AT7167U2 - Verpackungseinheit für eine infusionslösung aus diclofenac-natrium - Google Patents

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Abstract

Es wird eine Verpackungseinheit für eine Infusionslösung aus Diclofenac-Natrium in Form einer in einem Behälter abgefüllten, sterilisierten, gepufferten, wäßrigen Infusionslösung beschrieben. Um eine stabile Infusionslösung zu erhalten, wird vorgeschlagen, daß die wäßrige Infusionslösung neben Diclofenac-Natrium als pharmazeutisch wirksame Monosubstanz in an sich bekannter Weise eine physiologisch unbedenkliche Aminosäure und eine physiologisch unbedenkliche Base als Puffersubstanzen enthält, in einem Behälter aus Kunststoff verpackt und durch Wärmeeinwirkung sterilisiert ist.

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf eine Verpackungseinheit für eine Infusionslösung aus Diclofe- nac-Natrium in Form einer in einem Behälter abgefüllten, sterilisierten, gepufferten, wässrigen Infusionslösung. 



   Wegen der begrenzten, mit abnehmendem pH-Wert abnehmenden Wasserlöslichkeit von Dic- lofenac-Natrium, einem Natriumsalz der   [2-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure,   ist es schwierig, stabile wässrige Infusionslösungen aus Diclofenac-Natrium als pharmazeutisch wirksame Mono- substanz herzustellen, weil bei einem physiologisch verträglichen pH-Wert vorzugsweise zwischen 7,4 und 8,0 beim Einsatz üblicher Pufferlösungen, beispielsweise auf der Basis von Phosphaten oder Citraten, nach einem Sterilisieren der Infusionslösung durch Wärmeeinwirkung ein feinkristal- liner Niederschlag auftritt. 



   Um den pH-Wert einer Injektionslösung auf der Basis von Diclofenac-Natrium unter 8,5 absen- ken zu können, wurde bereits vorgeschlagen (EP236 855   A1),   eine physiologisch unbedenkliche Aminosäure, eine matrixbildende Substanz und Diclofenac-Natrium in einer wässrigen Lösung einer physiologisch unbedenklichen Base zu lösen, wobei die Base so bemessen wird, dass die entste- hende Lösung einen pH-Wert zwischen 8 und 10 aufweist. Die erhaltene Lösung wird nach einem Sterilfiltrieren lyophilisiert, um das Lyophilisat in einer sauren Lösung aufzulösen, so dass der pH- Wert der erhaltenen Injektionslösung auf einen Wert zwischen 7,0 und 8,5 eingestellt werden kann. 



  Zum Lösen des Lyophilisats wird vorzugsweise eine Lösung von Salzen der B-Vitamingruppe verwendet. Nachteilig bei dieser bekannten Injektionslösung ist neben dem vergleichsweise grossen Herstellungsaufwand, dass zusätzlich eine matrixbildende Substanz, z. B. Dextran, eingesetzt werden muss, damit der Lyophilisatkuchen eine für seine spätere Lösung erforderliche lockere Struktur erhält. Ausserdem ist die Sterilisation auf ein Sterilfiltern beschränkt. 



   Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Diclofenac-Natrium als pharmazeutisch wirksame Monosubstanz enthaltende wässrige Infusionslösung anzugeben, die unter Wärmeeinwir- kung sterilisiert werden kann und trotz der Wärmesterilisation eine hohe chemische und physikali- sche Stabilität als Voraussetzung für eine gute Lagerfähigkeit aufweist. 



   Ausgehend von einer Verpackungseinheit für eine Infusionslösung aus Diclofenac-Natrium der eingangs geschilderten Art löst die Erfindung die gestellte Aufgabe dadurch, dass die wässrige Infusionslösung neben Diclofenac-Natrium als pharmazeutisch wirksame Monosubstanz in an sich bekannter Weise eine physiologisch unbedenkliche Aminosäure und eine physiologisch unbedenk- liche Base als Puffersubstanzen enthält, in einem Behälter aus Kunststoff verpackt und durch Wärmeeinwirkung sterilisiert ist. 



   Durch den an sich bekannten Einsatz einer physiologisch unbedenklichen Aminosäure, bei- spielsweise Glycin, sowie einer physiologisch unbedenklichen Base, vorzugsweise Natronlauge, als Puffersubstanzen kann in überraschender Weise eine chemisch und physikalisch stabile Infusi- onslösung mit einem pH-Wert zwischen 7,4 und 8,0 erhalten werden, die sich zum Sterilisieren unter Wärmeeinwirkung eignet, ohne nach der Wärmesterilisation einen feinkristallinen Nieder- schlag befürchten zu müssen. Dies ist allerdings nur möglich, wenn die Infusionslösung in Kunst- stoffbehälter abgefüllt wird. Bei der Verwendung von Glasflaschen tritt trotz der nicht üblichen Pufferlösung ein solcher Niederschlag auf.

   Obwohl sich unterschiedliche Kunststoffe für die Behäl- ter zum Abfüllen der Infusionslösung eignen, ergibt sich mit einem Behälter aus Polypropylen für die Infusionslösung eine besonders vorteilhafte, langlebige Verpackungseinheit. 



   Zum Herstellen einer erfindungsgemäss gepufferten Infusionslösung aus Diclofenac-Natrium als pharmazeutisch wirksame Monosubstanz werden eine physiologisch unbedenkliche Aminosäure sowie eine physiologisch unbedenkliche Base als Puffersubstanzen sowie das Diclofenac-Natrium in Wasser für Injektionszwecke gelöst, bevor die erhaltene Infusionslösung vorzugsweise nach einem Filtrieren über einen Sterilfilter in Kunststoffbehälter abgefüllt und anschliessend unter Wär- meeinwirkung sterilisiert wird. Die abschliessende Wärmesterilisation stellt in einfacher Weise eine sterile Infusionslösung sicher, und zwar unter der Voraussetzung der Anwendung üblicher pharma- zeutischer Herstellverfahren.

   Trotz dieser vorteilhaften Wärmesterilisation kann aufgrund der gewählten Pufferlösung in Verbindung mit der Abfüllung der Infusionslösung in Kunststoffbehälter ein stabiles Verhalten sowohl in chemischer als auch in physikalischer Hinsicht über lange Zeit- räume gewährleistet werden. 



   Selbstverständlich können der Infusionslösung übliche Zusatzstoffe zugemengt werden, um beispielsweise einen im Zusammenhang mit der Anwendung einzuhaltenden osmotischen Druck 

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 durch die Beigabe entsprechender Kochsalzmengen einstellen zu können. 



   Ausführungsbeispiel 
Es wurden in 300 I Wasser für Injektionszwecke mit einer Temperatur von 40 C nacheinander 175 g Natronlaugeplätzchen, 150 g Diclofenac-Natrium, 3500 g Glycin sowie 2650 g Natriumchlorid zur Einstellung der Osmolarität gelöst. Die klare Infusionslösung wurde mit Wasser für Injektions- zwecke auf 500 I aufgefüllt. Danach wurde die Lösung über ein Sterilfilter mit einer Porengrösse von 0,2 um filtriert, bevor die filtrierte Infusionslösung in leere, gewaschene Kunststoffinfusionsflaschen aus Polypropylen mit einem Inhalt von 250 ml unter entsprechenden Bedingungen abgefüllt wurde. 



  Die Kunststoffinfusionsflaschen wurden mit einem Stopfen verschlossen und verbördelt. Anschlie-   #end   erfolgte eine Sterilisation bei 121  C während 15 Minuten. Es ergaben sich lagerfähige Ver- packungseinheiten von 250 ml Infusionslösung mit 0,03% Diclofenac-Natrium als pharmazeutisch wirksame Monosubstanz. 



   ANSPRÜCHE : 
1. Verpackungseinheit für eine Infusionslösung aus Diclofenac-Natrium in Form einer in ei- nem Behälter abgefüllten, sterilisierten, gepufferten, wässrigen Infusionslösung, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Infusionslösung neben Diclofenac-Natrium als pharma- zeutisch wirksame Monosubstanz in an sich bekannter Weise eine physiologisch unbe- denkliche Aminosäure, vorzugsweise Glycin, und eine physiologisch unbedenkliche Base, vorzugsweise Natronlauge, als Puffersubstanzen enthält, in einem Behälter aus Kunststoff verpackt und sterilisiert ist.

Claims (1)

  1. 2. Verpackungseinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kunststoffbe- hälter aus Polypropylen besteht.
    3. Verfahren zum Herstellen einer wässrigen, sterilisierten, gepufferten Infusionslösung aus Diclofenac-Natrium als pharmazeutisch wirksame Monosubstanz, dadurch gekennzeich- net, dass das Diclofenac-Natrium und eine physiologisch unbedenkliche Aminosäure sowie eine physiologisch unbedenkliche Base als Puffersubstanzen gegebenenfalls mit Zusatz- stoffen in Wasser für Injektionszwecke gelöst werden und dass die so erhaltene Infusions- lösung in Kunststoffbehälter abgefüllt und anschliessend unter Wärmeeinwirkung sterilisiert wird.
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