AT523662A1 - Gold-haltige Mittel zur Behandlung von Lungeninfektionen - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Gold-haltige Mittel und deren Anwendung zur Behandlung entzündlicher, infektiöser und gemischt entzündlich-infektiöser Lungenerkrankungen. Besonders bevorzugt sind Gold-haltige Mittel gemäß der Erfindung zur Behandlung von Erkrankungen, die von zur Gruppe der RNA-Viren zählenden Coronaviridae verursacht werden, wie SARS-CoV-2. Die Gold-haltigen Mittel gemäß der Erfindung binden mit hoher Affinität an Mercaptogruppen Cystein-reicher Domänen von Bindungsproteinen dieser Viren, welche für deren Bindung an die Wirtszellen und die Fusionierung funktionell wesentlich ist. Die Anwendungsform der Mittel ist die Inhalation als flüssiges Aerosol oder durch Pulverinhalation.
Description
Goldhaltige Arzneistoffe werden traditioneller Weise in der antirheumatischen Basistherapie eingesetzt. Die Anwendung der am häufigsten gebrauchten Arzneistoffe Aurothioglukose, Aurothiomalat und Auranofin ist in den letzten Jahren trotz ihrer guten Wirksamkeit durch die Entwicklung von Biologika und das häufige Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen bei Langzeittherapie immer mehr zurückgedrängt worden. Es ist bekannt, dass Goldverbindungen eine starke entzündungshemmende Wirkung haben, wobei diese auf die Hemmung des nukleären Faktors NFkappa B zurückgeführt wird. Dieser Faktor spielt auch eine zentrale Rolle bei der zystischen Fibrose und bei der interstitiellen Pneumonie, welche unter anderem als
Folgeerscheinung viraler Lungeninfektionen gefürchtet ist.
Nachteilig wirkt sich aus, dass goldhaltige Medikamente mit beträchtlichen Nebenwirkungen behaftet sind. Diese Nebenwirkungen sind auf die hohe Affinität des Gold-lons zu den Schwefelatomen, vor allem in Protein-Mercaptogruppen zurückzuführen, welche dazu führt, dass die Arzneistoffe, welche systemisch verabreicht werden, auf dem Weg zum Wirkort an solchen Gruppen hängenbleiben und so beträchtliche Nebenwirkungen auslösen können. Dies ist auch der Grund, weshalb diese Arzneistoffe ihre Wirksamkeit nur langsam erlangen und
nur mehr wenig zur Anwendung kommen.
Wegen der massiven Nebenwirkungen durch die starke Interaktion der Gold-lonen mit Schwefelverbindungen ist die Pharmakokinetik ein besonders großer Anwendungsnachteil für Goldmedikamente. Es scheint daher geboten, einen möglichst direkten Weg vom Eintritt des Medikamentes in den Körper bis zum Wirkort zu suchen. Die bisher üblichen oralen und parenteralen Anwendungsformen sind daher nur bedingt zur Behandlung von
Lungeninfektionen geeignet.
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Gegenstand zugelassener Arzneimittel geworden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Gold-haltige Mittel zur Therapie und deren Anwendung zur Behandlung entzündlicher, infektiöser und gemischt entzündlich-infektiöser Lungenerkrankungen, bei welchen der Wirkstoff durch Inhalation unmittelbar an den Wirkort in der Lunge kommt und dort seine Wirkung entfalten kann. Durch diese Anwendungsweise
werden zugleich Nebenwirkungen auf das geringst mögliche Maß reduziert.
Mikrobielle Infektionen gehen in der Regel mit entzündlichen Vorgängen einher. Dieser Befund ist keine zufällige Koinzidenz, sondern ist durch synchron ablaufende Keim-WirtInteraktionen bedingt. Es hat sich daher gezeigt, dass zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen Wirkstoffe mit dual antiinfektiver und antientzündlicher Wirkung besonders gut geeignet sind. Die duale Wirkung der Goldverbindungen kann dabei einen besonderen Vorteil bieten, weil die entzündungshemmende Wirkung durch Hemmung des nukleären Faktors NFkappa B erfolgt (Bodas M. und Vij N, 2010), der unter anderem am Entstehen einer interstitiellen Pneumonie beteiligt ist. Die antiinflammatorische Wirkung der
erfindungsgemäßen Mittel ist mit jener von inhalativen Steroiden vergleichbar.
Besonders bevorzugt sind Gold-haltige Mittel gemäß der Erfindung zur Behandlung von
Erkrankungen, die von zur Gruppe der RNA-Viren zählenden Coronaviridae verursacht
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ebenfalls wirken.
Die Anwendungsform der Mittel ist die Inhalation als flüssiges Aerosol oder durch Pulverinhalation. Letztere zeichnet sich gegenüber der einfacher zu handhabenden Flüssiginhalation, bei der beträchtliche Mengen des Wirkstoffes im Rachenraum hängenbleiben, durch eine exaktere Möglichkeit zur Dosierung aus. Elementares Gold kann in Form von Nanopartikeln zum Einsatz kommen, bevorzugt sind allerdings die in der antirheumatischen Praxis erprobten Arzneistoffe Aurothioglukose, Aurothiomalat und Auranofin und das Salz Auroacetylcystein, bei welchen das Gold in ionischer Form vorliegt. Aurothioglukose hat den Vorteil, dass das Gold-Ion besonders stark an das Molekül gebunden
ist und daher kontrollierter freigesetzt wird.
Zur Inhalation können handelsübliche Geräte verwendet werden. Im Fall von intensivmedizinischen Behandlungen können wässrige Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel mittels Spraydüsen der Beatmungsluft zugesetzt werden. Im Fall der Pulverinhalation ist die Mikronisierung des Wirkstoffes (Teilchengröße kleiner 5 Mikrometer) eine bevorzugte Anwendungsform, weil dabei tiefere Lungenareale erreicht werden. Ebenso ist die Anwendung in einer Vermischung mit einem Trägerstoff bevorzugt. Dabei ist die Vermischung
des mikronisierten Wirkstoffs mit einem Trägerstoff mit größerer Korngröße besonders
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geeignet.
Referenzen
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1. Herstellung von Einzeldosierungen zur Inhalation:
1.a. Flüssigampulle: Eine Lösung von 0,15 mg Auranofin in 2,5 ml Natriumchlorid-haltigem Wasser wird in ein Einzeldosisbehältnis eingebracht und zur Anwendung in einen Vernebler
eingebracht.
1.b. Trockenampulle: Eine Ampulle wird mit 0,15 mg Aurothioglukose befüllt. Vor der Anwendung wird 2,5 ml Wasser injiziert und die Lösung in einen Inhalator eingebracht. Das
fertige Produkt muss innerhalb von 3 Stunden verbraucht werden.
2. Herstellung von Vielfachdosierungen zur Inhalation:
2.a. Pulverspray: 30 mg mikronisierte Aurothioglucose werden in 300 Mikroliter Ethanol suspendiert. Es wird 30 mg Sorbitantrioleat zugesetzt und unter Kühlung in einer Spraydose
mit 15 g Treibmittel versetzt, welche das Produkt in 300 Hüben versprüht.
2.b. Trockeninhalator: 0,2 mg mikronisierte Aurothioglukose wird mit 12 mg Laktose vermengt und unter striktem Feuchtigkeitsausschluß für die Pulverinhalation vorbereitet. Diese richtet
sich nach der Art des Inhalator und kann gegebenenfalls eine Verpressung in einen Diskus sein.
3. Nachweis der antientzündlichen Wirkung von inhaliertem Auroacetylcystein in einer präklinischen Pilotstudie in einem Mausmodell für akutes allergisches Asthma mittels
Applikation über die Nase:
Die antientzündliche Wirksamkeit von Auroacetylcystein (AAC) wurde in 2 Dosierungen (10 mg/kg und 100 mg/kg) in einem Mausmodell für akutes allergisches Asthma mit je 5 Mäusen im Vergleich zu Dexamethason (1mg/kg) getestet. Es wurden je 5 Mäuse in vier Gruppen: AAC
/ Dexamethason / Placebo (Vehikel) / unbehandelt in 3 Wiederholungen / Gruppe in einer
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Lungenparenchym.
4. Herstellung von Auroacetylcystein:
5 g Tetrachlorgoldsäure werden mit 5 ml Wasser vermischt und mit Eis gekühlt. 3,18 g 2,2’Thiodiethanol werden über 45 Minuten unter heftigem Rühren in diese Lösung eingetropft. Die Zugabe wird beendet, wenn die Lösung farblos und frei von Niederschlag ist. 1,75 g NAcetylcystein in 27 mi Wasser werden zu dieser Lösung langsam unter Bildung eines weißen
Niederschlages zugegeben. Dies Suspension wird 1 Stunde gerührt und mit einem
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quantitativer Ausbeute erhalten.
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Claims (1)
- Patentansprüche:1. Mittel zur Therapie entzündlicher, infektiöser und gemischt entzündlich-infektiöser Lungenerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie Gold-haltig sind.2. Mittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie zur inhalativen Therapie von Lungeninfektionen verwendet werden.3. Mittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie zur inhalativen Therapie von viralen und gemischt viral-bakteriellen Lungeninfektionen verwendet werden.4. Mittel gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass der goldhaltige Stoff entweder ein Arzneistoff zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen oder das GoldSalz eines Arzneistoffes oder nanopartikuläres Gold ist.5. Mittel gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der antirheumatische Arzneistoff Aurothioglukose ist.6. Mittel gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der antirheumatische Arzneistoff Aurothiomalat ist.7. Mittel gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der antirheumatische Arzneistoff Auranofin ist.8. Mittel gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff das Goldsalz eines sauren Arzneistoffes, vorzugsweise Acetylcystein ist.9. Mittel gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass nanopartikuläres Gold der Wirkstoff ist.10. Mittel gemäß Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung durchFlüssiginhalation erfolgt.1von212.13.14.1516.17.18.19.20.21.Mittel gemäß Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung durch Pulverinhalation erfolgt.Mittel gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff mit einem Trägerstoff verdünnt ist.Mittel gemäß Anspruch 11 und 12 dadurch gekennzeichnet, dass der Trägerstoff ein Kohlenhydrat, vorzugsweise Lactose oder Mannose ist.Mittel gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff inmikronisierter Form eingesetzt wird.. Arzneimittel gemäß Ansprüchen 1-14 dadurch gekennzeichnet, dass in diesemmindestens ein weiterer Wirkstoff enthalten ist.Mittel gemäß Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, dass der zusätzliche Wirkstoff eine antivirale Wirkung hat.Mittel gemäß Ansprüchen 15 und 16 dadurch gekennzeichnet, dass der zusätzliche Wirkstoff eine antibakterielle Wirkung hat.Die Verwendung von Mitteln gemäß Ansprüchen 1-17 zur Behandlung infektiöser und gemischt entzündlich-infektiöser Erkrankungen des Respirationstrakts.Die Verwendung von Mitteln gemäß Ansprüchen 18 zur Behandlung von Erkrankungen, die von zur Gruppe der RNA-Viren zählenden Coronaviridae verursacht werden, wie SARS (Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom) MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Corona Virus), SARS-CoV-2 und Covid-19.Die Verwendung von Mitteln gemäß Ansprüchen 1-17 zur Behandlung entzündlicher Lungenerkrankungen, vorzugsweise chronischer Entzündungen, wie COPD, cystische Fibrose und interstitielle Pneumonie.Die Verwendung von Auroacetylcystein in Arzneimitteln gemäß Ansprüchen 18 - 20.2von2
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