JP2023528127A - 肺感染症の処置のための金含有薬剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、金チオグルコースを含む吸入用医薬、および該医薬を含む吸入器、好ましくは粉末吸入器、投薬吸入器またはアトマイザーに関する。本発明は、肺疾患、特に感染性および炎症性-感染性肺疾患の予防および治療における使用のためのこれらの医薬を提供する。

Description

本発明は、肺疾患、好ましくは感染性肺疾患および炎症性と感染性の混合肺疾患の処置のための医薬の分野に関する。
感染性肺疾患が蔓延し、大きな社会問題となっている。一方では、インフルエンザなどの季節性感染症として、それらは最も一般的な疾患の1つであり、他方では、罹患者の直接的な死因となることがよくある。気道のウイルス性および／または細菌性感染における治療の選択肢は、これまで不十分であった。
感染性肺疾患の中でも、コロナウイルス科（Coronaviridae）に起因する疾患が近年重要性を増している。SARS（重症急性呼吸器症候群）は、2002年11月に中国南部の広東省で初めて観察された。SARSの病原体は、それまで知られていなかったコロナウイルスであり、それ以来「SARS-コロナウイルス（SARS-CoV-1）」と呼ばれている。2019年、SARS-CoV-2ウイルスが初めて発見され；それが疾患Covid-19を引き起こし、2020年の世界的大流行につながった。MERS（中東呼吸器症候群）もまた、コロナウイルス（MERS-CoV）によって引き起こされる肺疾患であり、時には重症感染症につながり得る。他のウイルス感染と比較したSARS-CoV-2による感染の特異性は、細胞への侵入がウイルスのスパイクタンパク質を介して行われることである。スパイクタンパク質の標的は膜タンパク質ACE2（アンジオテンシン-2変換酵素）であり、これは、血圧を上昇させるアンジオテンシン-2を酵素的に切断するため、生理学的事象においてその直接のアンタゴニストになる点で、レニン-アンジオテンシン系で重要な役割を果たす。ACE阻害剤およびAT2アンタゴニストは、高血圧の処置ならびに脳卒中および心筋梗塞の予防のための特に重要な延命クラスの薬剤である。それらは生理学的なACE2と同じ方向に働く。このように、SARS-CoV-2のすべての感染は、最も重要な生理学的システムの1つの機能における機能不全も意味する。
重度のCOVID感染症（またはSARS-CoV-2感染症）の場合、免疫系が過剰に反応し、これが実際の死因となる。したがって、このような感染症の場合、処置をウイルス感染症だけに限定することは役に立たず、むしろ、生理系、とりわけ免疫系の機能不全を同時に処置する必要がある。
これまで、コロナウイルス、特にSARS-CoV-1、SARS-CoV-2およびMERSの感染に対抗するのに十分に効果的な処置方法はなかった。ヌクレオシドアナログのレムデシビルは、抗ウイルス処置としてSARS-CoV-2で使用されることがある。他の治療アプローチは、例えばステロイドデキサメタゾンによる、免疫系の過剰反応に向けられている。
したがって、肺疾患、特に感染性肺疾患および炎症性と感染性の混合肺疾患における新規治療が極めて必要とされている。本発明の目的は、このような治療を提供することである。
したがって、本発明は、金、好ましくは金チオグルコースを含む吸入のための医薬を提供する。
金を含む医薬品は、伝統的に基本的な抗リウマチ療法に使用されている。近年、最も頻繁に使用されている医薬品、オーラノフィン、金チオリンゴ酸塩および金チオグルコースの使用は、生物学的製剤の開発と長期治療中の望ましくない副作用の頻繁な発生により、効果的であるにもかかわらず、ますます後回しになっている。金化合物は、強力な炎症抑制作用を有することが知られており、これは、核因子NfκBの阻害によるものである。この因子は、嚢胞性線維症および、とりわけ、ウイルス性肺感染症の憂慮すべき結果である間質性肺炎でも中心的な役割を果たしている。
同時に、オーラノフィンはかなりの抗菌作用および抗バイオフィルム作用を有することが知られている（Abdel Khaleka et al, 2019）。また、金チオグルコースは抗菌活性を有する（Elkashif and Seleem, 2020）。金ナノ粒子の抗ウイルス作用が報告されている（Rodriguez-Isqierdo et al., 2020）。抗菌効果は、まだ認可された医薬の対象にはなっていない。
WO2017/093544A1は、細菌感染の処置のためのアルキニルホスフィン-金錯体を記載している。WO2017/058012A1は、COPDおよび喘息の処置のための金(III)化合物を開示している。WO2012/142615A2は、増殖性疾患の処置のためのオーラノフィンおよびオーラノフィン類似体を記載している。WO2021/011466A1は、嚢胞性線維症に関連する呼吸器感染症の処置のための金属ナノ粒子化合物を記載している。KR2015/0144679Aは、STAT3阻害剤で処理された間葉系幹細胞を含む、免疫疾患の予防および処置のための組成物を開示している。WO2016/201524A1は、粒子形態の金属をキレート剤と接触させ、酸化剤を用いて金属錯体を形成する、金属イオン錯体の製造方法を開示している。
金および金化合物の抗菌作用は、微生物に対する金イオンの効果に直接起因し得る。貴金属の金および金イオンの両方は、極めて非反応性である。金イオンのイオン効果とは別に、これに対する例外は、硫黄原子に対する金イオンの高い親和性である。システインは、ジスルフィド架橋を形成する可能性があるため、タンパク質の三次構造に実質的に寄与するため、構造機能の観点から特に重要なアミノ酸である。したがって、システインリッチドメインは、タンパク質の反応中心に位置することが極めて多い。
特に肺疾患の場合、薬物動態の重要性は長い間知られているが、疾患の発現部位への医薬の直接局所適用が、低用量、低生理学的負荷および少ない副作用の可能性などの幅広い重要な利点を提供するという事実は、まだ見過ごされている。したがって、全身投与される金含有医薬は、作用部位に向かう途中でアミノ酸およびタンパク質の硫黄原子に付着し得る。非経腸または経口投与の場合、体内への蓄積を引き起こし得る。金イオンと硫黄化合物との強い相互作用の結果としての副作用のため、通常の経口および非経腸投与による好ましくない薬物動態は、金の投薬の特に大きな欠点である。したがって、今まで標準である経口および非経腸の投与形態は、金化合物による肺感染症の処置にはあまり適していない。注射または経口の金化合物は、金が適切な濃度で肺の作用点に到達するまで、長期間にわたって投与しなければならない。医薬の体内への導入から作用点までの可能な限り直接的な経路は、局所適用で見ることができた。また、肺組織は医薬の吸収に極めて優れている。
我々の研究は、金チオグルコースがSARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質に対して高い親和性を有することを示した。これもまたシステインリッチドメインを有し、それに、ウイルスの天然の攻撃ポイントであるACE2を結合から効率的に押し出すことができるほど強くウイルスが結合する。スパイクタンパク質-ACE2相互作用は身体の細胞に対するウイルスの攻撃に決定的であるため、この発見は、金化合物の抗ウイルス作用が、ウイルスが身体の細胞に入る前の感染の特定の阻害にも存在することを意味する。これは、これらの化合物が感染予防のための医薬での使用にも適していることを意味する。抗感染特性は、更なる抗菌および免疫調節特性に寄与し、吸入適用における金の投薬を、スパイクタンパク質関連感染、特にSARS-CoV-2感染の局所処置のための特有の医薬に変える。それらの特別な特性のために、本発明による医薬は、ウイルス感染の予防にも特に適している。
したがって、本発明は、感染および炎症-免疫調節の両方に対する二重作用を有する吸入用医薬、好ましくは、金含有医薬品、例えば金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、金チオ硫酸塩、金チオプロールおよび金チオポリペプチド、またはアセチルシステイン、ピリチノール、チオプロニンおよびペニシラミンなどの硫黄含有医薬品の金塩を含む医薬に関する。
N-アセチルシステインが、医薬品アセチルシステインとして既に肺疾患の処置に使用されており、更なる肯定的な治療効果が期待できるため、N-アセチルシステインの金塩は、医薬品の金塩の中でも特に好ましい化合物である。
極めて重要な点は本発明の医薬の金イオンの作用であるが、対イオンもまた大きな意味がある。したがって、オーラノフィンの有毒なホスフィン部分は、その投与量の選択肢をかなり制限する。また、化合物からの金イオンの放出は、大部分が対イオンによって決定される。
抗感染作用または抗炎症免疫調節作用のそれぞれの治療的関連性は、時間に依存する。疾患の初期段階における感染の阻害および伝播は極めて重要であるが、後期段階およびとりわけ重症感染では、免疫調節が特に重要になる。金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸塩では、スパイクタンパク質への金イオンの結合は、メルカプト基を含む更なる化合物によって著しく改善することができ、これにより、吸収前の抗感染プロファイル（活性化時）または吸収後の抗炎症免疫調節プロファイル（活性化なし）のいずれかが最前線にあるように、医薬の活性プロファイルを制御することが可能である。このように、活性化付加なしでこれらの化合物を使用すると、抗炎症免疫調節効果が最前線にある。したがって、重症感染症における好ましい医薬品は、金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸塩であり、特に好ましくは金チオグルコースである。
メルカプト基を含む化合物に関して、N-アセチルシステインの添加が効力の増加をもたらすことが示されている（例えば実施例6参照）。金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸塩とN-アセチルシステインとの組合せは、特に有利であることが示されている。したがって、更なる態様において、本発明は、金含有化合物が、メルカプト基を含む化合物、好ましくはN-アセチルシステインと組み合わされている組合せ医薬を提供する。
抗ウイルス療法では、医薬品の組合せの使用が有利であることが証明されており；それらは異なる標的を攻撃し、このようにして、両方とも抗感染作用を高め、突然変異による耐性の獲得も阻害する。金化合物の抗感染作用は、様々な標的に基づいている。したがって、本特許出願に関する研究の過程で、パパイン様プロテアーゼPLproおよびキモトリプシン様プロテアーゼ3CLproに対する高い親和性が見出された。両方のプロテアーゼがウイルスの増殖に不可欠であり、SARS-CoV-2および他のウイルスに対する抗ウイルス医薬品の開発にとって重要な標的構造を表す。抗ウイルス医薬品、好ましくはウイルスのRNA合成を攻撃するものを添加することにより、抗ウイルス効果の更なる増強が期待できる。
一態様において、本発明は、金好ましくは金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、金チオ硫酸塩、金チオプロール、金チオポリペプチドおよび／または硫黄含有医薬品（好ましくはN-アセチルシステイン、ピリチノール、チオプロニンおよび／またはペニシラミン）の金塩、特に金チオグルコースを含む、吸入用医薬に関する。
好ましい実施態様において、医薬は、N-アセチルシステインをさらに含む。
より好ましくは、医薬は、更なる活性物質を含み、好ましくは、更なる活性物質は、抗ウイルスおよび／または抗菌作用を有する。好ましい実施態様において、医薬は、好ましくはレムデシビル、モルヌピラビル、ファビピラビル、リバビリン、ロピナビル、ウミフェノビル、ネルフィナビルおよび／またはリトナビルより選択される、ウイルス抑制剤、好ましくはファビピラビル、モルヌピラビルおよび／またはリバビリン、特にファビピラビルを含む。好ましいウイルス抑制剤の1つとの金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸塩の組合せは、特に有利であることを示した。好ましい実施態様において、ウイルス抑制剤を含む医薬は、N-アセチルシステイン（例えば金を含む3剤組合せ、特に、金チオグルコース、N-アセチルシステインおよびウイルス抑制剤、特に金チオグルコース＋N-アセチルシステイン＋ファビピラビルの組合せ、または金チオグルコース＋N-アセチルシステイン＋モルヌピラビルの組合せ）をさらに含む。
更なる好ましい実施態様において、医薬は、ヒドロキシクロロキン、クロロキンおよび／またはイベルメクチンより選択される活性物質を含む。好ましくは、医薬は、N-アセチルシステイン（例えば金を含む3つの組合せ、特に金チオグルコース、N-アセチルシステインおよびヒドロキシクロロキン、クロロキンおよび／またはイベルメクチンより選択される活性物質）をさらに含む。更なる好ましい実施態様において、医薬（N-アセチルシステインを含むまたは含まない）は、本明細書に記載のウイルス抑制剤をさらに含む。
更なる態様において、本発明は、本発明による医薬を含む、吸入器、好ましくは粉末吸入器、投薬吸入器またはネブライザーを提供する。
更なる態様において、本発明は、肺疾患の予防または処置における、好ましくは炎症性、感染性肺疾患および炎症性と感染性の混合肺疾患、特にSARS（重症急性呼吸器症候群）、MERS（中東呼吸器症候群）、またはCovid-19の予防または処置における、使用のための本発明による医薬を提供する。
本発明により、治療のための金含有薬剤および感染性肺疾患および炎症性と感染性の混合肺疾患の処置のためのそれらの使用が提供され、ここで活性物質は、吸入による肺における作用部位に有利に直接アクセスし、そこで作用できる。この適用様式により、同時に、副作用は可能な限り最小限に低減される。
細菌感染は、通常、炎症過程を伴う。この発見は偶然の一致ではなく、むしろ病原体と宿主の同期的相互作用によって必然的にもたらされる。したがって、細菌感染を処置するためには、二重の抗感染作用と抗炎症作用を有する活性物質が特に適していることが示されている。この点に関する金化合物の二重作用は、とりわけ、間質性肺炎の発生に寄与する核因子NFκBを阻害することによって炎症抑制作用が生じるため（Bodas M. and Vij N, 2010）、特定の利点を提供できる。本発明による薬剤の抗炎症作用は、吸入ステロイドのものに匹敵する（例えば実施例3参照）。
SARS（重症急性呼吸器症候群）、MERS-CoV（中東呼吸器症候群コロナウイルス）およびSARS-CoV-2などのRNAウイルス群からのコロナウイルス科によって引き起こされる疾患の処置のための本発明による金含有薬剤は、特に好ましい。本発明による金含有薬剤は、これらのウイルス、特にコロナウイルスの、宿主細胞への結合および融合に機能的に不可欠である結合タンパク質のシステインメルカプト基に富むドメインに高い親和性で結合する（Chang et al, 2000, Broer et al., 2006）。また、これらのウイルス性疾患は、バイオフィルムを形成する細菌の重複感染を伴うことが多く、本発明による薬剤はそれに対しても活性である。オーラノフィンおよび他の金錯体は、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質とACE2受容体（ACE2：アンジオテンシン変換酵素2）との相互作用を阻害する。さらに、金錯体は、SARS-CoV-1およびSARS-CoV-2のウイルスプロテアーゼPLpro（：パパイン様プロテアーゼ）の活性を阻害する。オーラノフィンのIC50値は、スパイク/ACE2相互作用に対して22.2mM、SARS-CoV-2からのPLproに対して0.75mMである（Gil-Moles et al., 2020）。
薬剤の好ましい投与形態は、液体エアゾールとしてまたは粉末吸入による吸入である。後者は、より正確な投薬機会により、その間にかなりの量の活性物質が咽頭腔に留まる液体吸入の取り扱いが容易であるという点で前者と区別される。元素金をナノ粒子の形態で用い得るが、金がイオン形態であり、抗リウマチの治療において有効であることが証明されている医薬品金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩およびオーラノフィンならびに塩金アセチルシステインが好ましい。金チオグルコースは、金イオンが分子に特に強く結合しているため、より制御された方法で放出され得るという利点がある。
吸入の目的のために、市販のデバイスを用い得る。集中治療の場合、本発明による薬剤の水溶液を、スプレーノズルを用いて換気空気に加え得る。粉末吸入の場合、活性物質の微粉化（粒子サイズは好ましくは5μm未満）が、この方法では肺のより深い領域に到達するため、好ましい投与形態である。また、支持物質と混合して使用することが好ましい。これに関して、まず支持物質が咽頭腔の上部領域に蓄積し、より多くの活性物質が肺の下部領域に浸透することが保証されるため、微粉化された活性物質をより大きな粒子サイズを有する支持物質と混合することが特に好ましい。ラクトース、マンノースおよび他の炭水化物が、適切な支持物質である。
組合せ医薬に関して、活性物質は、好ましくは、粉末吸入器の別々の区画に入れられる。別々の区画に活性物質を入れることは、とりわけ製造を容易にする。したがって、粉末吸入器の好ましい実施態様において、金または金チオグルコースおよびN-アセチルシステインは、粉末吸入器の別々の区画中にある。粉末吸入器の特に好ましい実施態様において、金または金チオグルコースおよびウイルス抑制剤は、粉末吸入器の別々の区画中にある。本明細書に記載の3剤組合せの場合、3つの活性物質すべてが、粉末吸入器の別々の区画に存在し得る。
本発明に関連して、本発明による使用のための医薬は、好ましくは金含有抗リウマチ医薬品を含む。特に好ましい抗リウマチ医薬品は、金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、金チオ硫酸塩、金チオプロールおよび／または金チオポリペプチドである。金チオグルコースは、特に、本発明において特に有利であることが示されている。
好ましくは、医薬は、補助物質を含む。特に好ましい補助物質は、吸入用の製剤、特に吸入用の粉末および液体製剤において通常使用されるものである。好ましい実施態様において、医薬は、支持物質、好ましくは炭水化物、特に好ましくはラクトースおよび／またはマンノースを含む。
好ましい実施態様において、医薬は、使用のための更なる活性物質を含み；好ましくは、更なる活性物質は、抗ウイルスおよび／または抗菌作用を有する。ウイルス抑制剤、特にファビピラビル、モルヌピラビル、レムデシビルまたはリバビリンが特に好ましい。
本発明に関連して、肺疾患は、好ましくは肺感染症、好ましくはウイルス性肺感染症またはウイルス性と細菌性の混合肺感染症、より好ましくはRNAウイルス群に属するコロナウイルス科、特にSARS-CoV-1、SARS-CoV-2またはMERS-CoVにより引き起こされる疾患である。これに関して、それは、好ましくはコロナウイルス感染症、特にSARS-CoV-1感染症、SARS-CoV-2感染症またはMERS-CoV感染症である。特に好ましくは、肺疾患は、SARS（SARS-CoV-1感染により引き起こされる）、Covid-19（SARS-CoV-2感染により引き起こされる）、またはMERS（MERS-CoV感染により引き起こされる）である。
本発明の態様のすべてに関して、医薬は、好ましくは吸入により用いられる。液体吸入または粉末吸入が特に好ましい。特により好ましくは、投与は、本発明による吸入器によって実施される。
好ましい実施態様において、本発明の二重作用医薬は、金（好ましくは金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、金チオ硫酸塩、金チオプロール、および／または金チオポリペプチドの形態）を含み、他の活性物質を含まない。
更なる好ましい実施態様において、本発明による医薬は、金（好ましくは金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、金チオ硫酸塩、金チオプロール、および／または金チオポリペプチド、特に金チオグルコースの形態）およびN-アセチルシステインを、1：40～10：1、好ましくは1：20～5：1、より好ましくは1：10～2.5：1、さらにより好ましくは1：5～1：1、さらにより好ましくは1：2.5～1：1.5、最も好ましくは1：2（金：N-アセチルシステイン）のモル比で含む。
本発明による医薬のすべてに関して、医薬は、好ましくは吸入用製剤として存在する。特に好ましくは、製剤は、粉末製剤である。好ましくは、医薬は、エアゾール製剤のための乾燥粉末として存在する。粉末製剤は、特に簡単な投与が、例えば粉末吸入器によって、可能であることを意味する。一例として、喘息またはCOPDの処置に既に用いられているような粉末吸入器を使用できる。この適用のために、医薬は、好ましくは微細化されている。
更なる好ましい実施態様において、医薬は、エアゾール製剤のための粉末または溶液として提供される。この製剤は、投薬吸入器またはネブライザーによる投与に特に適する。一例として、このような製剤はまた、人工呼吸が必要な患者、例えばコロナウイルス感染、特にSARS、Covid-19またはMERSの重症な場合に用いられ得る。
好ましい実施態様において、本発明による吸入器は、粉末吸入器であり、ここで本発明による医薬は、粉末製剤として存在する。更なる好ましい実施態様において、吸入器は、投薬吸入器（例えば、加圧ガス投薬吸入器または常圧投薬吸入器）またはネブライザーであり、ここで医薬は、溶液またはエアゾールとして存在する。
さらに、本発明は、下記過程：
- 本明細書に記載の医薬または組合せ医薬を提供すること；および
- 有効量の医薬または組合せ医薬を、それを必要とする個体に投与すること
を含む、肺疾患、好ましくは感染性肺疾患または炎症性と感染性の混合肺疾患の予防または処置のための方法を開示する。好ましくは、方法は、個体が肺疾患に罹患しているときの、肺疾患の処置のためである。
本発明による適用のための医薬の好ましい実施態様のすべては、本明細書に記載の処置方法にも好ましい。特に、好ましい実施態様のすべては、この方法にも好ましい。好ましくは、医薬の投与は、本発明による吸入器により実施される。
本明細書で用いる用語「予防」は、個体における疾患の発生を完全に、またはほぼ完全に、または少なくともある程度（好ましくは有意な程度）まで防止することを意味する。しかしながら、この用語は、個体がそのような疾患を発生することは決してないという意味で完全な成功と解されるべきではなく、疾患のリスクを軽減するという意味で解されるべきである。
本発明に関連して、用語「薬剤（agent）」、「医薬（pharmaceutical）」または「医薬組成物」は、少なくとも1つの活性物質を含み、そして好ましくは1つ以上の医薬的に許容される補助物質を含む組成物を意味すると理解されるべきである。特に、これらの組成物は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトへの投与用である。
好ましくは、医薬の用量は、個体に投与され、好ましくは、医薬の用量は、少なくとも1週間に1回、好ましくは少なくとも2日に1回、より好ましくは少なくとも1日1回、さらにより好ましくは少なくとも1日2回、特に少なくとも1日3回投与される。
好ましくは、治療は、特定の期間にわたって有効量の医薬を用いて実施される。特に、医薬は、1～30日間、好ましくは2～21日間、より好ましくは3～14日間、最も好ましくは5～10日間にわたって投与される。
本発明に関連して、処置されるべき個体は、好ましくは動物、好ましくは哺乳類、特にヒトである。好ましくは、個体は、本明細書に記載の肺疾患の1つを有する。
好ましい実施態様において、医薬の1用量における金の濃度は、0.001μmol～450μmol、好ましくは0.01μmol～250μmol、さらにより好ましくは0.1μmol～50μmol、最も好ましくは0.5μmol～30μmolである。特に好ましい実施態様において、用量は、患者の体重1kg当たり0.1μg～1000μgの金、体重当たり好ましくは0.2μg/kg～200μg/kg、より好ましくは0.5μg/kg～40μg/kg、最も好ましくは1μg/kg～10μg/kgを含む。
特に、本発明は、下記の好ましい実施態様を開示する：
実施態様A1. 金、好ましくは金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、金チオ硫酸塩、金チオプロール、金チオポリペプチド、および／または硫黄含有医薬品（好ましくはN-アセチルシステイン、ピリチノール、チオプロニンおよび／またはペニシラミン）の金塩、特に金チオグルコースを含む、吸入用医薬。
実施態様A2. 医薬が、金含有抗リウマチ医薬品、好ましくは金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、金チオ硫酸塩、金チオプロール、および／または金チオポリペプチド、特に金チオグルコースを含む、実施態様A1に記載の医薬。
実施態様A3. 金チオグルコースを含む、吸入用医薬。
実施態様A4. N-アセチルシステインをさらに含む、実施態様A1～A3のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A5. 医薬が更なる活性物質を含み、好ましくは、更なる活性物質が抗ウイルスおよび／または抗菌作用を有する、実施態様A1～A4のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A6. 好ましくはレムデシビル、モルヌピラビル、ファビピラビル、リバビリン、ロピナビル、ウミフェノビル、ネルフィナビルおよび／またはリトナビルより選択される、ウイルス抑制剤、好ましくはファビピラビル、モルヌピラビルおよび／またはリバビリン、特にファビピラビルをさらに含む、実施態様A1～A5のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A7. ヒドロキシクロロキン、クロロキンおよび／またはイベルメクチンより選択される活性物質をさらに含む、実施態様A1～A6のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A8. 下記：
- 金、好ましくは金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩、オーラノフィン、金チオ硫酸塩、金チオプロール、金チオポリペプチド、および／または硫黄含有医薬品（好ましくはN-アセチルシステイン、ピリチノール、チオプロニンおよび／またはペニシラミン）の金塩、特に金チオグルコース；
- 好ましくはレムデシビル、モルヌピラビル、ファビピラビル、リバビリン、ロピナビル、ウミフェノビル、ネルフィナビルおよび／またはリトナビルより選択される、ウイルス抑制剤、好ましくはファビピラビル、モルヌピラビルおよび／またはリバビリン、特にファビピラビル；および
- N-アセチルシステイン
を含む、吸入用医薬。
実施態様A9. 医薬が、金およびN-アセチルシステインを、1：40～10：1、好ましくは1：20～5：1、より好ましくは1：10～2.5：1、さらにより好ましくは1：5～1：1、さらにより好ましくは1：2.5～1：1.5、最も好ましくは1：2（金：N-アセチルシステイン）のモル比で含む、実施態様A1～A8のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A10. 医薬が、金チオグルコースおよびN-アセチルシステインを、1：40～10：1、好ましくは1：20～5：1、より好ましくは1：10～2.5：1、さらにより好ましくは1：5～1：1、さらにより好ましくは1：2.5～1：1.5、最も好ましくは1：2（金チオグルコース：N-アセチルシステイン）のモル比で含む、実施態様A1～A9のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A11. 医薬が、支持物質、好ましくは炭水化物、特に好ましくはラクトースおよび／またはマンノースを含む、実施態様A1～A10のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A12. 医薬が、粉末製剤、好ましくは微細化粉末製剤として存在する、実施態様A1～A11のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A13. 医薬が、溶液またはエアゾールとして存在する、実施態様A1～A11のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A14. 実施態様A1～A13のいずれか1つに記載の医薬を含む、吸入器、好ましくは粉末吸入器、投薬吸入器またはネブライザー。
実施態様A15. 実施態様A12に記載の医薬を含む、吸入器、好ましくは粉末吸入器。
実施態様A16. 実施態様A13に記載の医薬を含む、吸入器、好ましくは投薬吸入器またはネブライザー。
実施態様A17. 金または金チオグルコースおよびN-アセチルシステインが、粉末吸入器の別々の区画に存在する、実施態様A4～A12のいずれか1つに記載の医薬を含む粉末吸入器。
実施態様A18. 金または金チオグルコースおよび更なる活性物質が、粉末吸入器の別々の区画に存在する、実施態様A5～A12のいずれか1つに記載の医薬を含む粉末吸入器。
実施態様A19. 金または金チオグルコースおよびウイルス抑制剤が、粉末吸入器の別々の区画に存在する、実施態様A6～A12のいずれか1つに記載の医薬を含む粉末吸入器。
実施態様A20. 肺疾患の予防または処置、好ましくは炎症性肺疾患、感染性肺疾患および炎症性と感染性の混合肺疾患の予防または治療における適用のための、実施態様A1～A13のいずれか1つに記載の医薬。
実施態様A21. 肺疾患が、感染性肺疾患または炎症性と感染性の混合肺疾患である、実施態様A20に記載の使用のための医薬。
実施態様A22. 肺疾患が、肺感染症、好ましくはウイルス性感染症またはウイルス性と細菌性の混合肺感染症により引き起こされ、より好ましくはRNAウイルス群に属するコロナウイルス科、特にSARS-CoV-1、SARS-CoV-2またはMERS-CoVにより引き起こされる疾患である、実施態様A20またはA21のいずれか1つに記載の使用のための医薬。
実施態様A23. 肺疾患が、SARS、MERSまたはCovid-19である、実施態様A20～A22のいずれか1つに記載の使用のための医薬。
実施態様A24. 肺疾患が、炎症性肺疾患、好ましくは慢性炎症性肺疾患、特にCOPD、嚢胞性線維症または間質性肺炎である、実施態様A20に記載の使用のための医薬。
実施態様A25. 医薬が、0.001μmol～450μmol、好ましくは0.01μmol～250μmol、より好ましくは0.1μmol～50μmol、最も好ましくは0.5μmol～30μmolの金を含む用量で投与される、実施態様A20～A24のいずれか1つに記載の使用のための医薬。
実施態様A26. 医薬が、患者の体重1kg当たり0.1μg～1000μgの金、体重当たり好ましくは0.2μg/kg～200μg/kg、より好ましくは0.5μg/kg～40μg/kg、最も好ましくは1μg/kg～10μg/kgの金を含む用量で投与される、実施態様A20～A25のいずれか1つに記載の使用のための医薬。
実施態様A27. 使用が、吸入、好ましくは液体吸入または粉末吸入によるものである、実施態様A20～A26のいずれか1つに記載の使用のための医薬。
実施態様A28. 使用が、実施態様A14～A19のいずれか1つに記載の吸入によるものである、実施態様A20～A27のいずれか1つに記載の使用のための医薬。
実施態様A27. 下記過程：
- 実施態様A1～A13のいずれか1に定義される医薬を提供すること；および
- 有効量の医薬を、それを必要とする個体に投与すること
を含む、実施態様A20～A26のいずれか1つに定義される、肺疾患、好ましくは肺疾患の予防または処置のための方法。
実施態様A28. 方法が、実施態様A20～A26のいずれか1つに定義されるとおりである、実施態様27に記載の方法。
実施態様A29. 医薬が、吸入器、好ましくは実施態様A14～A19のいずれか1つに記載の吸入器により投与される、実施態様A27またはA28に記載の方法。
実施態様B1. 金を含む、炎症性肺疾患、感染性肺疾患および炎症性と感染性の混合肺疾患の処置のための薬剤。
実施態様B2. 肺感染症の吸入処置のために用いられる、実施態様B1に記載の薬剤。
実施態様B3. ウイルス性感染症およびウイルス性と細菌性の混合肺感染症の吸入処置のために用いられる、実施態様B1に記載の薬剤。
実施態様B4. 金含有物質が、リウマチ疾患の処置のための医薬品、または医薬品の金塩もしくはナノ粒子金のいずれかである、実施態様B1～B3に記載の薬剤。
実施態様B5. 抗リウマチ医薬品が、金チオグルコースである、実施態様B1～B4に記載の薬剤。
実施態様B6. 抗リウマチ医薬品が、金チオリンゴ酸塩である、実施態様B1～B4に記載の薬剤。
実施態様B7. 抗リウマチ医薬品が、オーラノフィンである、実施態様B1～B4に記載の薬剤。
実施態様B8. 活性物質が、酸性医薬品、好ましくはN-アセチルシステインの金塩である、実施態様B1～B4に記載の薬剤。
実施態様B9. 適用が、液体吸入により実施される、実施態様B1～B8に記載の薬剤。
実施態様B10. 適用が、粉末吸入により実施される、実施態様B1～B8に記載の薬剤。
実施態様B11. 医薬品が、支持物質で希釈される、実施態様B10に記載の薬剤。
実施態様B12. 支持物質が、炭水化物、好ましくはラクトースまたはマンノースである、実施態様B10およびB11に記載の薬剤。
実施態様B13. 医薬品が、微細化形態で用いられる、実施態様B10に記載の薬剤。
実施態様B14. 少なくとも1つの更なる活性物質を含む、実施態様B1～B13に記載の医薬。
実施態様B15. 更なる活性物質が、抗ウイルス作用を有する、実施態様B14に記載の薬剤。
実施態様B16. 更なる活性物質が、抗菌作用を有する、実施態様B14およびB15に記載の薬剤。
実施態様B17. 気道の感染性および混合炎症性感染性疾患の処置のための、実施態様B1～B16に記載の薬剤の使用。
実施態様B18. RNAウイルス群に属するコロナウイルス科、例えばSARS（重症急性呼吸器症候群）、MERS-CoV（中東呼吸器症候群コロナウイルス）、SARS-CoV-2およびCovid-19により引き起こされる疾患の処置のための、実施態様B17に記載の薬剤の使用。
実施態様B19. 炎症性肺疾患、好ましくは慢性炎症性肺疾患、例えばCOPD、嚢胞性線維症および間質性肺炎の処置のための、実施態様B1～B16に記載の薬剤の使用。
実施態様B20. 実施態様B17～B19に記載の医薬における金アセチルシステインの使用。
ここで、以下の実施例および図を用いて本発明を例示し、本発明は明らかにこれらに限定されない。
急性アレルギー性喘息のマウスモデルにおける金アセチルシステインの抗炎症効果：実験設定。 急性アレルギー性喘息のマウスモデルにおける金アセチルシステインの抗炎症効果：気道の炎症の研究のための気管支肺胞洗浄液中の細胞数。グラフ：平均±SD、AAC群を除くn=5（n=4（1名死亡のため）、*プラセボ（支持物質）と比較してP＜0.05、Kruskal-Wallis検定、Dunnの多重比較検定。 急性アレルギー性喘息のマウスモデルにおける金アセチルシステインの抗炎症効果：肺組織の組織学的研究。 急性アレルギー性喘息のマウスモデルにおける金アセチルシステインの抗炎症効果：HEおよびLUNA染色による肺組織の研究。 急性アレルギー性喘息のマウスモデルにおける金アセチルシステインの抗炎症効果：細胞集団の研究。グラフ：平均±SD、AAC群を除くn=5（n=4（1匹死亡のため）、*プラセボ（支持物質）と比較してP＜0.05、Kruskal-Wallis検定、Dunnの多重比較検定。 SARS-CoV-2 PLproの阻害剤としての金チオグルコース（6A）、1/2の比の金チオグルコース/N-アセチルシステイン（6B）および金チオリンゴ酸塩（6C）の用量効果曲線。 1.0μM金チオグルコースによるSARS-CoV-2 PLproの阻害に対する添加N-アセチルシステインの影響（n=2～3）。AG＝金チオグルコース；N＝N-アセチルシステイン。所与の比はモル比である。 20μM金チオグルコースによるスパイク/ACE2相互作用の阻害に対する添加N-アセチルシステインの影響の活性化。N-アセチルシステイン単独ではスパイク/ACE2相互作用の阻害を生じなかった（100μMにて対照の97％）。AG＝金チオグルコース；N＝N-アセチルシステイン。所与の比はモル比である。 CaLu-3細胞における24時間後のオーラノフィン（AF）、金チオリンゴ酸塩（AM）、金チオグルコース（AG）、1/2のモル比のAMまたはAGとN-アセチルシステイン（N）の組合せ（AM-N、AG-N、AMまたはAGに対する濃度）、および金アセチルシステインの細胞毒性（n=3）。 ジスルフィラム、金チオグルコース（AG）および1：2のモル比の金チオグルコースとN-アセチルシステインの混合物（AG-N）によるPLproからの亜鉛の除去（未処理の酵素（PLpro）と比較して得られた値）。
実施例1. 吸入のための単回投与剤の製造
1.a. 液体アンプル：オーラノフィン1.5mgを塩化ナトリウム含有水2.5mL中の溶液を単回投与容器に入れ、ネブライザーに入れて使用した。
1.b. 乾燥アンプル：アンプルに1.5mgの金チオグルコースを充填した。使用前に、2.5mLの水を注入し、溶液を吸入器に入れた。調製した製品は3時間以内に消費する必要があった。
実施例2. 吸入のための複数回投与剤の製造
2.a. 粉末スプレー：30mgの微粉化金チオグルコースを300μLのエタノールに懸濁させた。30mgのトリオレイン酸ソルビタンを加え、その後、冷却しながら15gの噴射剤が入ったスプレーボトルに加えた。製品のスプレー適用は300回であった。
2.b. 乾燥吸入器：0.2mgの微粉化金チオグルコースを12mgのラクトースと混合し、水分を厳密に排除して粉末吸入用に調製した。これは吸入器の種類に依存し、必要に応じて、ディスクへの圧縮を伴い得る。
実施例3. 鼻腔内適用による急性アレルギー性鼻炎のマウスモデルでの前臨床パイロット試験における吸入金アセチルシステインの抗炎症作用のアッセイ
金アセチルシステイン（AAC）の抗炎症効果を、デキサメサゾン（1mg/kg）と比較して、各回5匹のマウスを用いて急性アレルギー性喘息のマウスモデルで2つの用量（10mg/kgおよび100mg/kg）で試験した。1群当たり繰り返し3回、エアゾールチャンバーでの鼻腔内適用の設定でAAC/デキサメサゾン/プラセボ（ビヒクル）/未処置の4群のそれぞれに5匹のマウスがいた（図1）。評価を以下のように行った：気道の炎症を気管支肺胞洗浄液（BAL）により決定した。この目的で、気管支肺胞洗浄液中の細胞数を決定した（図2）。プラセボと比較して有意差があった。総細胞数の減少がデキサメタゾンと同等であった。肺組織の炎症を、組織学的研究（図3）、HEおよびLUNA染色（図4）により決定した；粘液産生を、PAS染色により決定した。しかしながら、デキサメタゾンと比較して、異なる細胞集団が影響を受けた。主に好酸球および好中球の顆粒球ならびにリンパ球がAACによって減少した。マクロファージはデキサメサゾンと比較して増加した（図5）。また、血清特異的Ag-IgG1を測定した（ELISA）。以下の結果が得られた：金アセチルシステインは、10mg/kgの濃度で気管支周囲および実質の両方で炎症パラメーターを減少させた。組織における抗炎症効果は、デキサメタゾンのものと同等であった。アレルギー性喘息が急性増悪したマウスを10mg/kgの金アセチルシステインで5日間処置すると、気管支分泌物中の抗炎症細胞の総数、気道の炎症の程度、気道中の好酸球および好中球の数、肺実質中の炎症細胞の湿潤が減少した。
実施例4. 金アセチルシステインの製造
5gのテトラクロロ金酸を5mLの水と混合し、氷冷した。3.18gの2,2'-チオジエタノールを、激しく撹拌しながら45分かけて滴下した。溶液が無色になり、沈殿が無くなったとき、添加は完了した。水27mL中のN-アセチルシステイン1.75gをこの溶液にゆっくり加えると、白色の沈殿が形成した。この懸濁液を1時間撹拌し、真空フィルターを通してろ過した。沈殿を30mLの水で洗浄して、これに1滴の2N塩酸を加え、その後一晩乾燥させた。金アセチルシステインを定量的収率で得た。
実施例5. 金化合物によるSARS-CoV-プロテアーゼPLproの阻害
SARS-CoV-2プロテアーゼパパイン様プロテアーゼ（PLpro）の阻害を以下のように決定した：試験物質を、ストック溶液として水に溶解させ、HEPES緩衝液（50mM HEPES、pH7.5、0.1mg/mLウシ胎児血清、0.1％Triton-X-100）で100倍希釈して、マイクロモル濃度とした。50μLの量の、HEPES緩衝液中のSARS-CoV-2 PLproの200nM溶液または純粋なHEPES緩衝液（陰性対照）を、黒色96ウェルマイクロタイタープレートのウェルにピペットで入れた。50μLの試験物質溶液または純粋なHEPES緩衝液を、各ウェルに加え（陽性対照）、得られた溶液を混合し、1時間37℃にてインキュベートした。次に、基質Z-Arg-Leu-Arg-Gly-Gly-AMCの100μM溶液100μLを、試料のすべてに加え、完全に混合し、蛍光発光を、10分間にわたって30秒ごとに記録した（λex＝355nm、λem＝460nm、37℃、VictorTM X4 Perkin Elmer 2030マイクロプレートリーダー）。蛍光発光の増加は、線形傾向（r2＞0.97）に従い、個々の試料中の酵素活性をその勾配として決定した。酵素活性のパーセンテージ計算を未処置対照（陽性対照）に対して得た。陰性対照の結果を、例えば試験物質と基質との反応による偽陽性結果がないことを確認するために用いた。IC50値は、試験物質が陽性対照と比較して酵素活性を50％阻害する濃度であるとみなされた。
結果：下記のIC50値を用量効果曲線（図6）から決定した：
金チオグルコース：7.03μM（+/-2.31μM）
モル比が1/2の金チオグルコース/N-アセチルシステイン：9.55μM（+/-1.61μM）（金チオグルコースの量に関して）
金チオリンゴ酸塩：0.60μM（+/-0.25μM）
金チオグルコースにさらに等量のN-アセチルシステインを加えても、PLproの阻害は実質的に変化しなかった（図7）。
実施例6. ACE2-受容体とのSARS-CoV-2スパイクタンパク質の相互作用の阻害
この目的で、96ウェルプレートを、スパイクタンパク質の受容体結合ドメインで被覆し、4℃で一晩保存した。マイクロタイタープレートのウェルを空にし、ブロッキング溶液と2時間交換し、洗浄し、空にした。試験物質および対照を加えて、ACE2受容体と混合し、1時間37℃にてインキュベートした。ウェルを洗浄した。ストレプトアビジン-ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートを加え、インキュベートを1時間室温にて実施した。再度洗浄後、3,3',5,5'-テトラメチルベンベンジジンを溶液に加えた。室温にて5分後、吸収を450nmにて決定した（Perkin Elmer Victor X4マイクロプレートリーダー）。阻害剤添加後に残存する活性を、未処置対照に対するパーセンテージとして計算した。
結果：20μM金チオグルコースは、スパイク/ACE2相互作用を阻害した（図8）。阻害は、N-アセチルシステインの添加により大幅に増加し得た。金チオグルコースとN-アセチルシステインの1：2のモル比が特に効果的であることが証明された。
実施例7. CaLu-3細胞における細胞毒性
細胞毒性を決定するために、CaLu-3細胞を96ウェルマイクロタイタープレートで培養した。細胞培養培地を、25、50または100μM濃度の金化合物を含む新鮮な培地と交換し、24時間37℃/5％CO2にてインキュベートした。次に、残存している細胞を、クリスタルバイオレット染色を用いて測光的に決定した（Victor X4マイクロプレートリーダー）。処置試料中の細胞の量を、未処置対照に対するパーセンテージとして計算した。
結果を図9に示す。実験では、オーラノフィンがCaLu-3細胞で毒性を示した（25μMで未処理対照の20％未満）。金チオリンゴ酸塩、金チオグルコース、モル比が1：2の金チオリンゴ酸塩または金チオグルコースとN-アセチルシステインとの組合せは、100μMまでの濃度で関連する細胞毒性を示さなかった。
実施例8. PLproからの亜鉛の除去
酵素の触媒中心のシステインに加えて、プロテアーゼPlproは、酵素の構造および機能を安定化させる亜鉛結合ドメインにさらにシステインを含む。結合した亜鉛の除去は、PLproの阻害剤の興味深い作用機序を構成する。
阻害剤がZn除去剤であるかを確認するために、溶液中のZn2+カチオンの存在を以下のように決定した。阻害剤化合物をDMSO中のストック溶液、水またはDMSO中のストック溶液として調製し、HEPES緩衝液（50μM HEPES、pH7.5）で100μM濃度に100倍希釈した。50μLの量の、HEPES緩衝液中のSARSCoV-2 PLpro（Elabscience）またはブランクのHEPES緩衝液（偽陽性結果のついての対照）を、黒色96ウェルマイクロタイタープレート（Nunclon、Nunc）のウェルに入れた。50μLの量の、阻害剤溶液またはHEPES緩衝液中1％DMSO（対照）を加えた。得られた溶液（500nM SARS-CoV-2 PLpro、0.5％DMSO、50μM試験化合物またはブランクHEPES緩衝液）を混合した。100μLの2.0μM亜鉛特異的フルオロフォアFluoZinTM-3（Invitrogen/LifeTechnologies）をすべてのウェルに加えた。得られた溶液を混合し、蛍光発光を、10分後、90分間にわたって10分ごとに37℃にて決定した（λexc＝485nm、λem＝535nm）；Victor X4マイクロタイタープレートリーダー）。相対蛍光は、阻害剤を含むウェルの絶対蛍光発光を、酵素を含むが阻害剤を含まない対応するウェル（対照）で除することにより計算した。酵素を含むが阻害剤を含まないウェルを用いて、偽陽性の結果を確認した。試験化合物は、偽陽性の結果を示さなかった。
図10で見られるように、金チオグルコース、および金チオグルコースとアセチルシステインの混合物は、PLproからの亜鉛の除去を生じ、参照化合物のジスルフィラムと同等であった。これらの結果は、金チオグルコースによる酵素活性の阻害と一致しており、その関連性がさらに確認されている。
実施例9. 金化合物によるSARS-CoV-2プロテアーゼ3CLproの阻害
SARS-CoV-2プロテアーゼ3CLproの阻害を以下のように決定した：試験物質をストック溶液として水に溶解させ、HEPES緩衝液（50mM HEPES、pH7.5、0.1mg/mLウシ胎児血清、0.1％Triton-X-100）で100倍希釈し、マイクロモル濃度とした。50μLの量の、HEPES緩衝液中のSARS-CoV-2 3CLプロテアーゼ（Mpro）MBP-tagの300nM溶液または純粋なHEPES緩衝液（陰性対照）を、黒色96ウェルマイクロタイタープレートのウェルにピペットで入れた。50μLの試験物質溶液または純粋なHEPES緩衝液（陽性対照）を、それぞれ加え、得られた溶液を混合し、1時間37℃にてインキュベートした。次に、基質DABCYL-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu-EDANSトリフルオロアセテートの50μM溶液100μLを、すべての試料に加え、完全に混合し、蛍光発光を75分間にわたって3分ごとに記録した（λex＝60nm、λem＝460nm、37℃、VictorTM X4 Perkin Elmer 2030マイクロタイタープレートリーダー）。評価を、PLproを用いた方法と同様の方法で実施した。
結果：金化合物は、SARS-CoV-2 3CLproの優れた阻害剤である。下記のIC50値を決定した：オーラノフィン：11.69μM（±0.40μM）；金チオグルコース：8.25μM（±0.04μM）；金チオリンゴ酸塩：22.89μM（±0.72μM）。
実施例10. 細胞構造におけるウシコロナウイルス（BCoV）の感染力の阻害
バイオセーフティレベル3（BSL3）の研究室でのみ実験を行うことができるSARS-CoV-2の代用として、ベータコロナウイルス属にも分類される、SARS-CoV-2に関連するウイルスであるウシコロナウイルス（BCoV）を、より低いバイオセーフティレベル2であるBSL2で実験を行うことができるため使用した。使用した受容細胞培養物は、Madin Darby Bovine Kidney（MDBK）細胞であった。
様々な濃度の金チオグルコースを100 Tissue Culture Infectious Dose 50（TCID50）のウシコロナウイルスと37℃にて1時間インキュベートした後、金チオグルコース-ウシコロナウイルス懸濁液を、このウイルスを受容したMDBK細胞に播種し、インキュベートを5％CO2雰囲気下37℃にてさらに12～28時間実施した。256μMの金チオグルコース濃度にて、ウイルス負荷の10倍の減少が観察された。
金チオグルコース-ウシコロナウイルス懸濁液を細胞培養に播種する際に64μMファビピラビルを加えると、生じるウイルス負荷も減少した。
実施例11. 治療的処置
製剤Aを製造するために、3mgの微細化金チオグルコースを9mgのラクトースと混合し、複数回投与粉末吸入器に入れる。処置開始前48時間以内に症状が発生した4名のCovid-19患者を、10日間にわたって1日2回、それぞれ200μgの粉末製剤を2回スプレー適用する投与により処置する。
組合せ製剤Bを製造するために、液体アンプルを製造し、そのそれぞれ2.5mLの水に溶解させた0.1mgの金チオグルコースおよび0.4mgのN-アセチルシステインを含む。4名の人工呼吸器を装着されたCovid-19患者を、10日間にわたってネブライザーによって1日当たり1本の液体アンプルで処置する。
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Claims (17)

  1. 金チオグルコースを含む、吸入用医薬。
  2. - 金チオグルコース；および
    - N-アセチルシステイン
    を含む、吸入用医薬。
  3. - 金チオグルコース；
    - 好ましくはレムデシビル、モルヌピラビル、ファビピラビル、リバビリン、ロピナビル、ウミフェノビル、ネルフィナビルおよび／またはリトナビルより選択される、ウイルス抑制剤、好ましくはファビピラビル、モルヌピラビルおよび／またはリバビリン、特にファビピラビル；および好ましくは
    - N-アセチルシステイン
    を含む、吸入用医薬。
  4. 医薬が、金チオグルコースおよびN-アセチルシステインを、1：40～10：1、好ましくは1：20～5：1、より好ましくは1：10～2.5：1、さらにより好ましくは1：5～1：1、さらにより好ましくは1：2.5～1：1.5、最も好ましくは1：2（金チオグルコース：N-アセチルシステイン）のモル比で含む、請求項2または3に記載の医薬。
  5. - 金チオグルコース；
    - ヒドロキシクロロキン、クロロキンおよび／またはイベルメクチンより選択される活性物質；および好ましくは
    - N-アセチルシステイン
    を含む、吸入用医薬、好ましくは請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
  6. 医薬が、支持物質、好ましくは炭水化物、特に好ましくはラクトースおよび／またはマンノースを含む、請求項1～5のいずれか一項に記載の医薬。
  7. 医薬が、粉末製剤、好ましくは微細化粉末製剤として存在する、請求項1～6のいずれか一項に記載の医薬。
  8. 医薬が、溶液またはエアゾールとして存在する、請求項1～6のいずれか一項に記載の医薬。
  9. 請求項1～8のいずれか一項に記載の医薬を含む、吸入器、好ましくは粉末吸入器、投薬吸入器またはネブライザー。
  10. 肺疾患の予防または処置における使用のための、請求項1～8のいずれか一項に記載の医薬。
  11. 肺疾患が、感染性肺疾患または炎症性と感染性の混合肺疾患である、請求項10に記載の使用のための医薬。
  12. 肺疾患が、肺感染症、好ましくはウイルス性感染症またはウイルス性と細菌性の混合肺感染症である、請求項10または11に記載の使用のための医薬。
  13. 肺疾患が、RNAウイルス群に含まれるコロナウイルス科、特にSARS-CoV-1、SARS-CoV-2またはMERS-CoVにより引き起こされる疾患、好ましくはSARS（重症急性呼吸器症候群）、MERS（中東呼吸器症候群）またはCovid-19である、請求項10～12のいずれか一項に記載の使用のための医薬。
  14. 医薬が、0.001μmol～450μmol、好ましくは0.01μmol～250μmol、さらにより好ましくは0.1μmol～50μmol、最も好ましくは0.5μmol～30μmolの金を含む用量で投与される、請求項10～13のいずれか一項に記載の使用のための医薬。
  15. 医薬が、患者の体重1kg当たり0.1μg～1000μgの金、体重当たり好ましくは0.2μg/kg～200μg/kg、より好ましくは0.5μg/kg～40μg/kg、最も好ましくは1μg/kg～10μg/kgを含む用量で投与される、請求項10～14のいずれか一項に記載の使用のための医薬。
  16. 使用が、吸入、好ましくは液体吸入または粉末吸入によるものである、請求項10～15のいずれか一項に記載の使用のための医薬。
  17. 使用が、請求項9に記載の吸入によるものである、請求項10～16のいずれか一項に記載の使用のための医薬。
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