arrive at the desired oxycompound.
Epfin, the analgesics defined above can be prepared from the corresponding alkoxycolposed compounds by dissociating the alkoxylated oxygroup, for example by treating with halogen hydraoids, in particular with hydrobromic acid. In addition, they are obtained by saponification of compounds acylated with oxygen or nitrogen or both at the same time.
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EXAMPLES.
1.) 1- (p-oxyphenyl) -3-allylamino-butane.
To the hot solution of 5.0 gr. 1- (p-oxyphenyl) -3-
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amino-butane, which was prepared according to Mannioh et al., Arch.
Pharm. 265, 15 (1927), in benzene, 2.0 g are added. of allyl bromide and boil for two hours at reflux. The hydrobromide from the starting amine, which has crystallized out, is suction-filtered off, the mother liquor is concentrated, further filtered if necessary to remove a small amount of the starting base which has not. reacted, it is evaporated to dryness and the 1- (p-oxyphenyl) -3-allylaminobutane, remaining in almost quantitative yield, using a solution of hydrobromic acid in ether, is converted into the corresponding hydrobromide , which, after recrystallization from acetone, melts at 116-118 (uncorrected).
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2.) 1- (p-oxyphenyl) -3-cyclopentylaminc-butane.
5.0 gr. of 1- (p-oxyphenyl) -3-amino-butane together with 2.8 gr. of oyclopentanone is stirred in methanol with 0.3 gr. of platinum oxide under hydrogen.
When, after about two hours, the quantity of hydrogen calculated per 1 gram molecule has been absorbed, it is filtered to separate from the catalyst, the methanol is evaporated off, the residue is taken up in ether and is precipitated by a solution of hydrobromic acid in ether the hydrobromide of 1- (p-
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oxyphenyl) -3-cyclapentylamino - butane. After recrystallization from acetone, it melts at 173-174.
3.) 1- (p-oxyphenyl) -3-allylamino-butana.
Starting from 5.0 gr. of 1- (p-oxyphenyl) -3-oxy-butane, which had been prepared according to Mannich and Merz, Arch. Pharm.
265, 22 (1927), by heating for three hours at 1000 with hydrobromic acid in acetic acid is prepared
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ristallizable, 1- (p-oxyphenyl) -3-brorne-butane, which, after
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that the crystallizable acetic acid has been removed by distillation in vacuo, is purified by taking up with ether, extracting the ether by stirring with bicarbonate in solution, drying and evaporating the ether.
This crude product is heated with a large excess of allylamine for five hours at 120-130 in a sealed tube; the excess allylamine is removed by evaporation, the residue is taken up in de and is dilute hydrochloric acid exhausted with ether to remove the neutral bodies; the aoid solution is basified with bicarbonate and the base formed is taken up in ether, After distillation in a high vacuum, during which the residue in ether passes to 145-154 of bait temperature, under 0.05 mm, this residue is converted into the corresponding hydrobromide which, after recrystallization from acetone, melts at 116-118 and does not give a negative pressure with the hydrobromide of the same constitution prepared according to 1).
4.) 1- (p-oxyphenyl) -3-methylamino-butane.
-------------------------------------
5.0 gr. of p-oxybenzylaoetone are stirred with a solution of 0.95 g. of methylamine in absolute alcohol, with platinum black under hydrogen. After absorption of the quantity of hydrogen calculated for 1 gram-molecule, the work is completed as in Example 2. The hydrobromide of 1- (p-oxyphenyl) -3-methylamino-butane melts at 143 after recrystallization in l. 'water.
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5.) 1- (p-oxyphenyl) -3-n-butylanino-butane.
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5.0 gr. of p-oxybenzylacetone are hydrogenated as in Example 4 but with a solution of 2.3 g. of n-butylamine in absolute alcohol and are then treated as in this example, the residue being subjected, after the alcohol has evaporated, to heating in vacuum and in a water bath for some time to remove. some unused butylamine. 1- (p-oxyphenyl) -3-n-butylamino-butane hydrobromide melts at 170 after recrystallization
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in water.
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6.) 1- (p-oxyphenyl) -3-benzylamino-butane.
------------------------------------
5.0 gr. p-oxybenzylacetone are hydrogenated as in Example 4 but with a solution of 3.3 g. of benzylamine in absolute alcohol and are then treated as in Example 5. The 1- (p-oxyphenyl) -3-benzylamino-butane hydrobromide melts at 158 after recrystallization from water.
7.) 1- (o-oxyphenyl) -3-n-butylamino-butane.
------------------------------------- o-,
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8.1 gr. dyoxybenzylidene-aoetone are added to a solution of 3.7 g. of n-butylamine and the red solution is stirred under hydrogen with platinum black. After absorption of 2 gram-molecules, the hydrogenation stops.
The now practically colorless solution is filtered to separate it from the catalyst, acidified with dilute hydrochloric acid, evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetone with the addition of a little methanol. .
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1- (o-Oxyphenyl) -3-n-butylamino-butane hydrochloride melts at 161.
8.) 1- (o-oxyphenyl) -3-n-propylamino-butane.
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8.1 gr is reacted. o-oxyenzylidene-acetone as in Example 7 with 3.0 gr. of n-propylamin and treated as in this example. 1- (O-Oxyphenyl) -3-n-propylamino-butane hydrochloride melts at 143.
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9.) 1- (m-oxyphenyl) -3-n-butylaraino-butane.
-------------------------------------
8.1 gr. of m-oxybenzylidene acetone are reacted as in Example 7, but with butylamine and are treated as in this Example, except that the acidification is carried out with dilute hydrobromic acid. The brom-
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1- (m-oxyrohenyl) -3-n-butylamino-butane hydrate, melts at 117.
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10.) 1- (p-oxyphenyl) -3-ethylamino-butane.
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8.1 gr is reacted. of p-oxybenzylidene-acetone as in Example 9, but with 2.3 gr. ethylamine and treated as in this example. 1- (p-
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oxyphenyl) -a-ethyl, amino-butane melts at 130. 11.) 1- (p-oxyphenyl) -3-n-propylamino-butane.
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8.1 gr. of p-oxybeniylidene-aoetone are reacted as in Example 9, but with 3.0 g. of n-propylamine and treated as in Example. 1- (p-Oxyjphenyl) -3-n-propylamino-butane hydrobromide melts at 138.
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12.) 1- (p-oxyphenyl) -6-n-amylawino-butane.
------------------------------------ 5.0 gr. of 1- (p-methoxy-benzylidene-3-n-amylamino-butane, which had been prepared by the catalytic hydrogenation of a mixture of p-methoxy-benzylidene-aoetone and n-amylamine in alcohol and had been obtained in the pure state with a boiling point of 192-194 / 20 mm by distillation, are heated at the boiling point under reflux for one hour with a tenfold amount of hydrobromic acid at constant boiling point. Evaporated to dryness in vacuo and the residue recrystallized from water. 1- (p-Oxyphenyl) -3-n-amylamino-butane hydrobromide melts at 125.
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