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BREVET d'INVENTION " Procédé de préparation de dérivés analgésiques du
1-oxyphényl-3-aminobutane ".
On sait que la ss -(p-oxyphényl)- isopropyl-amine et ses dérivés ont des effets circulatoires prononcés.
L'amine homologue immédiatement supérieure, le 1-oxy- phényl-3-aminobutane fut préparée par Mannioh par réduction à partir de la p-oxybenzylacétone en passant par l'oxime (Archiv fUr Pharmazie, Vol. 265, (1927), page 23). On consta- ta que dans le cas de ce composé les effets circulatoires rétrogradent, cependant que des propriétés analgésiques peu- vent même y être décelées, mais celle-ci sont beaucoup trop faibles pour permettre un usage pratique.
On a découvert maintenant que, chose surprenante, les dérivés du 1-o-,-p- ou -m- oxyphényl-3-aminobutane de la
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formule générale HO-C6If4 -CH2-CH2-PH-CHS ' dans laquelle
X-N-H X signifie alcoyle, alcoylène, cycloalkcoyle, cycloalcoylène, aralcoyle ou aralcoylène , comme la norkbase connue, ne
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présentent aucun effet circulatoire, mais on;; au contraire de celle-ci d'excellents effets analgésiques ;
Parmi les dérivés alcoyliques, par exemple parmi les dérivés éthyli- que, propylique, butylique, isobutylique, amylique, isoamy- lique du -1-oxyphényl-3-aminobutane, le dérivé méthylique a de forts effets analgésiques, pour le dérivé butylique ces effets sont extraordinairement prononcés, tandis que les au- tres dérivés alcoyliques agissent plus faiblement . Les com- posés contenant un alcoyle de plus de 6 atomes de carbone ont pratiquement une importance plus réduite. Ces lois s'appli- quent indépendamment du fait que le groupe OH du noyau benzé- nique se trouve en position ortho-, para- ou méta- .
De bons effets analgésiques sont aussi présentés par les dérivés alcoyléniques, par exemple par les dérivés allyliques; par les dérivés cycloalcoyliques, par exemple par les dérivés cyclopen- tyliques ou cyclohexyliques; par les dérivés cycloalcoyléni- ques, par exemple par les dérivés cyclopentényliques ou cy- elohexényliques; par les dérivés aralcoyliques, par exemple par les dérivés benzyliques ou phényléthyliques; ou par les dérivés aralcoyléniques, par exemple par les dérivé? phényl- allyliques.
La préparation des analgésiques définis plus haut peut avoir lieu, suivant l'invention, par différentes voies. On peut traiter le 1-oxyphényl-3-aminobutane d'une manière connue en soi par des agents propres introduire le radical d'hy- drocarbure désiré, par exemple par des halogénures des hydro- carbures correspondants ou par des aldéhydes ou des cétones correspondantes,les bases de Schiff qui se forment devant, dans ce cas, être hydrogénées, ou par des aldéhydes ou des cétones suivant Leuckart-Wallech.
Inversément, on peut aussi partir d'un 1-oxyphényl-3- halogènebutane et faire réagir celui-ci avec une amine pri- maire.
Dansla préparation des composés définis plus haut,on
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peut aussi selon l'invention partir d'oxybenzylaoétone et faire réagir celle-ci avec une amine primaire ou de l'ammo- niaque et hydrogéner les produits de condensation qui se forment. Lorsqu'on emploie de l'ammoniaque, le 1-oxyphényl-3- aminobutane obtenu doit encore être traité par des agents ou produits propres à introduire le radical d'hydrooarbure désiré.
La manière la plus simple de préparer lescomposés dé-
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OM- Oi-rvJtLCcL Q,e.GEyiL, . finis plus haut consiste à partir d'oxybenzalacétanèyet à la faire réagir avec des amines primaires ou de l'ammonia- que. Dans ce cas aussi, il se forme des produits de condensa- tion dont la double liaison carbone et la double liaison carbone-azote peuvent être hydrogénées en une opération, par exemple catalytiquement par de l'hydrogène en présence de platine. Si l'on emploie de l'ammoniaque pour la formation des produits de condensation, le 1-oxyphényl-3-aminobutane formé doit également être traité par des agents ou produits, qui sont propres à l'introduction du radical d'hydrocarbure désiré.
Les composés définis plus haut peuvent aussi être pré-
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parés à partir de 1-phényl-3-aminobutanescorrespondants substitués sur l'azote par un alcoyle, un alooylène, un cycle- alcoyle, un cycloalcoylène, un aralcoyle ou un aralcoylène, par nitration dans le noyau benzénique, réduction à l'état d'amino composé du nitrooomposé obtenu, diazotation du groupe amino sur le noyau benzénique par de l'acide nitreux et ébul- lition pour arriver à l'oxycomposé désiré.
Epfin, on peut préparer les analgésiques définis plus haut , à partir des alcoxycolposés correspondants, par dis- sociation de l'oxygroupe alcoxylé, par exemple en traitant par des hydraoides d'halogènes, en particulier par de l'acide bromhydrique. En outre, on les obtient par saponification des oomposés acylés sur l'oxygène ou l'azote ou bien sur les deux à la fois.
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EXEMPLES.
1.) 1-(p-oxyphényl)-3-allylamino-butane.
A la solution chaude de 5,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-3-
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amino-butane, qui fut préparé d'après Mannioh et 1\erz, Arch.
Pharm. 265, 15 (1927), dans du benzène, on ajoute 2,0 gr. de bromure d'allyle et l'on fait bouillir pendant deux heu- res au reflux. On filtre par aspiration le bromhydrate de l'amine de départ, qui s'est séparé par cristallisation, on concentre l'eau-mère , on filtre encore au besoin pour éli- miner une petite quantité de base de départ qui n'a pas réa- gi, on évapore à siccité et l'on transforme le 1-(p-oxyphényl) -3-allylaminobutane, restant en rendement presque quantitatif au moyen d'une solution d'acide bromhydrique dans l'éther, en le bromhydrate correspondant, qui, après recristallisa- tion dans l'acétone, fond à 116-118 (non corrigé).
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2.) 1-(p-oxyph6nyl)-3-cyclopentylaminc-butane.
5,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-3-amino-butane conjointe- ment avec 2,8 gr. de oyclopentanone sent agités dans du méthanol avec 0,3 gr. d'oxyde de platine sous l'hydrogène.
Lorsque, au bout de deux heures environ, la quantité d'hydro- gène calculée pour 1 molécule-gramme est absorbée, on filtre pour séparer du catalyseur, on évapore le méthanol, on re- prend le résidu à l'éther et l'on précipite par une solution d'acide bromhydrique dans l'éther le bromhydrate de 1-(p-
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oxyphényl)-3-cyclapentylamino--butane. Après recristallisa- tion dans l'acétone , il fond à 173-174 .
3.) 1-(p-oxyphényl)-3-allylamino-butana.
En partant de 5,0 gr. de 1-(p-oxyphényl)-3-oxy-butane, qui avait été préparé selon Mannich et Merz, Arch. Pharm.
265, 22 (1927), on prépare, par un chauffage de trois heures à 1000avecde l'acide bromhydrique dans 1'acide acétique
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ristallisable, le 1-(p-oxyphényl)-3-brorne-butan e,qui,après
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que l'acide acétique cristallisable a été chassé par distil- lation dans le vide, est purifié par reprise par de l'éther, extraction de l'éther par agitation avec du bicarbonate en solution, séchage et évaporation de l'éther.
Ce produit brut est chauffé avec un grand excès d'allylamine pendant cinq heures à 120-130 dans un tube scellé; l'allylamine en excès est chassée par évaporation, le résidu est repris par de et est l'acide chlorhydrique dilué épuisé à l'éther pour éliminer les corps neutres ; la solution aoide est alcalinisée avec du bicarbonate et la base formée est reprise par l'éther, Après la distillation dans un haut vide, au cours de laquel- le le résidu à l'éther passe à 145-154 de température du bait, sous 0,05 mm, ce résidu est transformé en le bromhydrate correspondant, qui, après la recristallisation dans l'acéto- ne, fond à 116-118 et ne donne pas de dépression avec le bromhydrate de même constitution préparé selon 1).
4.) 1-(p-oxyphényl)-3-méthylamino-butane.
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5,0 gr. de p-oxybenzylaoétone sont agités avec une so- lution de 0,95 gr. de méthylamine dans l'alcool absolu ,avec du noir de platine sous l'hydrogène. Après absorption de la quantité d'hydrogène calculée pour 1 molécule-gramme, on achève le travail comme dans l'exemple 2. Le bromhydrate de 1-(p-oxyphényl)-3-méthylamino-butane fond à 143 après la recristallisation dans l'eau.
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5.) 1-(p-oxyphényl)-3-n-butylanino-butane.
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5,0 gr. de p-oxybenzylacétone sont hydrogénés comme dans l'exemple 4 mais avec une solution de 2,3 gr. de n- butylamine dans l'alcool absolu et sont traités ensuite comme dans cet exemple, le résidu étant soumis , après l'é- vaporation de l'alcool, à un chauffage dans le vide et au bain-marie pendant quelque temps pour éliminer un peu de butylamine non utilisée. Le bromhydrate de 1-(p-oxyphényl) -3-n-butylamino-butane fond à 170 après recristallisation
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dans l'eau.
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6.) 1-(p-oxyphényl)-3-benzylamino-butane.
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5,0 gr. p-oxybenzylacétone sont hydrogénés comme dans l'exemple 4 mais avec une solution de 3,3 gr. de benzylami- ne dans l'alcool absolu et sont traités ensuite comme dans l'exemple 5. Le bromhydrate de 1-(p-oxyphényl)-3-benzylami- no-butane fond à 158 après la recristallisation dans l'eau.
7. ) 1-(o-oxyphényl)-3-n-butylamino-butane.
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8,1 gr. dyoxybenzylidène-aoétone sont additionnés d'une solution de 3,7 gr. de n-butylamine et la solution rouge est agitée sous l'hydrogène avec du noir de platine. Après ab- sorption de 2 molécules-grammes, l'hydrogénation s'arrête.
On filtre la solution, maintenant pratiquement incolore,pour la séparer du catalyseur, on acidifie avec de l'acide chlor- hydrique dilué, on évapore à siccité et l'on recristallise le résidu dans l'acétone avec addition d'un peu de méthanol.
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Le chlorhydrate de 1-(o-oxyphênyl)-3-n-butylamino-butane fond à 161 .
8.) 1-(o-oxyphényl)-3-n-propylamino-butane.
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On fait réagir 8,1 gr. d'o-oxyenzylidène-acétone comme dans l'exemple 7 avec 3,0 gr. de n-propylamin et on les traite comme dans cet exemple. Le chlorhydrate de l-(o-oxy- phényl)-3-n-propylamino-butane fond à 143 .
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9.) 1-(m-oxyphényl)-3-n-butylaraino-butane.
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8,1 gr. de m-oxybenzylidène-acétone sont mis en réac- tion comme dans l'exemple 7, mais avec de la butylamine et sont traités comme dans cet exemple, sauf que l'acidifica- tion est opérée au moyen d'acide bromhydrique dilué. Le brom-
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hydrate de 1-(m-oxyrohênyl)-3-n-butylamino-butane fond à 117 .
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10.) 1-(p-oxyphényl)-3-éthylamino-butane.
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On fait réagir 8,1 gr. de p-oxybenzylidène-acétone com- me dans l'exemple 9, mais avec 2,3 gr. d'éthylamine et on les traite comme dans cet exemple. Le bromhydrate de 1-(p-
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oxyphényl)-a-éthyl,amino-butane fond à 130 . 11.) 1-(p-oxyphényl)-3-n-propylamino-butane.
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8,1 gr. de p-oxybeniylidène-aoétone sont mis en réac- tion comme dans l'exemple 9, mais avec 3,0 gr. de n-propyl- amine et traités comme dans èt exemple. Le bromhydrate de 1-(p-oxyjphényl)-3-n-propylamino-butane fond à 138 .
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12.) 1-(p-oxyphényl)-6-n-amylawino-butane.
------------------------------------ 5,0 gr. de 1-(p-méthoxyph6nyl)-3-n-amylamino-butane, qui avait été préparé par hydrogénation catalytique d'un mé- lange de p-méthoxy-benzylidène-aoétone et de n-amylamine dans l'alcool et avait été obtenu à l'état pur aveo le point d'ébullition de 192-194 /20 mm par distillation, sont chauf- fés à l'ébullition au reflux pendant une heure avec une quantité décuple d'acide bromhydrique à point d'ébullition constant. On évapore à siccité dans le vide et l'on recris- tallise le résidu dans l'eau. Le bromhydrate de 1-(p-oxy- phényl)-3-n-amylamino-butane fond à 125 .
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