KR20220154220A - 폐 감염 치료를 위한 금 함유 제제 - Google Patents

폐 감염 치료를 위한 금 함유 제제 Download PDF

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크리스티안 알. 노에
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프로두켐 몰레큐러리스 디자인 게엠베하
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Abstract

본 발명은 아우로티오글루코스(aurothioglucose)를 함유하는 흡입용 약제, 및 이러한 약제를 함유하는 흡입기, 바람직하게는 분말 흡입기, 투약 흡입기 또는 분무기(atomizer)에 관한 것이다. 본 발명은 폐 질환, 특히 감염성 및 염증성-감염성 폐 질환의 예방 및 치료에 사용하기 위한 이들 약제를 제공한다.

Description

폐 감염 치료를 위한 금 함유 제제
본 발명은 폐 질환, 바람직하게는 감염성 폐 질환 및 염증성과 감염성이 혼합된 폐 질환의 치료용 약제 분야에 관한 것이다.
감염성 폐질환은 널리 퍼져 있으며 거대한 사회적 문제를 구성하고 있다. 한편으로는 인플루엔자와 같은 계절성 전염병으로서 가장 흔한 질환 중 하나이며, 다른 한편으로는 감염자의 직접적인 사망 원인이 되는 경우가 많다. 호흡기의 바이러스 및/또는 세균 감염에 대한 치료법 옵션은 지금까지 충분하지 않았다.
감염성 폐질환 중 코로나바이러스과에 의해 유발되는 질환이 최근에 중요해지고 있다. SARS(Severe Acute Respiratory Syndrome, 중증급성호흡기증후군)는 2002년 11월 중국 남부 광둥성에서 처음 관찰되었다. SARS의 병원체는, 그때까지 알려지지 않았고 그 이후 “SARS-코로나바이러스(SARS-CoV-1)”로 명명된 코로나바이러스였다. 2019년에 SARS-CoV-2 바이러스가 처음으로 발견되었고, 이 바이러스는 코로나바이러스감염증-19(Covid-19)를 일으키고 2020년에 세계적인 대유행으로 이어졌다. MERS(Middle East Respiratory Syndrome, 중동호흡기증후군)도 코로나바이러스(MERS-CoV)에 의해 유발되는 폐 질환이며 때로는 중증 감염으로 이어질 수 있다. 다른 바이러스 감염과 비교하여 SARS-CoV-2에 의한 감염의 특이성은 바이러스의 스파이크 단백질을 통해 세포에 진입한다는 것이다. 스파이크 단백질의 표적은 막단백질 ACE2(Angiotensin-2 Converting Enzyme, 안지오텐신-2 전환 효소)이며, 이는 혈압을 높이는 안지오텐신-2를 효소적으로 절단하므로 생리학적 사건에서 직접적인 길항제가 된다는 점에서 레닌-안지오텐신계에서 중요한 역할을 한다. ACE 억제제 및 AT2 길항제는 고혈압의 치료 및 뇌졸중 및 심근경색의 예방을 위한 특히 중요한 수명 연장 부류의 약제이다. 이들은 생리학적 ACE2와 같은 방향으로 작용한다. 이러한 방식으로, 모든 SARS-CoV-2 감염은 가장 중요한 생리학적 시스템 중 하나의 기능에서 기능 장애를 의미하기도 한다.
중증 코로나바이러스감염증(COVID)(또는 SARS-CoV-2 감염)의 경우 면역계가 과도하게 반응하며, 이는 실제 사망의 원인이 된다. 따라서 이러한 감염의 경우, 바이러스 감염으로만 치료를 제한하는 것은 도움이 되지 않으며, 오히려 생리학적 시스템, 특히 면역계의 기능 장애를 동시에 치료해야 한다.
지금까지 코로나바이러스, 특히 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 MERS 감염에 대처할 수 있는 충분히 효과적인 치료 방법이 없었다. 뉴클레오사이드 유사체 렘데시비르가 SARS-CoV-2에 항바이러스 치료제로서 때때로 사용된다. 다른 치료 접근법들은, 예를 들어 스테로이드 덱사메타손을 사용하여, 면역계의 과잉 반응을 향하고 있다.
따라서, 폐 질환, 특히 감염성 폐 질환 및 염증성과 감염성이 혼합된 폐 질환에 대한 신규 치료법에 대한 필요성이 크다. 본 발명의 목적은 이러한 치료법들을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 금(gold), 바람직하게는 아우로티오글루코스(aurothioglucose)를 함유하는 흡입용 약제를 제공한다.
금을 함유하는 약학적 제제는 전통적으로 기본적인 항류마티스 치료법에 사용된다. 최근, 가장 빈번하게 사용되는 약학적 제제인 아우라노핀, 아우로티오말레이트 및 아우로티오글루코스의 사용은, 이들이 효과적이라는 사실에도 불구하고, 생물학적 약제들의 개발 및 장기간 치료 동안 원치 않는 부작용의 빈번한 발생에 의해 더욱 더 빈번하게 밀려나고 있다. 금 화합물은 강력한 염증 억제 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 이는 핵인자 Nfkappa B를 억제하기 때문이다. 이 인자는 또한 낭포성 섬유증에서 및 특히 바이러스성 폐 감염의 우려스러운 결과인 간질성 폐렴에서 중심 역할을 한다.
동시에, 아우라노핀은 상당한 항균 및 항생물막 작용을 하는 것으로 알려져 있다(Abdel Khaleka 등, 2019). 또한, 아우로티오글루코스는 항미생물 활성을 가지고 있다(Elkashif and Seleem, 2020). 금 나노입자에 대한 항바이러스 작용은 설명되어왔다(Rodriguez- Isqierdo 등, 2020). 항균 효과는 아직 허가된 약제의 대상이 아니다.
WO 2017/093544 A1는 세균 감염의 치료를 위한 알키닐포스핀-금 착물을 기술하고 있다. WO 2017/058012 A1은 COPD 및 천식의 치료를 위한 금(III)-화합물을 개시한다. WO 2012/142615 A2는 증식성 질환의 치료를 위한 아우라노핀 및 아우라노핀 유사체를 기술하고 있다. WO 2021/011466 A1은 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염의 치료를 위한 금속 나노입자 화합물을 기술한다. KR 2015/0144679 A에는 STAT3 억제제를 처리한 중간엽줄기세포를 함유한 면역질환 예방 및 치료용 조성물을 개시한다. WO 2016/201524 A1은 미립자 형태의 금속을 킬레이트제와 접촉시키고 산화제의 도움으로 금속 착물을 형성하는 금속 이온 착물의 생산 방법을 개시하고 있다.
금 및 금 화합물의 항미생물 작용은 미생물에 대한 금 이온의 효과에 직접 기인할 수 있다. 귀금속 금과 금 이온 모두 반응성이 매우 낮다. 금 이온의 이온 효과 이외에, 이에 대한 예외는 황 원자에 대한 금 이온의 높은 친화도이다. 시스테인은 이황화물 다리를 형성할 가능성으로 인해 단백질의 3차 구조에 실질적으로 기여하기 때문에 구조적-기능적 관점에서 특히 중요한 아미노산이다. 따라서 시스테인이 풍부한 도메인은 단백질의 반응성 중심에 매우 자주 위치한다.
약동학의 중요성은 특히 폐 질환의 경우 오랫동안 알려져 왔지만, 질환의 발현 부위에 약제를 직접 국소적으로 적용하는 것이 예를 들어 더 낮은 용량, 더 낮은 생리학적 부하 및 더 적은 부작용의 가능성과 같은 광범위하게 중요한 이점들을 제공한다는 사실은 여전히 간과되고 있다. 따라서, 전신적으로 투여되는 금 함유 약제는 작용 부위로 가는 도중에 아미노산과 단백질의 황 원자에 달라붙을 수 있다. 비경구 또는 경구 투여의 경우 체내에 축적을 초래할 수 있다. 금 이온과 황 화합물의 강한 상호작용의 결과로 인한 부작용 때문에 일반적인 경구 및 비경구 투여의 불리한 약동학은 특히 금 약제의 주요 단점이다. 따라서, 지금까지 정상적이었던 경구 및 비경구 투여 형태는 금 화합물에 의한 폐 감염의 치료에 그다지 적합하지 않다. 주사용 또는 경구용 금 화합물은 금이 적절한 농도로 폐에서 작용점에 도달할 때까지 장기간에 걸쳐 투여돼야 한다. 약제가 체내로 유입되는 것부터 가능한 한 직접적인 작용점까지의 경로는 국소 적용에서 볼 수 있다. 또한, 폐 조직은 약을 잘 흡수한다.
우리의 연구는 아우로티오글루코스가 SARS-CoV-2 바이러스의 스파이크 단백질에 대해 높은 친화도를 가지고 있음을 보여주었다. 이것 역시 바이러스가 매우 강력하게 결합하는 시스테인-풍부 도메인을 가지고 있어 바이러스에 대한 자연 공격 지점인 ACE2가 결합에서 효율적으로 밀려날 수 있다. 스파이크 단백질-ACE2 상호작용이 신체 세포에 대한 바이러스의 공격에 결정적이기 때문에, 이 발견은 금 화합물의 항바이러스 작용이 바이러스가 신체 세포에 들어가기 전에 감염의 특이적 억제에도 추가적으로 존재함을 의미한다. 이는 이 화합물들이 감염 예방용 약제로도 사용하기에 적합하다는 것을 의미한다. 상기 항감염 속성은 추가 항미생물 및 면역 조절 속성에 기여하고 흡입 적용의 금 약제를 스파이크 단백질 관련 감염, 특히 SARS-CoV-2 감염의 국소 치료를 위한 고유한 약제로 변화시킨다. 이들의 특별한 속성 때문에, 본 발명에 따른 약제들은 또한 바이러스 감염의 예방에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 감염 및 염증-면역조절 모두에 대해 이중 작용을 갖는 흡입용 약제, 바람직하게는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤 및 아우로티오폴리펩타이드와 같은 금 함유 약학적 제제 또는 아세틸시스테인, 피리티놀, 티오프로닌 및 페니실아민과 같은 황 함유 약학적 제제의 금염(gold salt)을 함유하는 약제에 관한 것이다.
N-아세틸시스테인의 금염은 약학적 제제들의 금염들 중에서 특히 바람직한 화합물인데, 이유는 N-아세틸시스테인은 이미 폐질환 치료에 약학적 제제인 아세틸시스테인으로 사용되어 긍정적인 부가적 치료 효과를 기대할 수 있기 때문이다.
중추적인 점은 금 이온에 대한 본 발명의 약제의 작용이지만 반대 이온도 중요한 의미를 갖는다. 따라서, 아우라노핀의 독성 포스핀 부분은 투여량 옵션을 상당히 제한한다. 또한, 화합물로부터 금 이온의 방출은 대부분 반대 이온에 의해 결정된다.
항감염 또는 항염증-면역 조절 작용의 각각의 치료적 관련성은 시간 의존적이다. 질환의 초기 단계에서 감염 억제 및 전파가 특히 매우 중요하지만, 후기 단계에서 특히 중증 감염에서는 면역 조절이 특히 중요하다. 아우로티오글루코스 및 아우로티오말레이트에서, 금 이온의 스파이크 단백질에 대한 결합은 메르캅토기를 함유하는 추가 화합물에 의해 상당히 개선될 수 있으며, 이에 따라 재흡수 전 항감염 프로파일(활성화 시) 또는 재흡수 후 항염증-면역 조절 프로파일(활성화 없음)이 전면에 나타나도록 하는 방식으로 약제의 활성 프로파일을 제어하는 것이 가능하다. 이러한 방식으로, 활성화 첨가 없이 이 화합물들을 사용할 때, 항염증-면역 조절 효과가 전면에 나타난다. 따라서 중증 감염에서 바람직한 약학적 제제는 아우로티오글루코스 및 아우로티오말레이트이고, 특히 바람직하게는 아우로티오글루코스이다.
메르캅토기를 함유하는 화합물과 관련하여, N-아세틸시스테인을 첨가하면 효능이 증가하는 것으로 나타났다(예를 들어, 실시예 6 참조). 아우로티오글루코스 및 아우로티오말레이트와 N-아세틸시스테인의 조합이 특히 유리한 것으로 나타났다. 따라서, 추가적인 측면에서, 본 발명은 금-함유 화합물이 메르캅토기를 함유하는 화합물과, 바람직하게는 N-아세틸시스테인과 조합된 조합 약제(combination medicament)를 제공한다.
항바이러스 치료법에서, 약학적 제제들의 조합의 사용이 유리한 것으로 입증되었으며; 그들은 상이한 표적을 공격하고 이러한 방식으로 항감염 작용을 증가시키고 또한 돌연변이에 의한 내성 발달을 억제한다. 금 화합물들의 항감염 작용은 상이한 표적들을 기반으로 한다. 따라서, 본 특허 출원에 대한 조사 과정에서 파파인-유사 프로테아제 PLpro 및 키모트립신-유사 프로테아제 3CLpro에 대한 높은 친화도가 발견되었다. 두 프로테아제 모두 바이러스 증식에 필수적이며 SARS-CoV-2 및 기타 바이러스들에 대한 항바이러스 약학적 제제의 개발을 위한 중요한 표적 구조들을 나타낸다. 항바이러스 약학적 제제들, 바람직하게는 바이러스 RNA 합성을 공격하는 것들을 첨가함으로써 항바이러스 효과의 추가 향상을 기대할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 금, 바람직하게는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤, 아우로티오폴리펩타이드 및/또는 황-함유 약학적 제제(바람직하게는 N-아세틸시스테인, 피리티놀, 티오프로닌 및/또는 페니실아민)의 금염, 특히 아우로티오글루코스를 함유하는 흡입용 약제에 관한 것이다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 약제는 N-아세틸시스테인을 더 함유한다.
더 바람직하게는, 상기 약제는 추가 활성 물질을 함유하고, 바람직하게는 추가 활성 물질은 항바이러스 및/또는 항균 작용을 갖는다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 약제는 바람직하게는 렘데시비르, 몰누피라비르, 파비피라비르, 리바비린, 로피나비르, 우미페노비르, 넬피나비르 및/또는 리토나비르, 바람직하게는 파비피라비르, 몰누피라비르 및/또는 리바비린, 특히 파비피라비르로 구성된 군에서 선택된 바이러스 증식 억제제(virostatic)를 함유한다. 아우로티오글루코스 및 아우로티오말레이트와 상기 바람직한 바이러스 증식 억제제들 중 하나의 조합이 특히 유리한 것으로 나타났다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 바이러스 증식 억제제를 함유한 약제는 N-아세틸시스테인을(예를 들어, 금, 특히 아우로티오글루코스, N-아세틸시스테인 및 바이러스 증식 억제제를 함유한 3중 조합, 특히 아우로티오글루코스 + N-아세틸시스테인 + 파비피라비르의 조합 또는 아우로티오글루코스 + N-아세틸시스테인 + 몰누피라비르의 조합으로서) 추가로 함유한다.
추가 바람직한 일 구현예에서, 상기 약제는 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 및/또는 이버멕틴으로부터 선택된 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 상기 약제는 N-아세틸시스테인을(예를 들어, 금, 특히 아우로티오글루코스; N-아세틸시스테인; 및 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 및/또는 이버멕틴으로부터 선택된 활성 물질을 함유하는 삼중 조합물로서) 추가로 함유한다. 추가 바람직한 일 구현예에서, 상기 약제는 (N-아세틸시스테인이 있거나 없거나) 본원에 기술된 바와 같은 바이러스 증식 억제제를 추가로 함유한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제를 함유하는 흡입기, 바람직하게는 분말 흡입기, 투약 흡입기 또는 분무기를 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 폐 질환의 예방 또는 치료에, 바람직하게는 염증성, 감염성 및 염증성과 감염성이 혼합된 폐 질환의 예방 또는 치료에, 특히 SARS(중증급성호흡기증후군), MERS(중동호흡기증후군), 또는 Covid-19에 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제를 제공한다.
본 발명에 의해, 치료를 위한 금 함유 제제들 및 감염성 및 염증성과 감염성이 혼합된 폐 질환의 치료를 위한 이들의 용도가 제공되고, 여기서 활성 물질은 흡입에 의해 폐에서 작용 부위에 유리하게 직접 접근하고 그곳에서 작용할 수 있다. 이 적용 모드를 이용해, 동시에 부작용이 가능한 한 최소 측정치로 감소한다.
미생물 감염은 일반적으로 염증 과정과 관련이 있다. 이 발견은 우연의 일치가 아니지만, 동기식 병원체-숙주 상호작용에 의해 필수적으로 이루어진다. 따라서, 미생물 감염을 치료하기 위해서는 이중 항감염 및 항염증 작용을 갖는 활성 물질들이 특히 적합한 것으로 나타났다. 이와 관련하여 금 화합물들의 이중 작용은 특별한 이점을 제공할 수 있는데, 이유는 특히 간질성 폐렴의 발생에 기여하는 핵인자 NFkappa B(Bodas M. and Vij N, 2010)를 억제함으로써 염증 억제 작용이 일어나기 때문이다. 본 발명에 따른 제제들의 항염증 작용은 흡입 스테로이드의 항염증 작용과 유사하다(예를 들어, 실시예 3 참조).
SARS(중증급성호흡기증후군) MERS-CoV(중동호흡기증후군 코로나바이러스) 및 SARS-CoV-2와 같은 RNA 바이러스 군의 코로나바이러스과에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 금 함유 제제가 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 금-함유 제제는 이 바이러스들, 특히 코로나바이러스들의 결합 단백질의 시스테인 메르캅토기-풍부 도메인에 높은 친화도로 결합하며, 이는 숙주 세포에 대한 결합을 위해 및 융합을 위해 기능적으로 필수적이다(Chang 등, 2000, Broer 등, 2006). 또한, 이러한 바이러스성 질환은 종종 생물막 형성을 갖는 세균성 중복 감염을 동반하며, 이에 대해 본 발명에 따른 제제는 또한 활성이다. 아우라노핀 및 다른 금 착물들은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질과 ACE2 수용체(ACE2: 안지오텐신 전환 효소 2)의 상호작용을 억제한다. 또한, 금 착물들은 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2의 바이러스 프로테아제 PLpro(PLpro: 파파인 유사 프로테아제)의 활성을 억제한다. 아우라노핀의 IC50 값은 스파이크/ACE2-상호작용에 대해 22.2mM이고 SARS-CoV-2의 PLpro에 대해 0.75mM이다(Gil-Moles 등, 2020).
상기 제제의 바람직한 투여 형태는 액체 에어로졸로서 또는 분말 흡입에 의한 흡입이다. 후자는 액체 흡입을 다루기가 더 용이하고 흡입 동안 상당한 양의 활성 물질이 인두강에 남아 있으며, 더 정밀한 투약 기회가 있다는 점에서 전자와 구별된다. 원소 금이 나노입자의 형태로 사용될 수 있지만; 항류마티스 치료에 효과적임이 입증된, 약학적 제제들 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트 및 아우라노핀 및 금이 이온 형태로 있는 염 아우로아세틸시스테인이 바람직하다. 아우로티오글루코스는 금 이온이 분자에 특히 강하게 결합되어 있으므로 더 제어된 방식으로 방출될 수 있다는 이점이 있다.
흡입 목적으로 시판되는 디바이스를 사용할 수 있다. 집중 의료 치료의 경우, 스프레이 노즐을 사용하여 본 발명에 따른 제제의 수용액을 환기 공기에 첨가할 수 있다. 분말 흡입의 경우, 활성 물질의 미세화(바람직하게는 5 마이크로미터 미만의 입자 크기)가 바람직한 투여 형태인데, 왜냐하면 이러한 방식으로 폐의 더 깊은 영역에 도달하기 때문이다. 또한, 지지체 재료와 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 미세화된 활성 물질을 더 큰 입자 크기를 갖는 지지체 재료와 혼합하는 것이 특히 바람직한데, 이는 먼저 지지체 재료가 인두강의 상부 영역에 침착되고 더 많은 활성 물질이 폐의 하부 영역으로 침투하도록 보장하기 때문이다. 락토스, 만노스 및 다른 탄수화물이 적합한 지지체 재료이다.
조합 약제와 관련하여, 활성 물질들은 바람직하게는 분말 흡입기의 별도의 구획들에 배치된다. 활성 물질을 별도의 구획에 배치하는 것은 특히 제조를 용이하게 한다. 따라서, 분말 흡입기의 바람직한 일 구현예에서, 금 또는 아우로티오글루코스 및 N-아세틸시스테인은 분말 흡입기의 별도 구획에 존재한다. 분말 흡입기의 더 바람직한 일 구현예에서, 금 또는 아우로티오글루코스 및 바이러스 증식 억제제는 분말 흡입기의 별도 구획에 존재한다. 본원에 기술된 삼중 조합의 경우, 세 가지 활성 물질 모두가 분말 흡입기의 별도 구획에 존재할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제는 바람직하게는 금-함유 항류마티스 약학적 제제를 함유한다. 특히 바람직한 항류마티스 약학적 제제는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤 및/또는 아우로티오폴리펩타이드이다. 특히 아우로티오글루코스는 본 발명의 맥락에서 특히 유리한 것으로 나타났다.
바람직하게는, 상기 약제는 보조 물질을 함유한다. 특히 바람직한 보조 물질은 흡입용 제제, 특히 흡입용 분말 및 액체 제제에서 통상적으로 사용되는 것들이다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 약제는 지지체 재료를 함유하고, 바람직하게는 탄수화물, 특히 바람직하게는 락토스 및/또는 만노스를 함유한다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 약제는 사용하기 위한 추가 활성 물질을 함유하고; 바람직하게는, 상기 추가 활성 물질은 항바이러스 및/또는 항균 작용을 갖는다. 바이러스 증식 억제제, 특히, 파비피라비르, 몰누피라비르, 렘데시비르 또는 리바비린이 특히 바람직하다.
본 발명의 맥락에서, 폐 질환은 바람직하게는 폐 감염, 바람직하게는 바이러스 또는 바이러스와 세균이 혼합된 폐 감염이고, 더 바람직하게는 RNA 바이러스 군에 속하는 코로나바이러스과 특히 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV에 의해 유발되는 질환이다. 이와 관련하여, 코로나바이러스 감염, 특히 SARS-CoV-1 감염, SARS-CoV-2 감염 또는 MERS-CoV 감염이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 폐 질환은 SARS(SARS-CoV-1 감염에 의해 유발됨), Covid-19(SARS-CoV-2 감염에 의해 유발됨) 또는 MERS(MERS-CoV 감염에 의해 유발됨)이다.
본 발명의 모든 측면과 관련해서, 상기 약제는 바람직하게는 흡입에 의해 사용된다. 액체 흡입 또는 분말 흡입이 특히 바람직하다. 보다 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 흡입기를 사용하여 투여가 수행된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 이중 작용 약제는 금(바람직하게는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤 및/또는 아우로티오폴리펩타이드의 형태이고 다른 활성 물질은 포함하지 않음)을 함유한다.
추가 구현예에서, 본 발명에 따른 약제는 금(바람직하게는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤, 및/또는 아우로티오폴리펩타이드의 형태로, 특히 아우로티오글루코스의 형태로) 및 N-아세틸시스테인을 1:40 내지 10:1, 바람직하게는 1:20 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 2.5:1, 더욱 더 바람직하게는 1:5 내지 1:1, 더욱 더 바람직하게는 1:2.5 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:2의 몰비(금: N-아세틸시스테인)로 함유한다.
본 발명에 따른 모든 약제와 관련하여, 상기 약제는 바람직하게는 흡입용 제형으로 제공된다. 특히 바람직하게는, 상기 제형은 분말 제형이다. 바람직하게는, 상기 약제는 에어로졸 조제품용 건조 분말로 제공된다. 분말 제형은 예를 들어 분말 흡입기를 사용하여 특히 간단한 투여가 가능함을 의미한다. 예를 들어, 천식이나 COPD 치료에 이미 사용되는 것과 같은 분말 흡입기를 사용할 수 있다. 이러한 적용을 위해, 상기 약제는 바람직하게는 미세화된다.
추가 바람직한 구현예에서, 상기 약제는 에어로졸 조제품용 분말 또는 용액으로 제공된다. 이 제형은 투약 흡입기 또는 분무기에 의한 투여에 특히 적합하다. 예를 들어, 이러한 제형은 예를 들어 중증 코로나바이러스 감염, 특히 SARS, Covid-19 또는 MERS의경우 인공 환기가 필요한 환자에게도 사용될 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명에 따른 흡입기는 분말 흡입기이고, 여기서 본 발명에 따른 약제는 분말 제형으로 제공된다. 추가 바람직한 구현예에서, 상기 흡입기는 투약 흡입기(예를 들어, 가압 기체 투약 흡입기 또는 정상 압력 투약 흡입기) 또는 분무기이고, 여기서 상기 약제는 용액 또는 에어로졸로서 제공된다.
또한, 본 발명은 폐 질환, 바람직하게는 감염성 또는 염증성 및 감염성이 혼합된 폐 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 개시하며, 상기 방법은:
- 본원에 기술된 바와 같은 약제 또는 조합 약제를 제공하는 단계; 및
- 상기 약제 또는 조합 약제의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계;를 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 폐 질환의 치료를 위한 것이며, 여기서 상기 개체는 폐 질환을 앓고 있다.
본 발명에 따른 적용을 위한 약제에 대한 모든 바람직한 구현예는 또한 본원에 개시된 치료 방법에 대해 바람직하다. 특히, 폐 질환의 모든 바람직한 구현예는 또한 이 방법에 대해 바람직하다. 바람직하게는, 상기 약제의 투여는 본 발명에 따른 흡입기를 사용하여 수행된다.
본원에서 사용되는 용어 “예방(prevention)”은 개체에서 질환의 발생을 완전히 또는 거의 완전히 또는 적어도 (바람직하게) 상당한 정도로 방지하는 것을 의미한다. 그러나, 이 용어는 개체가 이러한 질환을 결코 발병할 수 없다는 의미에서 완전히 성공적인 것으로 해석되어서는 안되며, 질환의 위험을 감소시키는 의미로 해석되어야 한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 “제제(agent)” 또는 “약학적(pharmaceutical)” 또는 “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 적어도 하나의 활성 물질을 함유하고 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 함유하는 조성물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 구체적으로, 이 조성물들은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간에게 투여하기 위한 것이다.
바람직하게는, 상기 약제의 용량은 개체에 투여되고, 바람직하게는 상기 약제의 용량은 적어도 일주일에 한 번, 바람직하게는 적어도 일주일에 두 번, 더 바람직하게는 적어도 하루에 한 번, 더욱 더 바람직하게는 적어도 하루에 두 번, 특히 적어도 하루에 세 번 투여된다.
바람직하게는, 상기 치료법은 특정 기간 동안 유효량의 약제로 수행된다. 구체적으로, 상기 약제는 바람직하게는 1 내지 30일, 바람직하게는 2 내지 21일, 더 바람직하게는 3 내지 14일, 및 가장 바람직하게는 5 내지 10일의 기간 동안 투여된다.
본 발명의 맥락에서, 치료될 개체는 바람직하게는 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다. 바람직하게는, 상기 개체는 본원에 기술된 폐 질환들 중 하나를 가지고 있다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 약제의 용량 내 금의 농도는 0.001μmol 내지 450μmol, 바람직하게는 0.01μmol 내지 250μmol, 더욱 더 바람직하게는 0.1μmol 내지 50μmol, 가장 바람직하게는 0.5μmol 내지 30μmol이다. 특히 바람직한 일 구현예에서, 용량은 환자의 체중 킬로그램 당 0.1μg 내지 1000μg의 금, 바람직하게는 0.2 μg/kg 내지 200 μg/kg을, 더 바람직하게는 0.5 μg/kg 내지 40 μg/kg을, 가장 바람직하게는 1 μg/kg 내지 10 μg/kg(체중)을 함유한다.
구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 바람직한 구현예들을 개시한다:
구현예 A1. 금, 바람직하게는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤, 아우로티오폴리펩타이드 및/또는 황-함유 약학적 제제(바람직하게는 N-아세틸시스테인, 피리티놀, 티오프로닌 및/또는 페니실아민)의 금염, 특히 아우로티오글루코스를 함유하는 흡입용 약제.
구현예 A2. 구현예 A1에 있어서, 상기 약제는 금-함유 항류마티스 약학적 제제, 바람직하게는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤, 및/또는 아우로티오폴리펩타이드, 특히 아우로티오글루코스를 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A3. 아우로티오글루코스를 함유하는, 흡입용 약제.
구현예 A4. 구현예 A1 내지 A3 중 하나에 있어서, N-아세틸시스테인을 더 함유하는, 약제.
구현예 A5. 구현예 A1 내지 A4 중 하나에 있어서, 상기 약제는 추가 활성 물질을 포함하고, 바람직하게는 상기 추가 활성 물질은 항바이러스 및/또는 항균 작용을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A6. 구현예 A1 내지 A5 중 하나에 있어서, 렘데시비르, 몰누피라비르, 파비피라비르, 리바비린, 로피나비르, 우미페노비르, 넬피나비르 및/또는 리토나비르, 바람직하게는 파비피라비르, 몰누피라비르 및/또는 리바비린, 특히 파비피라비르로 구성된 군에서 선택된 바이러스 증식 억제제(virostatic)를 더 함유하는, 약제.
구현예 A7. 구현예 A1 내지 A6 중 하나에 있어서, 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 및/또는 이버멕틴에서 선택된 활성 물질을 더 함유하는, 약제.
구현예 A8. 흡입용 약제로서,
금, 바람직하게는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤, 아우로티오폴리펩타이드 및/또는 황-함유 약학적 제제(바람직하게는 N-아세틸시스테인, 피리티놀, 티오프로닌 및/또는 페니실아민)의 금염, 특히 아우로티오글루코스;
금, 바람직하게는 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 아우로티오황산염, 아우로티오프롤, 아우로티오폴리펩타이드 및/또는 황-함유 약학적 제제(바람직하게는 N-아세틸시스테인, 피리티놀, 티오프로닌 및/또는 페니실아민)의 금염, 특히 아우로티오글루코스; 바람직하게는 렘데시비르, 몰누피라비르, 파비피라비르, 리바비린, 로피나비르, 우미페노비르, 넬피나비르 및/또는 리토나비르, 바람직하게는 파비피라비르, 몰누피라비르 및/또는 리바비린, 특히 파비피라비르로 구성된 군에서 선택된 바이러스 증식 억제제(virostatic); 및
N-아세틸시스테인;
을 함유하는, 흡입용 약제.
구현예 A9. 구현예 A1 내지 A8 중 하나에 있어서, 상기 약제는 금 및 N-아세틸시스테인을 1:40 내지 10:1, 바람직하게는 1:20 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 2.5:1, 더욱 더 바람직하게는 1:5 내지 1:1, 더욱 더 바람직하게는 1:2.5 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:2의 몰비(금: N-아세틸시스테인)로 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A10. 구현예 A1 내지 A9 중 하나에 있어서, 상기 약제는 아우로티오글루코스 및 N-아세틸시스테인을 1:40 내지 10:1, 바람직하게는 1:20 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 1:10 내지 2.5:1, 더욱 더 바람직하게는 1:5 내지 1:1, 더욱 더 바람직하게는 1:2.5 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:2의 몰비(아우로티오글루코스:N-아세틸시스테인)로 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A11. 구현예 A1 내지 A10 중 하나에 있어서, 상기 약제는 지지체 재료, 바람직하게는 탄수화물, 특히 바람직하게는 락토스 및/또는 만노스를 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A12. 구현예 A1 내지 A11 중 하나에 있어서, 상기 약제는 분말 제형, 바람직하게는 미세화된 제형으로 제공되는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A13. 구현예 A1 내지 A11 중 하나에 있어서, 상기 약제는 용액 또는 에어로졸로서 제공되는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A14. 구현예 A1 내지 A13에 따른 약제를 함유하는, 흡입기, 바람직하게는 분말 흡입기, 투약 흡입기 또는 분무기.
구현예 A15. 구현예 A12에 따른 약제를 함유하는, 흡입기, 바람직하게는 분말 흡입기.
구현예 A16. 구현예 A13에 따른 약제를 함유하는, 흡입기, 바람직하게는 투약 흡입기 또는 분무기.
구현예 A17. 구현예 A4 내지 A12 중 하나에 따른 약제를 함유하는 분말 흡입기로서, 금 또는 아우로티오글루코스 및 N-아세틸시스테인이 상기 분말 흡입기의 별도 구획들에 담겨 제공되는 것을 특징으로 하는, 분말 흡입기.
구현예 A18. 구현예 A5 내지 A12 중 하나에 따른 약제를 함유하는 분말 흡입기로서, 금 또는 아우로티오글루코스 및 사익 추가 활성 물질이 상기 분말 흡입기의 별도 구획들에 담겨 제공되는 것을 특징으로 하는, 분말 흡입기.
구현예 A19. 구현예 A6 내지 A12 중 하나에 따른 약제를 함유하는 분말 흡입기로서, 금 또는 아우로티오글루코스 및 상기 바이러스 증식 억제제가 상기 분말 흡입기의 별도 구획들에 담겨 제공되는 것을 특징으로 하는, 분말 흡입기.
구현예 A20. 폐 질환의 예방 또는 치료에, 바람직하게는 염증성, 감염성 및 염증성과 감염성이 혼합된 폐 질환의 예방 또는 치료법에 적용을 위한 구현예 A1 내지 A13에 따른 약제.
구현예 A21. 구현예 A20에 따른 약제로서, 상기 폐 질환은 감염성 또는 염증성과 감염성이 혼합된 폐 질환인 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A22. 구현예 A20 또는 A21 중 하나에 따른 약제로서, 상기 폐 질환은 폐 감염, 바람직하게는 바이러스 또는 바이러스와 세균이 혼합된 폐 감염이고, 더 바람직하게는 RNA 바이러스 군에 속하는 코로나바이러스과 특히 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV에 의해 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A23. 구현예 A20 내지 A22 중 하나에 따른 약제로서, 상기 폐 질환은 SARS, MERS 또는 Covid-19인 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A24. 구현예 A20에 따른 약제로서, 상기 폐 질환은 염증성 폐 질환, 바람직하게는 만성 염증성 폐 질환, 특히 COPD, 낭포성 섬유증 또는 간질성 폐렴인 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A25. 구현예 A20 내지 A24 중 하나에 따른 약제로서, 상기 약제는 0.001μmol 내지 450 μmol, 바람직하게는 0.01μmol 내지 250μmol, 더 바람직하게는 0.1μmol 내지 50μmol, 가장 바람직하게는 0.5μmol 내지 30μmol의 금을 함유하는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A26. 구현예 A20 내지 A25 중 하나에 따른 약제로서, 상기 약제는 환자의 체중 킬로그램 당 0.1μmol 내지 1000μmol의 금, 바람직하게는 0.2μg/kg 내지 200μg/kg을, 더 바람직하게는 0.5μg/kg 내지 40μg/kg, 가장 바람직하게는 1μg/kg 내지 10μ/kg(체중)의 금을 함유하는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A27. 구현예 A20 내지 A26 중 하나에 따른 약제로서, 상기 사용은 흡입, 바람직하게는 액체 흡입 또는 분말 흡입에 의한 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A28. 구현예 A20 내지 A27 중 하나에 따른 약제로서, 상기 사용은 구현예 A14 내지 A19 중 하나에 따른 흡입기에 의한 것을 특징으로 하는, 약제.
구현예 A27. 폐 질환, 바람직하게는 구현예 A20 내지 A26 중 하나에 정의된 바와 같은 폐 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은:
구현예 A1 내지 A13 중 하나에 정의된 바와 같은 약제를 제공하는 단계; 및
유효량의 상기 약제를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계;
를 포함하는, 방법.
구현예 A28. 구현예 A27에 있어서, 상기 방법은 구현예 A20 내지 A26 중 하나에 정의된 바와 같은 것인, 방법.
구현예 A29. 구현예 A27 또는 A28에 있어서, 상기 약제는 흡입기를 사용하여, 바람직하게는 A14 내지 A19 중 하나에 따른 흡입기를 사용하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
구현예 B1. 염증성, 감염성 및 염증성과 감염성이 혼합된 폐 질환들의 치료를 위한 제제들로서, 상기 제제들은 금을 함유하는 것을 특징으로 하는, 제제들.
구현예 B2. 구현예 B1에 있어서, 상기 제제들은 폐 감염들의 흡입 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는, 제제들.
구현예 B3. 구현예 B1에 있어서, 상기 제제들은 바이러스 및 바이러스와 세균이 혼합된 폐 감염들의 흡입 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는, 제제들.
구현예 B4. 구현예 B1 내지 B3에 있어서, 상기 금-함유 물질은 류마티스성 질환들의 치료를 위한 약학적 제제 또는 약학적 제제 또는 나노입자 금의 금염인 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B5. 구현예 B1 내지 B4에 있어서, 상기 항류마티스 약학적 제제는 아우로티오글루코스인 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B6. 구현예 B1 내지 B4에 있어서, 상기 항류마티스 약학적 제제는 아우로티오말레이트인 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B7. 구현예 B1 내지 B4에 있어서, 상기 항류마티스 약학적 제제는 아우라노핀인 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B8. 구현예 B1 내지 B4에 있어서, 상기 활성 물질은 산성 약학적 제제, 바람직하게는 N-아세틸시스테인의 금염인 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B9. 구현예 B1 내지 B8에 있어서, 적용은 액체 흡입에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B10. 구현예 B1 내지 B8에 있어서, 적용은 분말 흡입에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B11. 구현예 B10에 있어서, 상기 약학적 제제는 지지체 재료로 희석되는 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B12. 구현예 B10 및 B11에 있어서, 상기 지지체 재료는 탄수화물, 바람직하게는 락토스 또는 만노스인 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B13. 구현예 B10에 있어서, 상기 약학적 제제는 미세화된 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B14. 구현예 B1 내지 B13에 있어서, 상기 제제는 적어도 하나의 추가 활성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B15. 구현예 B14에 있어서, 상기 추가 활성 물질은 항바이러스 작용을 가진 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B16. 구현예 B14 및 B15에 있어서, 상기 추가 활성 물질은 항균 작용을 가진 것을 특징으로 하는, 제제.
구현예 B17. 호흡기의 감염성 및 염증성과 감염성 혼합 질환들의 치료를 위한 구현예 B1 내지 B16에 따른 제제들의 용도.
구현예 B18. SARS(중증급성호흡기증후군), MERS-CoV(중동호흡기증후군 코로나바이러스), SARS-CoV-2 및 Covid-19 등의 RNA 바이러스 군에 속하는 코로나바이러스과에 의해 유발된 질환들의 치료를 위한 구현예 B17에 따른 제제들의 용도.
구현예 B19. 염증성 폐 질환들, 바람직하게는 COPD, 낭포성 섬유증 및 간질성 폐렴 등의 만성 염증들의 치료를 위한 구현예 B1 내지 B16에 따른 제제들의 용도.
구현예 B20. 구현예 B17 내지 B19에 따른 약제들에서 아우로아세틸시스테인의 용도.
이제 다음 실시예들과 도면들의 도움을 받아 본 발명을 예시할 것이며; 이들은 명백하게 이에 제한되지 않는다.
도 1. 급성 알레르기성 천식에 대한 마우스 모델: 실험 설정에서 아우로아세틸시스테인의 항염증 효과.
도 2. 급성 알레르기성 천식에 대한 마우스 모델: 호흡기의 염증 조사를 위한 기관지 폐포 세척에서 세포 수에서 아우로아세틸시스테인의 항염증 효과. 그래프: 평균 ± SD, AAC 군(n=4 (하나의 죽음 때문))을 제외하고 n=5 * P < 0.05 플라시보(지지체 재료)와 비교, 크러스칼-월리스 검증, 던(Dunn)의 다중 비교 검증.
도 3. 급성 알레르기성 천식에 대한 마우스 모델: 폐 조직의 조직학적 조사에서 아우로아세틸시스테인의 항염증 효과.
도 4. 급성 알레르기성 천식에 대한 마우스 모델: HE 및 LUNA 염색을 이용한 폐 조직의 조사에서 아우로아세틸시스테인의 항염증 효과.
도 5. 급성 알레르기성 천식에 대한 마우스 모델: 세포 집단들의 조사에서 아우로아세틸시스테인의 항염증 효과. 그래프: 평균 ± SD, AAC 군(n=4 (하나의 죽음 때문))을 제외하고 n=5 * P < 0.05 플라시보(지지체 재료)와 비교, 크러스칼-월리스 검증, 던(Dunn)의 다중 비교 검증.
도 6. SARS-CoV-2 PLpro의 억제제로서 아우로티오글루코스 (6a), 1/2 비의 아우로티오글루코스/N-아세틸시스테인 (6b) 및 아우로티오말레이트 (6c)에 대한 용량-효과 곡선들.
도 7. 1.0μM 아우로티오글루코스(n=2-3)에 의한 SARS-CoV-2 PLpro의 억제에 대한 첨가된 N-아세틸시스테인의 영향력. AG = 아우로티오글루코스; N = N-아세틸시스테인. 주어진 비(ratio)들은 몰비이다.
도 8. 20μM 아우로티오글루코스에 의한 스파이크/ACE2 상호작용의 억제에 대한 첨가된 N-아세틸시스테인의 활성화 영향력. N-아세틸시스테인 단독은 스파이크/ACE2 상호작용의 억제를 생성하지 않았다(100μM에서의 대조군의 97%). AG = 아우로티오글루코스; N = N-아세틸시스테인. 주어진 비(ratio)들은 몰비이다.
도 9. CaLu-3 세포들(n=3)에서 24시간 후 아우라노핀(AF), 아우로티오말레이트(AM), 아우로티오글루코스(AG), 및 아우로아세틸시스테인 뿐만 아니라 N-아세틸시스테인(N)과 AM 또는 AG의 1/2의 몰비(AM-N, AG-N, AM 또는 AG에 대한 농도)의 조합들의 세포독성.
도 10. 디설피람, 아우로티오글루코스(AG), 및 아우로티오글루코스와 N-아세틸시스테인의 1:2(AG-N)의 몰비의 혼합물에 의한 PLpro로부터 아연의 제거. (처리되지 않은 효소(PLpro)와 비교하여 주어진 값들).
실시예:
실시예 1. 흡입을 위한 단일 용량들의 생산
1.a. 액체 앰플: 2.5mL 염화나트륨-함유 물 중 1.5mg의 아우라노핀의 용액을 단일 용량 용기 내로 도입하고, 사용을 위해 분무기 내로 도입하였다.
1.b. 건조 앰플: 앰플을 1.5mg의 아우로티오글루코스로 채웠다. 사용 전에, 2.5mL의 물을 주입하고, 용액을 흡입기 내로 도입하였다. 제조된 생성물은 3시간 이내에 소비되어야 했다.
실시예 2. 흡입을 위한 다중 용량들의 생산
2.a. 분말 스프레이: 30mg의 미세화된 아우로티오글루코스를 300 마이크로리터의 에탄올에 현탁시켰다. 30mg의 소르비탄 트리올레에이트를 첨가한 후, 냉각시키면서 15g의 추진제를 스프레이 병에 첨가하였고; 생성물은 300회 분무가 적용되었다.
2.b. 건조 흡입기: 0.2mg의 미세화된 아우로티오글루코스를 12mg의 락토스와 혼합하고, 수분이 엄격히 배제된 분말 흡입용으로 조제하였다. 이는 흡입기의 유형에 의존적이었고, 필요하다면 디스크 내로의 압축을 수반할 수 있었다.
실시예 3. 비강내 적용을 통한 급성 알레르기성 천식에 대한 마우스 모델의 전임상 파일럿 연구에서 흡입된 아우로아세틸시스테인의 항염증 작용 분석
덱사메타손(1mg/kg)과 비교하여, 매번 5마리의 마우스를 사용하여 급성 알레르기성 천식에 대한 마우스 모델에서 2회 용량(10mg/kg 및 100mg/kg)으로 아우로아세틸시스테인(AAC)의 항염증 효과를 시험하였다. 에어로졸 챔버에서 비강내 적용을 위한 셋업에서 그룹 당 3회씩 4개의 그룹: 즉, AAC/덱사메타손/플라시보(매개체)/미처리 각각에 5마리의 마우스가 있었다(도 1). 평가는 다음과 같이 수행하였다: 기관지 폐포 세척(BAL)에 의해 호흡기의 염증을 측정하였다. 이를 위해, 기관지 폐포 세척에서 세포 수를 측정하였다(도 2). 플라시보와 비교하여 유의한 차이가 있었다. 총 세포 수의 감소는 덱사메타손과 비슷하였다. 조직학적 조사(도 3), HE 및 LUNA 염색(도 4)을 이용해 폐 조직의 염증을 측정하였고; PAS 염색을 이용해 점액 생성을 측정하였다. 그러나, 덱사메타손과 비교하여, 상이한 세포 집단이 영향을 받았다. 림프구뿐만 아니라 주로 호산구성 및 호중구성 과립구가 AAC에 의해 감소하였다. 대식세포는 덱사메타손과 비교하여 증가하였다(도 5). 또한, 혈청-특이적 Ag - IgG1을 측정하였다(ELISA). 다음 결과를 얻었다: 아우로아세틸시스테인은 10mg/kg의 농도로 실질(parenchyma)에서 뿐만 아니라 기관지주위(peribronchially) 둘 다에서 염증성 매개변수들을 감소시켰다. 이 조직의 항염증 효과는 덱사메타손의 효과와 비슷하였다. 5일에 걸쳐 10mg/kg의 아우로아세틸시스테인을 사용한 알레르기성 천식이 급성 악화된 마우스의 치료는 기관지 분비물에서 염증 세포의 총 수, 호흡기에서 염증의 정도, 호흡기에서 호산구 및 호중구의 수, 폐 실질에서 염증 세포의 침윤물을 감소시켰다.
실시예 4. 아우로아세틸시스테인의 생산
5g의 테트라클로로금산(tetrachloroauric acid)을 5mL의 물과 혼합하고 얼음으로 냉각시켰다. 2,2'-티오디에탄올 3.18g을 격렬하게 교반하면서 45분에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 용액이 무색이고 침전물이 없을 때 첨가를 완료하였다. 27mL의 물 중 1.75g의 N-아세틸시스테인을 이 용액에 서서히 첨가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 이 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 진공 필터를 통해 여과하였다. 침전물을 30mL의 물로 세척하고, 여기에 1 방울의 2 N 염산을 첨가한 후, 밤새 건조시켰다. 아우로아세틸시스테인을 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 5. 금 화합물들에 의한 SARS- CoV -2 프로테아제 PLpro의 억제
SARS-CoV-2 프로테아제 파파인-유사 프로테아제(PLpro)의 억제를 다음과 같이 측정하였다: 시험 물질들을 원액으로서 물에 용해시키고, HEPES 완충제(50mM HEPES, pH 7.5, 0.1mg/mL 송아지 태아 혈청, 0.1% 트리톤-X-100)로 100배 희석하여 마이크로몰 농도를 수득하였다. HEPES 완충액 또는 순수한 HEPES 완충액(음성 대조군) 중 SARS-CoV-2 PLpro의 200nM 용액 50μL 부피를 검은색 96-웰 미량정량판(microtitre plate)의 웰들에 피펫으로 옮겼다. 시험 물질들의 용액 또는 순수한 HEPES 완충액 50μL를 각각의 웰에 첨가하고(양성 대조군), 생성된 용액을 혼합하고, 37°C에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 기질 Z-Arg-Leu-Arg-Gly-Gly-AMC의 100μM 용액 100μL의 부피를 모든 샘플에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 10분에 걸쳐 30초 마다 형광 방출을 기록하였다(ex = 355nm, em = 460nm, 37°C, Victor™ X4 Perkin Elmer 2030 마이크로플레이트 판독기). 형광 방출의 증가는 선형 추세(r2 > 0.97)를 따랐고, 개별 샘플에서 효소 활성을 그의 기울기로서 결정하였다. 효소 활성의 백분율 계산은 미처리 대조군(양성 대조군)에 대해 제공되었다. 음성 대조군에 대한 결과를, 예를 들어 시험 물질과 기질의 반응에 의해 위양성 결과의 부재를 확인하기 위해 사용하였다. IC50 값은 양성 대조군과 비교하여 시험 물질이 효소 활성을 50% 억제하는 농도로 간주하였다.
결과: 다음 IC50 값들이 용량-효과 곡선들로부터 측정되었다(도 6):
아우로티오글루코스: 7.03μM (+/- 2.31μM)
1/2의 몰비의 아우로티오글루코스/N-아세틸시스테인: 9.55μM (+/- 1.61μM)(아우로티오글루코스의 양에 대해)
아우로티오말레이트: 0.60μM (+/- 0.25μM)
아우로티오글루코스에 대한 N-아세틸시스테인의 더 많은 당량의 첨가는 PLpro의 억제를 실질적으로 변화시키지 않았다(도 7).
실시예 6. SARS- CoV -2 스파이크 단백질과 ACE2 -수용체의 상호작용의 억제
스파이크/ACE2 상호작용에 대한 시험 물질들의 영향력은 ELISA에 의해 측정될 수 있다. 이를 위해, 96-웰 플레이트를 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인으로 코팅하고, 4°C에서 밤새 저장하였다. 미량정량판의 웰들을 비우고, 2시간 동안 블로킹 용액으로 대체하고, 세척하고, 비웠다. 시험 물질들과 대조군들을 ACE2 수용체를 갖는 혼합물에 첨가하고, 37°C에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 웰들을 세척하였다. 스트렙타비딘-호스래디시 과산화효소 접합체를 첨가하고 실온에서 한 시간 동안 인큐베이션을 수행하였다. 다시 세척한 후, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘을 용액에 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 450nm에서 흡광도를 측정하였다(Perkin Elmer Victor X4 마이크로플레이트 판독기). 억제제 첨가 후 남아있는 활성을 미처리 대조군에 대한 백분율로서 계산하였다.
결과:
20μM 아우로티오글루코스는 스파이크/ACE2 상호작용의 억제를 초래하였다(도 8). 억제는 N-아세틸시스테인을 첨가함으로써 실질적으로 증가될 수 있다. 1:2의 아우로티오글루코스 대 N-아세틸시스테인의 몰비가 특히 효과적인 것으로 입증되었다.
실시예 7. CaLu -3 세포에서 세포독성
세포독성을 측정하기 위해, CaLu-3 세포들을 96-웰 미량정량판들에서 배양하였다. 세포 배양 배지를 25, 50 또는 100μM 농도의 금 화합물을 함유하는 신선한 배지로 대체하고, 37°C/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 나머지 세포를 크리스탈 바이올렛 염색을 사용하여 광도계로 측정하였다(Victor X4 마이크로플레이트 판독기). 처리된 샘플 중의 세포의 양을 미처리된 대조군에 대한 백분율로서 계산하였다.
결과는 도 9에 도시되어 있다. 이 실험에서, 아우라노핀은 CaLu-3 세포에서 독성을 나타냈다(25μM에서 미처리 대조군의 <20%). 아우로티오말레이트, 아우로티오글루코스, 아우로티오말레이트 또는 아우로티오글루코스와 N-아세틸시스테인의 1:2 몰비의 조합, 및 아우로아세틸시스테인은 최대 100μM까지의 농도에서 관련 세포독성을 나타내지 않았다.
실시예 8. PLpro에서 아연의 제거
효소의 촉매 중심에 있는 시스테인 이외에, 프로테아제 Plpro는 효소의 구조 및 기능을 안정화시키는 아연 결합 도메인에 시스테인을 추가로 함유한다. 결합된 아연의 제거는 PLpro에 대한 억제제의 작용에 대한 흥미로운 메커니즘을 구성한다.
억제제가 Zn-제거제인지 여부를 확립하기 위해, 용액 중 Zn2 + 양이온의 존재를 하기와 같이 측정하였다. 억제제 화합물들을 DMSO 중 원액 용액으로서, 물 또는 DMSO 중 원액 용액으로서 제조하고, HEPES 완충액 (50μM HEPES, pH 7.5)으로 100μM 농도로 100배 희석하였다. 검은색 96-웰 미량정량판(Nunclon, Nunc)의 웰들에 HEPES 완충액 또는 블랭크 HEPES 완충액(위양성 결과에 대한 대조군) 중의 SARSCoV-2 PLpro(Elabscience) 50μL의 부피를 넣었다. HEPES 완충액(대조군) 중 억제제 용액 또는 1% DMSO 50μL의 부피를 첨가하였다의 부피를 첨가하였다. 그 결과 생성된 용액들(500nM SARS-CoV-2 PLpro, 0.5% DMSO, 50μM 시험 화합물 또는 블랭크 HEPES 완충제)을 혼합하였다. 2.0μM의 아연-특이적 형광단 FluoZin™-3 (Invitrogen/LifeTechnologies)을 갖는 100μL의 부피를 모든 웰에 첨가하였다. 그 결과 생성된 용액을 혼합하고, 10분 후에 37°C에서 90분의 기간에 걸쳐 10분마다 형광 방출을 측정하였다(exc = 485nm, em = 535nm; Victor X4 미량정량판 판독기). 억제제를 함유한 웰의 절대 형광 방출을, 효소를 함유하지만 억제제를 함유하지 않은 상응하는 웰(대조군)의 절대 형광으로 나누어 상대 형광을 계산하였다. 억제제를 함유하지만 효소를 함유하지 않은 웰들을 사용하여 위양성 결과들을 체크하였다. 시험된 화합물들 중 어느 것도 위양성 결과를 나타내지 않았다.
도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 아우로티오글루코스 뿐만 아니라 아우로티오글루코스와 아세틸시스테인의 혼합물은 PLpro로부터 아연의 제거를 초래하였으며, 이는 기준 화합물 디설피람과 비슷하다. 이 결과들은 아우로티오글루코스에 의한 PLpro의 효소 활성의 억제와 일치하며, 이의 관련성의 추가로 확인해주는 것이다.
실시예 9. 금 화합물들에 의한 SARS- CoV -2 프로테아제 3CLpro의 억제
SARS-CoV-2 프로테아제 3CLpro의 억제를 다음과 같이 측정하였다: 시험 물질들을 원액으로서 물에 용해시키고, HEPES 완충제(50mM HEPES, pH 7.5, 0.1mg/mL 송아지 태아 혈청, 0.1% 트리톤-X-100)로 100배 희석하여 마이크로몰 농도를 수득하였다. HEPES 완충액 또는 순수한 HEPES 완충액(음성 대조군) 중 SARS-CoV-2 3CL 프로테아제(Mpro) MBP-태그의 300nM 용액 50μL 부피를 검은색 96-웰 미량정량판(microtitre plate)의 웰들에 피펫으로 옮겼다. 50μL의 시험 물질 용액들 또는 순수 HEPES 완충액(양성 대조군)을 각각 이에 첨가하고, 그 결과 생성된 용액들을 혼합하고, 37°C에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 기질 DABCYL-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu-EDANS 트리플루오로아세테이트의 50μM 용액 100μL 부피를 모든 샘플에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 75분에 걸쳐 매 3분마다 형광 방출을 기록하였다(ex = 60 nm, em = 460 nm, 37°C, VictorTM X4 Perkin Elmer 2030 미량정량판 판독기). 평가는 PLpro의 방법과 유사한 방식으로 수행하였다.
결과: 금 화합물들은 SARS-CoV-2 3CLpro에 대한 우수한 억제제이다. 다음 IC50 값들이 측정되었다: 아우라노핀: 11.69μM (± 0.40μM); 아우로티오글루코스: 8.25μM (± 0.04μM); 아우로티오말레이트: 22.89μM (± 0.72μM).
실시예 10. 세포 구조에서 소 코로나바이러스( BCoV )의 감염성의 억제
실험을 생물안전도 3 (BSL3) 실험실에서만 수행할 수 있는 SARS-CoV-2에 대한 대용물로서, 베타코로나바이러스 속에 또한 분류되는 SARS-CoV-2와 관련된 바이러스인, 소 코로나바이러스(BCoV)를 사용하였는데, 이는 이 실험들을 보다 낮은 생물안전도 2인 BSL2에서 수행할 수 있기 때문이다. 사용된 수용 세포 배양물은 Madin Darby Bovine Kidney (MDBK) 세포였다.
상이한 농도들의 아우로티오글루코스를 37°C에서 1 시간 동안 소 코로나바이러스의 100 조직 배양 감염 용량 50 (TCID50)과 함께 인큐베이션한 후, 아우로티오글루코스-소 코로나바이러스 현탁액을 이 바이러스를 수용하는 MDBK 세포 상에 접종하고, 37°C 및 5% CO2 대기 하에서 추가로 12 내지 48시간 동안 인큐베이션을 수행하였다. 256μM의 아우로티오글루코스 농도에서, 바이러스 부하의 10배 감소가 관찰되었다.
세포 배양물 상에 아우로티오글루코스-소 코로나바이러스 현탁액을 접종할 때 64μM 파비피라비르를 첨가하면 또한 형성된 바이러스 부하의 감소를 초래하였다.
실시예 11. 치료법에 의한 치료
조제품 A를 제조하기 위해, 미세화된 아우로티오글루코스 3mg을 락토스 9mg과 혼합하고, 다중-용량 분말 흡입기에 넣었다. 치료의 시작 전 증상의 개시가 48시간 미만인 4명의 Covid-19 환자를 10일의 기간에 걸쳐, 매일 2회씩 각각 200μg의 분말 제형의 2회 분무 적용의 투여에 의해 치료하였다.
조합 조제품 B를 제조하기 위해, 각각 2.5mL의 물에 0.1mg의 아우로티오글루코스 및 0.4mg의 N-아세틸시스테인이 용해된 액체 앰플들을 제조하였다. 인공 환기되는 환경에서 4명의 Covid-19 환자를 10일의 기간에 걸쳐 분무기를 이용하여 하루에 한 개의 액체 앰플로 치료한다.
참고문헌
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Claims (17)

  1. 아우로티오글루코스(aurothioglucose)를 함유하는, 흡입용 약제.
  2. 흡입용 약제로서,
    - 아우로티오글루코스; 및
    - N-아세틸시스테인;
    을 함유하는, 약제.
  3. 흡입용 약제로서,
    - 아우로티오글루코스;
    - 바이러스 증식 억제제(virostatic), 상기 바이러스 증식 억제제는 바람직하게는 렘데시비르, 몰누피라비르, 파비피라비르, 리바비린, 로피나비르, 우미페노비르, 넬피나비르 및/또는 리토나비르, 바람직하게는 파비피라비르, 몰누피라비르 및/또는 리바비린, 특히 파비피라비르로 구성된 군에서 선택됨; 및
    바람직하게는
    - N-아세틸시스테인;
    을 함유하는, 약제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 약제는 아우로티오글루코스 및 N-아세틸시스테인을 1:40 내지 10:1, 바람직하게는 1:20 내지 5:1, 더 바람직하게는 1:10 내지 2.5:1, 더욱 더 바람직하게는 1:5 내지 1:1, 더욱 더 바람직하게는 1:2.5 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:2의 몰비(아우로티오글루코스:N-아세틸시스테인)로 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  5. 흡입용 약제로서,
    상기 약제는 바람직하게는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약제로서,
    - 아우로티오글루코스;
    - 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 및/또는 이버멕틴에서 선택된 활성 물질; 및
    바람직하게는
    - N-아세틸시스테인;
    을 함유하는, 약제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 지지체 재료, 바람직하게는 탄수화물, 특히 바람직하게는 락토스 및/또는 만노스를 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 분말 제형, 바람직하게는 미세화된 제형으로 제공되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 용액 또는 에어로졸로서 제공되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제를 함유하는, 흡입기, 바람직하게는 분말 흡입기, 투약 흡입기 또는 분무기(nebulizer).
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 질환의 예방 또는 치료에 사용을 위한 약제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 폐 질환은 감염성 또는 염증성과 감염성이 혼합된 폐 질환인 것을 특징으로 하는, 약제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 폐 질환은 폐 감염, 바람직하게는 바이러스 또는 바이러스와 세균이 혼합된 폐 감염인 것을 특징으로 하는, 약제.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐 질환은 RNA 바이러스 군에 포함된 코로나바이러스과, 특히 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV, 바람직하게는 SARS(Severe Acute Respiratory Syndrome, 중증급성호흡기증후군), MERS(Middle East Respiratory Syndrome, 중증급성호흡기증후군) 또는 Covid-19에 의해 유발된 질환인 것을 특징으로 하는, 약제.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 0.001μmol 내지 450 μmol, 바람직하게는 0.01μmol 내지 250μmol, 더 바람직하게는 0.1μmol 내지 50μmol, 가장 바람직하게는 0.5μmol 내지 30μmol의 금(gold)을 함유하는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 환자의 체중 킬로그램(kg) 당 0.1μmol 내지 1000μmol의 금, 바람직하게는 0.2μg/kg 내지 200μg/kg을, 더 바람직하게는 0.5μg/kg 내지 40μg/kg, 가장 바람직하게는 1μg/kg 내지 10μ/kg(체중)을 함유하는 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사용은 흡입, 바람직하게는 액체 흡입 또는 분말 흡입에 의한 것을 특징으로 하는, 약제.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사용은 제9항의 흡입기에 의한 것을 특징으로 하는, 약제.
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