AT7407U1

AT7407U1 - Neue salze der 4-amino-1-hydroxibutyliden-1, 1-biphosphonsäure, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: AT7407U1
Application number: AT0907900U
Authority: AT
Original assignee: Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date: 1999-10-26
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2005-03-25
Also published as: FI5558U1; FIU20020184U0; WO2001030788A1; AU7902800A

Abstract

Das Monokaliumsalz von 4-Amino-1-hydroxibutyliden-1,1-biphosphonsäure und dessen Hydrate, insbesondere das Monohydrat und das Dihydrat, pharmazeutische Zubereitungen, die solche Salze als aktive Inhaltsstoffe enthalten, ein Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten betreffend den Calciummetabolismus werden beschrieben.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betnfft neue Salze der Verbindung 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1biphosphonsäure, genauer gesagt deren Monokaliumsalz und Hydrate davon, insbesondere das Monohydrat und das Dihydrat, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Salze als wirksamen Bestandteil, ein Verfahren für die Herstellung der Salze und deren pharmazeutische Verwendung.

Die generische Bezeichnung für 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure ist Alendronsäure.

Hintergrund der Erfindung
In US 4,621,077 werden ein Verfahren zur Behandlung der Urolithiasis und zur Inhibierung der Knochenreabsorption durch Verabreichung von Alendronsäure offenbart, die in dem Patent als 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-biphosphonsäure bezeichnet wird. Salze mit Alkalimetallen, organischen Basen und basischen Aminosäuren werden generell und die Natrium-, Anilin- und Lysinsalze spezifisch genannt.

Verschiedene Formen von Alendronsäure-Natriumsalzen sind in der Literatur beschrieben worden.

So wird das Mononatriumsalz-Trihydrat in EP 0 402 152 B und das Mononatriumsalz-Anhydrat in WO 96/39149 offenbart.

WO 96/39410 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das Dinatriumsalz oder dessen Hydrate, wobei das Hemihydrat (CAS-Nr. 185960-02-5), das Monohydrat (CAS-Nr.

185959-98-2), das Dihydrat, das Trihydrat (CAS-Nr. 185960-00-3), das Tetrahydrat, das Pentahydrat (CAS-Nr. 185959-99-3) und das Hemipentahydrat (CAS-Nr. 185960-01-4) als Beispiele für Hydrate genannt werden. Auch das Anhydrat (CAS-Nr. 134605-40-9) wird erwähnt.

Ausserdem haben das Sesquinatrium-Anhydrat und das Tetranatrium-Anhydrat CAS-Nummern erhalten (CAS-Nummern 186090-70-0 bzw. 114075-88-6). Selbst ein Alendronsäure-Natriumsalz mit einer undefinierten Anzahl an Natriumatomen (CAS-Nr. 160982-64-9) ist berichtet worden.

Viele andere Salze der Alendronsäure sind in der Literatur genannt worden, sowohl Salze mit anorganischen, als auch mit organischen Kationen, z. B. das Monotrishydroxymethylammoniumsalz (CAS-Nr. 219937-54-9) und Salze mit Zink, Calcium, Barium, Magnesium und Cadmium. Die wasserunlöslichen Alendronsäure-Calciumsalze, Monoalendronsäure-Monocalciumsalz und dessen Monohydrat, Dialendronsäure-Monocalciumsalz und Trialendronsäure-Tetracalciumsalz, und deren pharmazeutische Verwendung wurden in EP 0 449 405 B1 beschrieben. Darüber hinaus sind das wasserfreie Dikaliumalendronsäuresalz und dessen Hydrate, insbesondere das Pentahydrat, sowie deren pharmazeutische Verwendung in WO 99/20635 beschrieben worden.

NO 178 228 B betrifft ein Verfahren für die Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1biphosphonsäuresalzen-Trihydraten der Strukturformel
EMI1.1
wobei M für NH4 Na K+, Ca2+ oder Mg2+ steht.

Das einzige Ausführungsbeispiel der Beschreibung veranschaulicht die Herstellung des Mono- natriumsalz-Trihydrats. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben versucht, die entspre- chende Kaliumverbindung in analoger Weise herzustellen, jedoch konnten sie das beanspruchte Monokalium-Trihydrat nicht erhalten. Stattdessen wurde ein Monokalium-Dihydrat erhalten. Dem- zufolge offenbart NO 178 228 B weder das Monokalium-Trihydrat, noch irgendein anderes Alendronsäure-Monokaliumsalz.

Die oben erwähnten Alendronsäuresalze haben verschiedene Nachteile. Einige von ihnen sind hygroskopisch oder instabil, andere weisen eine undefinierte Zusammensetzung auf und insbe-

sondere besteht hinsichtlich der Natriumsalze die Gefahr einer Umwandlung einer Hydratform in eine andere während der Granulierung und Tablettierung. Darüber hinaus ist für das gegenwärtig vermarktete Mononatriumsalz-Trihydrat Ösophagitis bei vielen Patienten als wesentliche Nebenwirkung berichtet worden.

Für eine kommerzielle Verwendung ist es wichtig, über ein stabiles, physiologisch annehmbares Salz zu verfügen, das nicht-hygroskopisch ist, eine gute Bioverfügbarkeit sowie gute Handhabungseigenschaften aufweist und in einer stabilen, kristallinen morphologischen Form existiert.

Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt neue Alendronsäuresalze zur Verfügung, die die obigen Anforderungen erfüllen.

Gemäss einem ersten Aspekt der Erfindung werden das Monokaliumsalz der 4-Amino-1hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure und dessen Hydrate angegeben.
EMI2.1
als auch das Monohydrat und das Dihydrat sind in kristalliner Form isoliert worden. Darüber hinaus ist sowohl für das Monohydrat, als auch für das Dihydrat gezeigt worden, dass sie bei 20 C und relativen Luftfeuchtigkeiten zwischen 0 % und 80 % stabil sind. Demgemäss absorbieren sie weder Wasser, noch verlieren sie ihr Kristallwasser unter normalen Umgebungsbedingungen. Ausserdem haben sie Schmelzpunkte gut oberhalb 100 C. Somit zeigen das Monokaliumsalz und insbesonde- re dessen Monohydrat und Dihydrat bestimmte Vorteile unter formulierungstechnischen und Stabilitätsgesichtspunkten.

Zusätzlich besteht die Möglichkeit, dass die neuen erfindungsgemässen Salze fähig sind, das Auftreten von Ösophagitis zu vermindern.

Die Temperatur, bei der das Monohydrat sein Kristallwasser abgibt, liegt 20 -30 C höher als die des Dihydrats und angesichts dessen ist das Monohydrat besonders bevorzugt.

Gemäss einem weiteren Aspekt gibt die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung umfas- send das Monokaliumsalz der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure oder dessen Hydrat als wirksamen Bestandteil an.

Die pharmazeutische Zubereitung kann jede übliche Form, wie etwa eine Tablette, ein Pellet, eine film-, zucker- oder enterisch beschichtete Tablette bzw. Pellet, eine Kapsel, eine Suspension, eine Lösung, eine Emulsion und dergleichen aufweisen.

Beim Formulieren einer pharmazeutischen Zubereitung kann der wirksame Bestandteil mit jeg- lichen üblichen Hilfsstoffen kombiniert werden, wie etwa mindestens ein Hilfsstoff ausgewählt aus geeigneten Trägern, Füllstoffen, Streckmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Farbstoffen, oberflä- chenaktiven Stoffen, Schmiermitteln, Konservierungsmitteln und dergleichen.

Die Salze und die pharmazeutische Zubereitung gemäss der Erfindung sind nützlich für die Be- handlung oder die Prophylaxe verschiedener Erkrankungen betreffend den Calciummetabolismus.

Insbesondere können sie zur Behandlung der Urolithiasis oder für die Behandlung bzw. Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, die mit der Knochenresorption zusammenhängen, insbe- sondere Osteoporose, Hyperkalzämie sowie die Paget-Krankheit.

In vorliegendem Zusammenhang soll der Ausdruck "erfindungsgemässes Salz" sowohl das 4- Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure-monokaliumsalz, als auch jegliche Hydrate davon einschliessen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Herstellung eines erfindungsgemässen Salzes, welches die Umsetzung ungefähr äquimolarer Mengen von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1- biphosphonsäure und Kaliumhydroxid in einem üblichen Lösungsmittel und die Isolierung des gebildeten 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure-monokaliumsalzes, ggf. als ein Hydrat, umfasst. Die Kristallisation des erfindungsgemässen Salzes aus der Lösung kann durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels unterstützt werden, das die Löslichkeit des Salzes in dem Lösungsmittelgemisch vermindern kann.

Beispiele für Lösungsmittel, die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden kön- nen, sind Wasser und organische Lösungsmittel, wie Alkohole, Ketone und Tetrahydrofuran sowie Mischungen davon, einschliesslich Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, ohne jedoch auf diese begrenzt zu sein. Beispiele für Alkohole sind niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol. Aceton und 2- Butanon sind Beispiele für Ketone. Die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungs-

mittelgemisches liegt im Allgemeinwissen des Fachmanns.

Typischerweise werden die beiden Komponenten in Wasser bei 20-60 C gelöst, die Kristallisa- tion initiiert, die Mischung auf ca. 5 C gekühlt und dann werden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt.

Beispielsweise kann eine wässrige Lösung von Alendronsäure mit Kaliumhydroxid auf einen pH-Wert von 4,3-4,5 neutralisiert und die Kristallisation durch Zugabe eines niederen Alkohols, wie etwa Methanol, initiiert und die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt werden.

Die Verabreichungsdauer und-dosis wird durch den behandelnden Arzt, abhängig unter ande- rem vom Zustand, des Alters, des Gewichts etc. des Patienten festgelegt werden. Im allgemeinen werden Dosierungen entsprechend ca. 0,001 mg/kg bis ca. 10 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,01 mg/kg bis ca. 1,0 mg/kg Körpergewicht an Alendronsäure verschrieben werden. Die Zuberei- tung kann kontinuierlich, z. B. auf einer täglichen Basis, oder sequenziell verabreicht werden.

Kurze Beschreibung der Figuren
Figur 1 zeigt ein FT-IR-Spektrum von Monokaliumalendronat-Monohydrat und
Figur 2 zeigt ein Röntgendiffraktogramm dieser Verbindung.

Figur 3 zeigt ein FT-IR-Spektrum von Monokaliumalendronat-Anhydrat und
Figur 4 zeigt ein Röntgendiffraktogramm dieser Verbindung.

Figur 5 zeigt ein FT-IR-Spektrum von Monokaliumalendronat-Dihydrat und
Figur 6 zeigt ein Röntgendiffraktogramm dieser Verbindung.

Figur 7 zeigt ein TGA-Diagramm von Monokaliumalendronat-Monohydrat und
Figur 8 zeigt ein TGA-Diagramm von Monokaliumalendronat-Dihydrat.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Eine Zubereitung für die orale Verabreichung enthaltend 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1- biphosphonsäurekaliumsalz-Monohydrat als wirksamen Bestandteil kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden :
Formulierungsbeispiel
Eine Tablette umfassend die folgenden Inhaltsstoffe wird durch übliche Tablettiertechniken, wie beispielsweise Direktverpressung einer trockenen Mischformulierung, hergestellt.

Inhaltsstoffe mg pro Tablette
Wirksamer Bestandteil 12,25
Lactose 123,25
Mikrokristalline Cellulose 27,2
Calciumhydrogenphosphat 18, 2
Talkum 17,1
Magnesiumstearat 2,0
Gesamt 200
EMI3.1
10 mg 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure.

Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele, die gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen darstellen und nicht den Umfang der Erfindung begrenzen sollen, weiter veranschaulicht. Die in der voranstehenden Beschreibung und in den nachfolgenden Beispielen offenbarten Merkmale sind sowohl einzeln, als auch in jeglicher Kombination für die Realisierung der Erfindung in verschiedenen Formen bedeutend.

Beispiel 1
EMI3.2

Alendronsäureanhydrat (2,491 g) wurde in 1,0 M Kaliumhydroxidlösung (10 ml) bei 25 C ge- löst. Die Lösung wurde zu Methanol (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde für zwölf Stunden

gerührt, das kristalline Produkt abfiltriert und in einem Vakuumtrockner bei 50 C über fünf Stunden getrocknet.

Ausbeute : 3,06 g (100 %). Schmelzpunkt: 167 C (dec.).

Elementaranalyse:
Berechnet : C: 15,74 H: 4,62 N: 4,59
Gefunden : C: 15,66 H: 4,41 N: 4,30
Das FT-IR-Spektrum wird in Figur 1 gezeigt (die Probe wurde mit KBr vermischt und zu einer Tablette verpresst).

Das Röntgendiffraktogramm wird in Figur 2 gezeigt.

Eine thermogravimetrische Analyse (TGA) wurde unter Verwendung eines Mettler Toledo Star- Systems durchgeführt, wobei der Gewichtsverlust gegen die Aufheizzeit und die Temperatur auf- genommen wurde. Das erhaltene Diagramm ist als Figur 7 gezeigt.
EMI4.1

4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäuremonokalium-Monohydrat (10,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde in Toluol supensidiert und über 24 Stunden in einem mit einer Dean-Stark-Falle versehenen Kolben unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, das Produkt abfiltriert und in einem Vakuumofen bei 120 C über 16 Stunden bei 50 mm Hg getrocknet.

Ausbeute : 9,5 g (99 %). Schmelzpunkt: 264 C (dec.).

Elementaranalyse:
Berechnet : C: 16,73 H: 4,21 N: 4,88
Gefunden : C: 16,62 H: 4,42 N: 4,80
Das FT-IR-Spektrum ist in Figur 3 gezeigt (die Probe wurde mit KBr vermischt und zu einer Tablette verpresst).

Das Röntgendiffraktogramm wird in Figur 4 gezeigt.

Beispiel 3
EMI4.2

4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1,-biphosphonsäuremonokalium-Anhydrat (15,0 g) wurde in Wasser (20 ml) bei Rückflusstemperatur aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtempe- ratur abgekühlt, die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute : 2,7 g (16 %). Schmelzpunkt: 130 C (dec. ) und 250-260 C (dec.).

Die Identität wurde durch die Elementaranalyse bestätigt :
Berechnet : C: 14,86 H: 4,99 N: 4,33
Gefunden : C: 14,84 H: 5,06 N: 4,32
Das FR-IR-Spektrum ist in Figur 5 gezeigt (die Probe wurde mit KBr vermischt und zu einer Tablette verpresst).

Das Röntgendiffraktogramm ist in Figur 6 gezeigt.

Eine thermogravimetrische Analyse (TGA) wurde in der gleichen Weise durchgeführt, wie sie in Beispiel 1 erklärt wird. Das erhaltene Diagramm ist in Figur 8 gezeigt.

ANSPRÜCHE :
1. Monokaliumsalz von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure und dessen Hydra- te.
EMI4.3

3. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure-monokaliumsalz-Dihydrat.

4. Wasserfreies 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure-nomokaluumsalz 5. Das Salz gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 in kristalliner Form.

6. Ein Salz gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Verwendung als Arzneimittel.

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Claims

7. Die Verwendung eines Salzes gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung <Desc/Clms Page number 5> eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Urolithiasis oder Osteoporose, Hyperkalzämie und der Paget-Krankeit.

8. Pharmazeutische Zubereitung umfassend ein Salz gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 als wirksames Bestandteil.

9. Verfahren für die Herstellung eines Salzes gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in etwa äquimolare Mengen an 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1- biphosphonsäure und an Kaliumhydroxid in einem üblichen Lösungsmittel umgesetzt wer- den und das gebildete 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure-monokaliumsalz, gegebenenfalls als ein Hydrat, isoliert wird.

HIEZU 8 BLATT ZEICHNUNGEN