CN115484965A - 用于治疗肺感染的含金试剂 - Google Patents
用于治疗肺感染的含金试剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115484965A CN115484965A CN202180022150.0A CN202180022150A CN115484965A CN 115484965 A CN115484965 A CN 115484965A CN 202180022150 A CN202180022150 A CN 202180022150A CN 115484965 A CN115484965 A CN 115484965A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gold
- medicament
- inhalation
- acetylcysteine
- pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 239000010931 gold Substances 0.000 title claims description 58
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 title claims description 58
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 48
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 104
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 claims description 47
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 44
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 19
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 17
- -1 umimenovir Chemical compound 0.000 claims description 17
- VZOXNSJCFHOEJW-SQOUGZDYSA-N ClC(=S)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound ClC(=S)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VZOXNSJCFHOEJW-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 14
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 14
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 claims description 10
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 10
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 10
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 9
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 9
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 9
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 9
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 4
- 244000000001 Virome Species 0.000 claims 1
- ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanethial Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=S ABXYOVCSAGTJAC-JGWLITMVSA-N 0.000 abstract 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 49
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 37
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 23
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 101800004803 Papain-like protease Proteins 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 16
- JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O Chemical compound [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 16
- OGALMSQNDCJNCJ-WCCKRBBISA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid;gold Chemical compound [Au].CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OGALMSQNDCJNCJ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M aurothiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S[Au])C(O)=O XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 8
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 8
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 8
- 229940009100 aurothiomalate Drugs 0.000 description 8
- ADPOBOOHCUVXGO-UHFFFAOYSA-H dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane;gold(3+) Chemical compound [Au+3].[Au+3].[O-]S([O-])(=O)=S.[O-]S([O-])(=O)=S.[O-]S([O-])(=O)=S ADPOBOOHCUVXGO-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 8
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 8
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 7
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 7
- XEIPQVVAVOUIOP-UHFFFAOYSA-N [Au]=S Chemical compound [Au]=S XEIPQVVAVOUIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 7
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000711443 Bovine coronavirus Species 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108700038444 SARS-CoV-2 papain-like protease Proteins 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical class [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- SIXLXDIJGIWWFU-UHFFFAOYSA-N pyritinol Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CSSCC1=CN=C(C)C(O)=C1CO SIXLXDIJGIWWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004986 pyritinol Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108091005532 SARS-CoV-2 main proteases Proteins 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108010079530 gold keratinate Proteins 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- JZGQIKYVQMYMHP-FOIRCHMTSA-K (2R)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoate gold(3+) Chemical class [Au+3].CC(=O)N[C@@H](CS)C([O-])=O.CC(=O)N[C@@H](CS)C([O-])=O.CC(=O)N[C@@H](CS)C([O-])=O JZGQIKYVQMYMHP-FOIRCHMTSA-K 0.000 description 1
- BNJMZTWSEBZZPN-WCCKRBBISA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BNJMZTWSEBZZPN-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 1
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000007466 Aβ secretion Effects 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000629318 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Spike glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003214 anti-biofilm Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KBWWFTIQBJUOQR-UHFFFAOYSA-L aurotioprol Chemical compound [Na+].[Au+].[S-]CC(O)CS([O-])(=O)=O KBWWFTIQBJUOQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072304 aurotioprol Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N gold(3+) Chemical compound [Au+3] CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N molnupiravir Chemical compound CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](C(O)C1O)N1C=C\C(NC1=O)=N\O HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N 0.000 description 1
- 229940075124 molnupiravir Drugs 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007110 pathogen host interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007444 viral RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/242—Gold; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及含有硫代葡萄糖的用于吸入的药物,并涉及含有这种药物的吸入器,优选粉末吸入器、定量吸入器或雾化器。本发明提供了这些用于预防和治疗肺疾病,特别是传染性和炎性‑传染性肺疾病的药物。
Description
本发明涉及用于治疗肺疾病,优选地感染性以及混合型炎性和感染性肺疾病的药物领域。
感染性肺疾病广泛传播,构成巨大的社会问题。一方面,作为季节性感染(如流感),它们是最常见的疾病之一,另一方面,它们通常是受侵袭的人死亡的直接原因。迄今为止,用于呼吸道的病毒性和/或细菌性感染的疗法的选项仍然是不足的。
在感染性肺疾病中,由冠状病毒科(Coronaviridae)引起的疾病近年来已得到重视。2002年11月,在中国南方广东省首次观察到SARS(严重急性呼吸综合征)。SARS病原体是一种冠状病毒,在这之前尚不为人所知,后来被命名为“SARS-冠状病毒(SARS-CoV-1)”。在2019年,首次发现SARS-CoV-2病毒;它引起疾病Covid-19,并在2020年导致全球大流行病。MERS(中东呼吸综合征)也是由冠状病毒(MERS-CoV)引起的肺疾病,有时可导致严重感染。与其它病毒感染相比,SARS-CoV-2感染的特性是经由病毒的刺突蛋白(spike protein)进入细胞。刺突蛋白的靶标是膜蛋白ACE2(血管紧张素转化酶2),该膜蛋白ACE2在肾素-血管紧张素系统中发挥着重要作用,因为其酶促裂解升高血压的血管紧张素-2并因此在生理事件中变成其直接拮抗剂。ACE抑制剂和AT2拮抗剂是用于治疗高血压和用于预防中风和心肌梗塞的特别重要的延长寿命的药物类别。它们以与生理ACE2相同的方向起作用。这样,每次感染SARS-CoV-2也意味着最重要的生理系统之一的功能发生功能障碍。
在严重的COVID感染(或SARS-CoV-2感染)的情况下,免疫系统过冲地反应,成为死亡的实际原因。因此,在这种感染的情况下,使治疗限制于单独的病毒感染是没有帮助的,而是应当同时治疗生理系统(尤其是免疫系统)中的功能障碍。
到目前为止,还没有足够有效的治疗方法来对抗冠状病毒(特别是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和MERS)的感染。核苷类似物瑞德西韦有时在SARS-CoV-2中作为抗病毒治疗使用。其它治疗方法转向免疫系统的过冲反应,例如借助于类固醇地塞米松。
因此,对于肺疾病(特别是感染性以及混合型炎性和感染性肺疾病)的新型疗法存在着较大需求。本发明的目的是提供这样的疗法。
因此,本发明提供了含有金,优选地金硫葡糖的吸入药物。
含有金的药剂传统上用于基本抗风湿疗法。近年来,尽管事实上最常用药剂金诺芬、硫代苹果酸金和金硫葡糖是有效的,但是由于生物制剂的发展和在长期治疗中不良副作用的频繁发生,它们的使用越来越频繁地被推迟。已知金化合物具有较强的炎症抑制作用,这是由于核因子NfκB的抑制。在尤其是作为病毒性肺感染的令人担忧的后果的囊性纤维化和间质性肺炎中,该因子也发挥着核心作用。
同时,已知金诺芬具有相当大的抗菌和抗生物膜作用(Abdel Khaleka等人,2019)。此外,金硫葡糖具有抗微生物活性(Elkashif和Seleem,2020)。已经描述了金纳米颗粒的抗病毒作用(Rodriguez-Isqierdo等人,2020)。抗菌效果尚未成为许可药物的主题。
WO 2017/093544 Al描述了用于治疗细菌感染的炔基膦-金络合物。WO 2017/058012 Al公开了用于治疗COPD和哮喘的金(III)-化合物。WO 2012/142615 A2描述了用于治疗增殖性疾病的金诺芬和金诺芬类似物。WO 2021/011466 Al描述了用于治疗与囊性纤维化相关联的呼吸道感染的金属纳米颗粒化合物。KR 2015/0144679 A公开了用于预防和治疗免疫疾病的组合物,该组合物含有用STAT3抑制剂处理的间充质干细胞。WO 2016/201524 Al公开了用于制备金属离子络合物的方法,其中使颗粒形式的金属与螯合剂接触,并借助于氧化剂形成金属络合物。
金和金化合物的抗微生物作用可直接归因于金离子对微生物的效应。贵金属金以及金离子均呈高度惰性。除了金离子的离子效应以外,对此的一个例外是金离子对硫原子的高亲和力。从结构-功能的观点来看,半胱氨酸是特别重要的氨基酸,因为其由于可能形成二硫桥而对蛋白质的三级结构作出显著贡献。因此,富半胱氨酸结构域经常位于蛋白质的反应中心。
虽然长期以来知道药代动力学特别是在肺疾病的情况下的重要性,但是向疾病表现部位直接局部施用药物提供多种多样的重要优势(例如较低剂量、较低生理负荷和较少副作用的可能性)的事实仍然被忽视。因此,全身给药的含金药物在其到达作用部位的途中可能被粘在氨基酸和蛋白质中的硫原子上。在肠胃外或口服给药的情况下,这可导致在体内积聚。由于金离子与硫化合物的强相互作用所致的副作用,常见口服和肠胃外给药的不利药代动力学是金药物的特别主要的缺点。因此,到目前为止,正常的口服和肠胃外给药形式不是非常适合用金化合物对肺感染进行治疗。注射或口服的金化合物必须在长时间段内给药,直到金以适当的浓度到达肺中的作用点。可以在局部施用中观察到从药物引入体内直到尽可能直接的作用点的途径。此外,肺组织非常好地吸收药物。
我们的研究显示,金硫葡糖对SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白具有高亲和力。这也具有富半胱氨酸结构域,病毒与该结构域的结合强烈到使得ACE2(病毒的天然攻击点)可以有效地从该结合中被推挤出去。因为刺突蛋白-ace2相互作用对于病毒对机体细胞的攻击起决定性作用,该发现意味着金化合物的抗病毒作用额外还在于在病毒进入机体细胞之前对感染的特异性抑制。这意味着这些化合物也适于在预防感染的药物中使用。抗感染特性有助于进一步的抗微生物和免疫调节特性,并使吸入施用的金药物变成用于局部治疗刺突蛋白相关的感染(尤其是SARS-CoV-2感染)的独特药物。由于它们的特殊特性,根据本发明的药物还特别适于预防病毒感染。
本发明因此涉及具有双重作用(抗感染和抗炎症-免疫调节两者)的吸入药物,优选地含有含金药剂(如金硫葡糖、硫代苹果酸金、金诺芬、硫代硫酸金、aurotioprol和金硫多肽)或含硫药剂(如乙酰半胱氨酸、吡硫醇、硫普罗宁和青霉胺)的金盐的药物。
N-乙酰半胱氨酸的金盐是药剂的金盐中特别优选的化合物,因为N-乙酰半胱氨酸已经作为药剂乙酰半胱氨酸在治疗肺疾病中使用,并且可以预期积极的额外治疗效果。
尽管关键点是本发明的药物的金离子上的作用,但是抗衡离子也具有重大意义。因此,金诺芬的毒性膦部分相当大地限制了其剂量选项。此外,金离子从化合物的释放在很大程度上由抗衡离子决定。
抗感染或抗炎-免疫调节作用的相应治疗相关性是时间依赖性的。虽然疾病早期中的感染抑制和传播有极其特别的重要性,但是在晚期并尤其是在严重感染中,免疫调节变得特别重要。在金硫葡糖和硫代苹果酸金中,金离子与刺突蛋白的结合可以借助于含有巯基的另外化合物来显著改善,因此可以以使得吸收前(活化时)的抗感染特征或吸收后(无活化)的抗炎免疫调节特征处于重要位置的方式控制药物的活性特征。这样,当在不增加活化的情况下使用这些化合物时,抗炎免疫调节效应处于重要位置。因此,严重感染中的优选药剂是金硫葡糖和硫代苹果酸金,特别优选地金硫葡糖。
关于含有巯基的化合物,已经显示N-乙酰半胱氨酸的加入导致功效增大(例如参见实施例6)。金硫葡糖和硫代苹果酸金与N-乙酰半胱氨酸的组合显示是特别有利的。因此,在另一方面,本发明提供了组合药物,其中含金化合物与含巯基化合物(优选地N-乙酰半胱氨酸)组合。
在抗病毒疗法中,已经证明使用药剂的组合是有利的;它们攻击不同的靶标,并且这样,既增加抗感染作用又抑制基于突变的抗性的发展。金化合物的抗感染作用基于不同的靶标。因此,在关于本专利申请的研究过程期间,发现了对木瓜蛋白酶样蛋白酶PLpro以及胰凝乳蛋白酶样蛋白酶3CLpro的高亲和力。两种蛋白酶均对于病毒增殖至关重要,并且代表着开发针对SARS-CoV-2和其它病毒的抗病毒药剂的重要靶结构。通过加入抗病毒药剂,优选地攻击病毒RNA合成的那些,可以预期抗病毒效应的进一步增强。
在一个方面,本发明涉及一种吸入药物,该吸入药物含有金,优选地金硫葡糖、硫代苹果酸金、金诺芬、硫代硫酸金、aurotioprol、金硫多肽,和/或含硫药剂(优选地N-乙酰半胱氨酸、吡硫醇、硫普罗宁和/或青霉胺)的金盐,特别是金硫葡糖。
在一个优选的实施方案中,药物还含有N-乙酰半胱氨酸。
更优选地,药物含有另外的活性物质,优选地其中另外的活性物质具有抗病毒和/或抗菌作用。在一个优选的实施方案中,药物含有病毒抑制剂,优选地选自瑞德西韦、莫纳皮拉韦(molnupiravir)、法匹拉韦、利巴韦林、洛匹那韦、umifenovir、奈非那韦和/或利托那韦,优选地法匹拉韦、莫纳皮拉韦和/或利巴韦林,特别是法匹拉韦。金硫葡糖和硫代苹果酸金与优选的病毒抑制剂之一的组合已显示是特别有利的。在一个优选的实施方案中,含有病毒抑制剂的药物额外含有N-乙酰半胱氨酸(例如,作为含有金(特别是金硫葡糖)、N-乙酰半胱氨酸和病毒抑制剂的三元组合,特别是金硫葡糖+N-乙酰半胱氨酸+法匹拉韦的组合或组合金硫葡糖+N-乙酰半胱氨酸+莫纳皮拉韦)。
在另一个优选的实施方案中,药物含有选自羟氯喹、氯喹和/或伊维菌素的活性物质。优选地,药物额外含有N-乙酰半胱氨酸(例如,作为含有金(特别是金硫葡糖)、N-乙酰半胱氨酸以及选自羟氯喹、氯喹和/或伊维菌素的活性物质的三元组合)。在另一个优选的实施方案中,药物(具有或不具有N-乙酰半胱氨酸)额外含有如本文所述的病毒抑制剂。
在另一方面,本发明提供了含有根据本发明的药物的吸入器,优选地粉末吸入器、定量吸入器或喷雾器。
在另一方面,本发明提供了用于预防或治疗肺疾病,优选地预防或治疗炎性、感染性以及混合型炎性和感染性肺疾病,特别是SARS(严重急性呼吸综合征)、MERS(中东呼吸综合征)、或Covid-19的根据本发明的药物。
借助于本发明,提供了用于疗法的含金试剂及其用于治疗感染性以及混合型炎性和感染性肺疾病的用途,其中活性物质有利地通过吸入直接进入肺中的作用部位并可在那里起作用。借助于这种施用模式,同时,副作用下降到最小可能的程度。
微生物感染通常与炎性过程相关联。该发现并非随机符合,而是同时发生的病原体-宿主的相互作用使之必然。因此,已经显示,为了治疗微生物感染,具有双重抗感染和抗炎作用的活性物质是特别合适的。金化合物在这方面的双重作用可提供特定优势,因为通过对尤其促成间质性肺炎发生的核因子NFκB进行抑制而发生炎症抑制作用(Bodas M.和Vij N,2010)。根据本发明的试剂的抗炎作用与吸入类固醇相当(参见例如实施例3)。
特别优选的是根据本发明的用于治疗由RNA病毒组的冠状病毒(如SARS(严重急性呼吸综合征)、MERS-CoV(中东呼吸综合征冠状病毒)和SARS-CoV-2)引起的疾病的含金试剂。根据本发明的含金试剂以高亲和力结合这些病毒(特别是冠状病毒)的结合蛋白的富半胱氨酸巯基的结构域,该结构域对于病毒与宿主细胞的结合和融合是功能上至关重要的(Chang等人,2000,Broer等人,2006)。此外,这些病毒性疾病通常伴随有细菌超感染和生物膜形成,根据本发明的试剂也对其有活性。金诺芬和其它金络合物抑制SARS-CoV-2的刺突蛋白与ACE2受体(ACE2:血管紧张素转化酶2)的相互作用。此外,金络合物抑制SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的病毒蛋白酶PLpro(PLpro:木瓜蛋白酶样蛋白酶)的活性。金诺芬对刺突/ACE2-相互作用的IC50值为22.2mM,且对SARS-CoV-2的PLpro为0.75mM(Gil-Moles等人,2020)。
试剂的优选给药形式是作为液体气雾剂吸入或者通过粉末吸入。后者与前者的区别在于更容易操纵液体吸入,在此期间相当大量的活性物质以更精确的给予机会保留在咽腔中。元素金能够以纳米颗粒的形式使用;然而,已证明优选的是在抗风湿病实践中有效的金为离子形式的药剂金硫葡糖、硫代苹果酸金和金诺芬以及乙酰半胱氨酸金盐。金硫葡糖的优势在于金离子与分子特别强地结合,因此可以以更受控的方式释放。
为了吸入的目的,可以使用市售的装置。在集中医疗(intensive medicaltreatments)的情况下,可以使用喷雾嘴将根据本发明的试剂的水溶液添加到通风空气中。在粉末吸入的情况下,活性物质的微粉化(粒度优选地小于5微米)是优选的给药形式,因为这样到达了肺部的较深区域。此外,作为与载体材料的混合物使用是优选的。就这一点而言,将微粉化活性物质与具有较大晶粒度的载体材料混合是特别优选的,因为这保证了载体材料首先沉积在咽腔的上部区中,并且更多的活性物质渗透到肺部的下部区中。乳糖、甘露糖和其它碳水化合物是合适的载体材料。
关于组合药物,将活性物质优选地置于粉末吸入器的单独隔室中。将活性物质置于单独隔室中尤其有利于制造。因此,在粉末吸入器的一个优选的实施方案中,金或金硫葡糖和N-乙酰半胱氨酸处于粉末吸入器的单独隔室中。在粉末吸入器的一个特别优选的实施方案中,金或金硫葡糖和病毒抑制剂处于粉末吸入器的单独隔室中。在本文所述的三元组合的情况下,所有三种活性物质可存在于粉末吸入器的单独隔室中。
在本发明的上下文中,根据本发明使用的药物优选地含有含金抗风湿药剂。特别优选的抗风湿药剂是金硫葡糖、硫代苹果酸金、金诺芬、硫代硫酸金、aurotioprol和/或金硫多肽。在本发明的上下文中,金硫葡糖特别地显示是特别有利。
优选地,药物含有辅助物质。特别优选的辅助物质是在用于吸入的制剂(特别是用于吸入的粉末和液体制剂)中正常使用的那些。在一个优选的实施方案中,药物含有载体材料,优选地碳水化合物,特别优选地乳糖和/或甘露糖。
在一个优选的实施方案中,药物含有供使用的另外活性物质;优选地,另外的活性物质具有抗病毒和/或抗菌作用。病毒抑制剂,特别地法匹拉韦、莫纳皮拉韦、瑞德西韦或利巴韦林是特别优选的。
在本发明的上下文中,肺疾病优选地为肺感染,优选地病毒性或者混合型病毒性和细菌性肺感染,更优选地由属于RNA病毒组的冠状病毒科(特别是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2或MERS-CoV)引起的疾病。就这一点而言,其优选地为冠状病毒感染,特别是SARS-CoV-1感染、SARS-CoV-2感染或MERS-CoV感染。特别优选地,肺疾病是SARS(由SARS-CoV-1感染引发)、Covid-19(由SARS-CoV-2感染引发)、或MERS(MERS-CoV感染引发)。
关于本发明的所有方面,药物优选地通过吸入使用。液体吸入或粉末吸入是特别优选的。更特别优选地,给药借助于根据本发明的吸入器进行。
在一个优选的实施方案中,本发明的双重作用药物含有金(优选地以金硫葡糖、硫代苹果酸金、金诺芬、硫代硫酸金、aurotioprol和/或金硫多肽的形式)并且不含其它活性物质。
在另一个优选的实施方案中,根据本发明的药物含有金(优选地以金硫葡糖、硫代苹果酸金、金诺芬、硫代硫酸金、aurotioprol和/或金硫多肽,特别是金硫葡糖的形式)和N-乙酰半胱氨酸,摩尔比为1:40至10:1,优选地1:20至5:1,更优选地1:10至2.5:1,还更优选地1:5至1:1,还更优选地1:2.5至1:1.5,最优选地1:2(金:N-乙酰半胱氨酸)。
关于根据本发明的所有药物,药物优选地以吸入制剂提供。特别优选地,制剂是粉末制剂。优选地,药物以用于气雾剂制备的干粉提供。粉末制剂意味着特别简单的给药是可能的,例如借助于粉末吸入器。作为一个实例,可以使用粉末吸入器,如已经用于治疗哮喘或COPD的那些。对于这种施用,药物优选地是微粉化的。
在另一个优选的实施方案中,药物以用于气雾剂制备的粉末或溶液提供。该制剂特别适于通过计量吸入器或喷雾器给药。作为一个实例,这样的制剂也可用于必须人工通气的患者,例如冠状病毒感染(特别是SARS、Covid-19或MERS)的严重病例中。
在一个优选的实施方案中,根据本发明的吸入器是粉末吸入器,其中根据本发明的药物以粉末制剂提供。在另一个优选的实施方案向,吸入器是定量吸入器(例如,加压气体定量吸入器或常压定量吸入器)或喷雾器,其中药物以溶液或气雾剂提供。
此外,本发明公开了一种用于预防或治疗肺疾病,优选地感染性或者混合型炎性和感染性肺疾病的方法,该方法包括以下步骤:
-提供如本文所述的药物或组合药物;以及
-向需要其的个体给药有效量的药物或组合药物。优选地,该方法用于治疗肺疾病,其中该个体患有肺疾病。
根据本发明施用的药物的所有优选的实施方案对于本文所公开的治疗方法也是优选的。特别地,肺疾病的所有优选的实施方案对于该方法也是优选的。优选地,药物的给药借助于根据本发明的吸入器进行。
如本文所用,术语“预防”意指完全或几乎完全或至少一定(优选地显著)程度地预防个体中疾病的发生。然而,该术语不应解释为在个体永远不会发展这种疾病的意义上的完全成功,而应是在降低疾病风险的意义上。
在本发明的上下文中,术语“试剂”、“药物”或“药物组合物”应理解为意指含有至少一种活性物质并优选地含有一种或多种药学上可接受的辅助物质的组合物。特别地,这些组合物用于给药于动物,优选地哺乳动物,并且最优选地人类。
优选地,将一定剂量的药物给药于个体,其中优选地,将一定剂量的药物给药每周至少一次,优选地至少每两天,更优选地至少每天一次,还更优选地至少每天两次,特别是至少每天三次。
优选地,疗法在特定的时间段内且用有效量的药物进行。特别地,药物优选地在1至30天,优选地2至21天,更优选地3至14天,并且最优选地5至10天的时间段内给药。
在本发明的上下文中,待治疗的个体优选地是动物,优选地哺乳动物,特别是人类。优选地,个体患有本文所述的肺疾病之一。
在一个优选的实施方案中,药物剂量中金的浓度为0.001μmol至450μmol,优选地0.01μmol至250μmol,还更优选地0.1μmol至50μmol,最优选地0.5μmol至30μmol。在一个特别优选的实施方案中,剂量含有0.1μg至1000μg金/kg患者体重,优选地0.2μg/kg至200μg/kg,更优选地0.5μg/kg至40μg/kg,最优选地1μg/kg至10μg/kg体重。
特别地,本发明公开了以下优选的实施方案:
实施方案A1.吸入药物,其含有金,优选地金硫葡糖、硫代苹果酸金、金诺芬、硫代硫酸金、aurotioprol、金硫多肽,和/或含硫药剂(优选地N-乙酰半胱氨酸、吡硫醇、硫普罗宁和/或青霉胺)的金盐,特别是金硫葡糖。
实施方案A2.根据实施方案A1所述的药物,其特征在于所述药物含有含金抗风湿药剂,优选地金硫葡糖、硫代苹果酸金、金诺芬、硫代硫酸金、aurotioprol和/或金硫多肽,特别是金硫葡糖。
实施方案A3.吸入药物,其含有金硫葡糖。
实施方案A4.根据实施方案A1至A3中的一项所述的药物,其还含有N-乙酰半胱氨酸。
实施方案A5.根据实施方案A1至A4中的一项所述的药物,其特征在于所述药物含有另外的活性物质,优选地其中所述另外的活性物质具有抗病毒和/或抗菌作用。
实施方案A6.根据实施方案A1至A5中的一项所述的药物,其还含有病毒抑制剂,优选地选自瑞德西韦、莫纳皮拉韦、法匹拉韦、利巴韦林、洛匹那韦、umifenovir、奈非那韦和/或利托那韦,优选地法匹拉韦、莫纳皮拉韦和/或利巴韦林,特别是法匹拉韦。
实施方案A7.根据实施方案A1至A6中的一项所述的药物,其还含有选自羟氯喹、氯喹和/或伊维菌素的活性物质。
实施方案A8.吸入药物,其含有
-金,优选地金硫葡糖、硫代苹果酸金、金诺芬、硫代硫酸金、aurotioprol、金硫多肽,和/或含硫药剂(优选地N-乙酰半胱氨酸、吡硫醇、硫普罗宁和/或青霉胺)的金盐,特别是金硫葡糖;
-病毒抑制剂,优选地选自瑞德西韦、莫纳皮拉韦、法匹拉韦、利巴韦林、洛匹那韦、umifenovir、奈非那韦和/或利托那韦,优选地法匹拉韦、莫纳皮拉韦和/或利巴韦林,特别是法匹拉韦;以及
-N-乙酰半胱氨酸。
实施方案A9.根据实施方案A1至A8中的一项所述的药物,其特征在于所述药物含有金和N-乙酰半胱氨酸,其摩尔比为1:40至10:1,优选地1:20至5:1,更优选地1:10至2.5:1,还更优选地1:5至1:1,还更优选地1:2.5至1:1.5,最优选地1:2(金:N-乙酰半胱氨酸)。
实施方案A10.根据实施方案A1至A9中的一项所述的药物,其特征在于所述药物含有金硫葡糖和N-乙酰半胱氨酸,其摩尔比为1:40至10:1,优选地1:20至5:1,更优选地1:10至2.5:1,还更优选地1:5至1:1,还更优选地1:2.5至1:1.5,最优选地1:2(金硫葡糖:N-乙酰半胱氨酸)。
实施方案A11.根据实施方案A1至A10中的一项所述的药物,其特征在于所述药物含有载体材料,优选地碳水化合物,特别优选地乳糖和/或甘露糖。
实施方案A12.根据实施方案A1至A11中的一项所述的药物,其特征在于所述药物以优选地微粉化的粉末制剂提供。
实施方案A13.根据实施方案A1至A11中的一项所述的药物,其特征在于所述药物以溶液或气雾剂提供。
实施方案A14.吸入器,优选地粉末吸入器、定量吸入器或喷雾器,其含有根据实施方案A1至A13中的一项所述的药物。
实施方案A15.吸入器,优选地粉末吸入器,其含有根据实施方案A12所述的药物。
实施方案A16.吸入器,优选地定量吸入器或喷雾器,其含有根据实施方案A13所述的药物。
实施方案A17.粉末吸入器,其含有根据实施方案A4至A12中的一项所述的药物,其特征在于金或金硫葡糖和N-乙酰半胱氨酸提供于所述粉末吸入器的单独隔室中。
实施方案A18.粉末吸入器,其含有根据实施方案A5至A12中的一项所述的药物,其特征在于金或金硫葡糖和所述另外的活性物质提供于所述粉末吸入器的单独隔室中。
实施方案A19.粉末吸入器,其含有根据实施方案A6至A12中的一项所述的药物,其特征在于金或金硫葡糖和所述病毒抑制剂提供于所述粉末吸入器的单独隔室中。
实施方案A20.根据实施方案A1至A13中的一项所述的药物,其用于在肺疾病的预防或治疗,优选地在炎性、感染性以及混合型炎性和感染性肺疾病的预防或疗法中应用。
实施方案A21.根据实施方案A20所述的用途的药物,其特征在于所述肺疾病是感染性或者混合型炎性和感染性肺疾病。
实施方案A22.根据实施方案A20或A21中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述肺疾病由肺感染,优选地病毒性或者混合型病毒性和细菌性肺感染引起,更优选地是由属于RNA病毒组的冠状病毒科,特别是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2或MERS-CoV引起的疾病。
实施方案A23.根据实施方案A20至A22中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述肺疾病是SARS、MERS或Covid-19。
实施方案A24.根据实施方案A20所述的用途的药物,其特征在于所述肺疾病是炎性肺疾病,优选地慢性炎性肺疾病,特别是COPD、囊性纤维化或间质性肺炎。
实施方案A25.根据实施方案A20至A24中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述药物以含有0.001μmol至450μmol,优选地0.01μmol至250μmol,更优选地0.1μmol至50μmol,最优选地0.5μmol至30μmol的金的剂量给药。
实施方案A26.根据实施方案A20至A25中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述药物以含有0.1μg至1000μg金/kg患者体重,优选地0.2μg/kg至200μg/kg,更优选地0.5μg/kg至40μg/kg,最优选地1μg/kg至10μg/kg体重的金的剂量给药。
实施方案A27.根据实施方案A20至A26中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述用途借助于吸入,优选地液体吸入或粉末吸入。
实施方案A28.根据实施方案A20至A27中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述用途借助于根据实施方案A14至A19中的一项所述的吸入器。
实施方案A27.用于预防或治疗肺疾病,优选地如实施方案A20至A26中的一项所定义的肺疾病的方法,其包括以下步骤:
-提供如实施方案A1至A13中的一项所定义的药物;以及
-向需要其的个体给药有效量的药物。
实施方案A28.根据实施方案A27所述的方法,其中所述方法如实施方案A20至A26中的一项所定义。
实施方案A29.根据实施方案A27或A28所述的方法,其特征在于所述药物借助于吸入器给药,优选地借助于根据实施方案A14至A19中的一项所述的吸入器给药。
实施方案B1.用于治疗炎性、感染性以及混合型炎性和感染性肺疾病的试剂,其特征在于它们含有金。
实施方案B2.根据实施方案B1所述的试剂,其特征在于它们用于肺感染的吸入治疗。
实施方案B3.根据实施方案B1所述的试剂,其特征在于它们用于病毒性以及混合型病毒性和细菌性肺感染的吸入治疗。
实施方案B4.根据实施方案B1-B3所述的试剂,其特征在于含金物质是用于治疗风湿性疾病的药剂或药剂的金盐或纳米颗粒金。
实施方案B5.根据实施方案B1-B4所述的试剂,其特征在于所述抗风湿药剂是金硫葡糖。
实施方案B6.根据实施方案B1-B4所述的试剂,其特征在于所述抗风湿药剂是硫代苹果酸金。
实施方案B7.根据实施方案B1-B4所述的试剂,其特征在于所述抗风湿药剂是金诺芬。
实施方案B8.根据实施方案B1-B4所述的试剂,其特征在于所述活性物质是酸性药剂的金盐,优选地N-乙酰半胱氨酸的金盐。
实施方案B9.根据实施方案B1-B8所述的试剂,其特征在于所述应用通过液体吸入进行。
实施方案B10.根据实施方案B1-B8所述的试剂,其特征在于所述应用通过粉末吸入进行。
实施方案B11.根据实施方案B10所述的试剂,其特征在于将所述药剂用载体材料稀释。
实施方案B12.根据实施方案B10和B11所述的试剂,其特征在于所述载体材料是碳水化合物,优选地乳糖或甘露糖。
实施方案B13.根据实施方案B10所述的试剂,其特征在于所述药剂以微粉化形式使用。
实施方案B14.根据实施方案B1-B13所述的药物,其特征在于其含有至少一种另外的活性物质。
实施方案B15.根据实施方案B14所述的试剂,其特征在于所述额外的活性物质具有抗病毒作用。
实施方案B16.根据实施方案B14和B15所述的试剂,其特征在于所述额外的活性物质具有抗菌作用。
实施方案B17.根据实施方案B1-B16所述的试剂用于治疗呼吸道的感染性以及混合型炎性感染性疾病的用途。
实施方案B18.根据实施方案B17所述的试剂用于治疗由属于RNA病毒组的冠状病毒科(如SARS(严重急性呼吸综合征)、MERS-CoV(中东呼吸综合征冠状病毒)、SARS-CoV-2和Covid-19)引起的疾病的用途。
实施方案B19.根据实施方案B1-B16所述的试剂用于治疗炎性肺疾病,优选地慢性炎症(如COPD、囊性纤维化和间质性肺炎)的用途。
实施方案B20.乙酰半胱氨酸金在根据实施方案B17-B19所述的药物中的用途。
现在将借助于以下实施例和附图说明本发明;它们显然不限于此。
图1.乙酰半胱氨酸金在急性过敏性哮喘的小鼠模型中的抗炎效果:实验设置。
图2.乙酰半胱氨酸金在急性过敏性哮喘的小鼠模型中的抗炎效果:用于研究呼吸道炎症的支气管肺泡灌洗中的细胞计数。图表:平均值±SD,n=5,除了AAC组(n=4(因为一者死亡)),与安慰剂(载体材料)相比*P<0.05,克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskal-WallisTest),Dunn’s多重比较检验。
图3.乙酰半胱氨酸金在急性过敏性哮喘的小鼠模型中的抗炎效果:肺组织的组织学研究。
图4.乙酰半胱氨酸金在急性过敏性哮喘的小鼠模型中的抗炎效果:用HE和LUNA染色对肺组织的研究。
图5.乙酰半胱氨酸金在急性过敏性哮喘的小鼠模型中的抗炎效果:细胞种群的研究。图表:平均值±SD,n=5,除了AAC组(n=4(因为一者死亡)),与安慰剂(载体材料)相比*P<0.05,克鲁斯卡尔-沃利斯检验,Dunn’s多重比较检验。
图6.作为SARS-CoV-2 PLpro的抑制剂的金硫葡糖(6A)、1/2比率的金硫葡糖/N-乙酰半胱氨酸(6B)和硫代苹果酸金(6C)的剂量效应曲线。
图7.加入的N-乙酰半胱氨酸对于1.0μM金硫葡糖对SARS-CoV-2 PLpro抑制的影响(n=2-3)。AG=金硫葡糖;N=N-乙酰半胱氨酸。比率以摩尔比给出。
图8.加入的N-乙酰半胱氨酸对于20μM金硫葡糖对刺突/ACE2相互作用抑制的活化影响。单独的N-乙酰半胱氨酸不产生对刺突/ACE2相互作用的抑制(在100μM下对照的97%)。AG=金硫葡糖;N=N-乙酰半胱氨酸。比率以摩尔比给出。
图9.在CaLu-3细胞中24小时后金诺芬(AF)、硫代苹果酸金硫(AM)、金硫葡糖(AG)以及1/2摩尔比的AM或AG与N-乙酰半胱氨酸(N)的组合(AM-N、AG-N,相对于AM或AG的浓度)以及乙酰半胱氨酸金的细胞毒性(n=3)。
图10.通过双硫仑、金硫葡糖(AG)以及1:2摩尔比的金硫葡糖与N-乙酰半胱氨酸的混合物(AG-N)从PLpro中移除锌(与未处理的酶(PLpro)相比给出的值)。
实施例:
实施例1.用于吸入的单剂量的产生
1.a.液体安瓿:将1.5mg的金诺芬在2.5mL含氯化钠的水中的溶液引入单剂量容器中并引入喷雾器中以供使用。
1.b.干燥安瓿:用1.5mg金硫葡糖填充安瓿。使用前,注射2.5mL水并将溶液引入吸入器中。所制备的产物必须在3小时内消耗。
实施例2.用于吸入的多剂量的产生
2.a.粉末喷雾:将30mg微粉化金硫葡糖悬浮于300微升的乙醇中。添加30mg脱水山梨糖醇三油酸酯,然后添加到具有15g抛射剂的喷雾瓶中,同时冷却;该产物喷雾施用300次。
2.b.干燥吸入器:将0.2mg微粉化金硫葡糖与12mg乳糖共混,并制备成用于粉末吸入,严格排除水分。这取决于吸入器的类型,并且根据需要,可涉及压缩成盘。
实施例3.在急性过敏性哮喘小鼠模型中的临床前初步研究中借助于鼻内应用吸入的乙酰半胱氨酸金的抗炎作用的测定
与地塞米松(1mg/kg)相比,在急性过敏性哮喘的小鼠模型中,以2种剂量(10mg/kg和100mg/kg)测试乙酰半胱氨酸金(AAC)的抗炎效果,每次5只小鼠。4组各有5只小鼠:AAC/地塞米松/安慰剂(载体)/未处理的组,每组一式三份,设置为在气雾剂室中鼻内应用(图1)。评价如下进行:通过支气管肺泡灌洗(BAL)测定呼吸道炎症。为此,在支气管肺泡灌洗中测定细胞计数(图2)。与安慰剂相比存在着显著差异。总细胞计数的减少与地塞米松相当。借助于组织学研究(图3)、HE和LUNA染色(图4)测定肺组织的炎症;借助于PAS染色测定粘液产生。然而,与地塞米松相比,不同的细胞种群受到了影响。AAC主要减少嗜酸性粒细胞和中性粒细胞以及淋巴细胞。与地塞米松相比,巨噬细胞增加(图5)。此外,测量血清特异性Ag-IgG1(ELISA)。获得以下结果:乙酰半胱氨酸金以10mg/kg的浓度降低支气管周围以及实质中的炎症参数。组织中的抗炎效应与地塞米松相当。在5天内用10mg/kg乙酰半胱氨酸金治疗过敏性哮喘急性加重的小鼠降低了支气管分泌物中炎性细胞的总数、呼吸道中炎症的程度、呼吸道中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的数目、肺实质中炎性细胞的浸润。
实施例4.乙酰半胱氨酸金的产生
将5g四氯金酸与5mL水混合并用冰冷却。在剧烈搅拌下,在45分钟内滴加3.18g的2,2'-硫代二乙醇。当溶液无色且不含沉淀时,添加完成。向该溶液中缓慢添加在27mL水中的1.75g N-乙酰半胱氨酸,形成白色沉淀。将该悬浮液搅拌1小时并通过真空过滤器过滤。将沉淀用30mL水洗涤,向其中添加1滴2N盐酸,然后干燥过夜。以定量收率获得乙酰半胱氨酸金。
实施例5.金化合物对SARS-CoV-2蛋白酶PLpro的抑制
SARS-CoV-2蛋白酶木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)的抑制如下测定:将测试物质溶解于水中作为储备溶液,并用HEPES缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,0.1mg/mL胎牛血清、0.1%Triton-X-100)稀释一百倍,从而获得微摩尔浓度。将50μL体积的200nM的SARS-CoV-2PLpro在HEPES缓冲液中的溶液或纯HEPES缓冲液(阴性对照)移液到黑色96孔微量滴定板的孔中。将50μL测试物质的溶液或纯HEPES缓冲液添加到每个孔(阳性对照)中,并将所得的溶液混合并在37℃孵育一小时。接着,将100μL体积的100μM底物Z-Arg-Leu-Arg-Gly-Gly-AMC溶液添加到所有样品中,充分混合,并且在10分钟内每30秒记录荧光发射(λex=355nm,λem=460nm,37℃,VictorTM X4 Perkin Elmer 2030酶标仪)。荧光发射的增加遵循线性趋势(r2>0.97),并且各个样品中的酶活性以其斜率确定。相对于未处理的对照(阳性对照),给出酶活性的百分比计算。使用阴性对照的结果,以证实不存在假阳性结果,例如通过测试物质与底物的反应。IC50值被认为是测试物质与阳性对照相比抑制酶活性50%时的那些浓度。
结果:由剂量效应曲线确定以下IC50(图6):
金硫葡糖:7.03μM(+/-2.31μM)
1/2摩尔比的金硫葡糖/N-乙酰半胱氨酸:9.55μM(+/-1.61μM)(相对于金硫葡糖的量)
硫代苹果酸金:0.60μM(+/-0.25μM)
添加相对于金硫葡糖更多当量的N-乙酰半胱氨酸基本上不改变对PLpro的抑制(图7)。
实施例6.SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2受体的相互作用的抑制
测试物质对刺突/ACE2相互作用的影响可通过ELISA测定。为此,将96孔板用刺突蛋白的受体结合结构域包被并在4℃储存过夜。倒空微量滴定板的孔,用封闭溶液替换2小时,洗涤并倒空。将测试物质和对照添加到具有ACE2受体的混合物中并在37℃孵育一小时。洗涤孔。添加链霉亲和素-辣根过氧化物酶缀合物,并且孵育在室温进行一小时。再次洗涤后,将3,3',5,5'-四甲基联苯胺添加到溶液中。在室温下5分钟后,在450nm下测定吸收(Perkin Elmer Victor X4酶标仪)。将添加抑制剂后剩余的活性计算为相对于未处理对照的百分比。
结果:
20μM金硫葡糖导致对刺突/ACE2相互作用的抑制(图8)。可通过添加N-乙酰半胱氨酸显著增加抑制。1:2的金硫葡糖与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比被证明是特别有效的。
实施例7.CaLu-3细胞中的细胞毒性
为了测定细胞毒性,在96孔微量滴定板中培养CaLu-3细胞。将细胞培养基用含有25、50或100μM浓度的金化合物的新鲜培养基替换,并在37℃/5%CO2孵育24小时。接着,使用结晶紫染色对剩余的细胞进行光度测定(Victor X4酶标仪)。处理的样品中细胞的量以相对于未处理对照的百分比计算。
结果示于图9中。在实验中,金诺芬在CaLu-3细胞中表现出毒性(25μM下未处理对照的<20%)。硫代苹果酸金、金硫葡糖、硫代苹果酸金或金硫葡糖与N-乙酰半胱氨酸的1:2摩尔比的组合,以及乙酰半胱氨酸金在高达100μM的浓度下没有表现出相关的细胞毒性。
实施例8.从PLpro中移除锌
除了酶的催化中心的半胱氨酸之外,蛋白酶Plpro还在锌结合结构域中含有另外的半胱氨酸,其稳定化酶的结构和功能。结合的锌的移除构成了PLpro的抑制剂作用的令人感兴趣的机制。
为了确立抑制剂是否是Zn移除剂,如下测定溶液中Zn2+阳离子的存在。将抑制剂或化合物制备成在DMSO中的储备溶液、在水中的储备溶液或者DMSO,并用HEPES缓冲液(50μMHEPES,pH 7.5)稀释一百倍至100μM浓度。将在HEPES缓冲液中的50μL体积的SARSCoV-2PLpro(Elabscience)或空白HEPES缓冲液(假阳性结果的对照)置于黑色96孔微量滴定板(Nunclon,Nunc)的孔中。添加50μL体积的抑制剂溶液或1%DMSO的HEPES缓冲液(对照)。将所得的溶液(500nM SARS-CoV-2 PLpro、0.5%DMSO、50μM测试化合物或空白HEPES缓冲液)混合。向所有孔中添加100μL体积的2.0μM锌特异性荧光团FluoZinTM-3(Invitrogen/LifeTechnologies)。将所得的溶液混合,并且在10分钟后在37℃于90分钟的时段内每10分钟测定荧光发射(λexc=485nm,λem=535nm;Victor X4酶标仪)。通过将含有抑制剂的孔的绝对荧光发射除以含有酶但无抑制剂的相应孔(对照)的绝对荧光,计算相对荧光。使用含有抑制剂但无酶的孔检查假阳性结果。测试化合物均未表现出假阳性结果。
如可从图10中看出,金硫葡糖以及金硫葡糖与乙酰半胱氨酸的混合物导致从PLpro中移除锌,这与参照化合物双硫仑相当。这些结果与金硫葡糖对PLpro酶活性的抑制一致,并且进一步证实了其相关性。
实施例9.金化合物对SARS-CoV-2蛋白酶3CLpro的抑制
SARS-CoV-2蛋白酶3CLpro的抑制如下测定:将测试物质溶解于水中作为储备溶液,并用HEPES缓冲液(50mM HEPES、pH 7.5,0.1mg/mL胎牛血清、0.1%Triton-X-100)稀释一百倍,从而获得微摩尔浓度。将50μL体积的300nM的SARS-CoV-2 3CL蛋白酶(Mpro)MBP-标签在HEPES缓冲液中的溶液或纯HEPES缓冲液(阴性对照)移液到黑色96孔微量滴定板的孔中。向其中分别添加50μL的测试物质溶液或纯HEPES缓冲液(阳性对照),并将所得的溶液混合并在37℃孵育一小时。接着,将100μL体积的50μM底物DABCYL-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu-EDANS三氟乙酸盐的溶液添加到所有样品中,充分混合,并且在75分钟内每3分钟记录荧光发射(λex=60nm,λem=460nm,37℃,VictorTM X4Perkin Elmer 2030酶标仪)。评价以与使用PLpro的方法类似的方式进行。
结果:金化合物是SARS-CoV-2 3CLpro的良好抑制剂。测定以下IC50值:金诺芬:11.69μM(±0.40μM);金硫葡糖:8.25μM(±0.04μM);硫代苹果酸金:22.89μM(±0.72μM)。
实施例10.牛冠状病毒(BCoV)在细胞结构中的感染性的抑制
作为仅可在生物安全第3等级(BSL3)实验室中进行实验的SARS-CoV-2的替代品,使用牛冠状病毒(BCoV),它是一种与SARS-CoV-2相关的病毒,也被分类为β冠状病毒属,因为这些实验可在较低的生物安全第2等级(BSL2)中进行。使用的接受细胞培养物是马-达氏牛肾(MDBK)细胞。
在37℃将不同浓度的金硫葡糖与100组织培养感染剂量(TCID50)的牛冠状病毒一起孵育一小时后,将金硫葡糖-牛冠状病毒悬浮液接种到接受该病毒的MDBK细胞上,并且在37℃和5%CO2气氛下再进行12-48小时孵育。在256μM的金硫葡糖浓度下,观察到病毒载量减少到十分之一。
在将金硫葡糖-牛冠状病毒悬浮液接种到细胞培养物上时,添加64μM法匹拉韦也导致形成的病毒载量减少。
实施例11.治疗性治疗
为了制备制剂A,将3mg微粉化金硫葡糖与9mg乳糖共混并置于多剂量粉末吸入器中。在10天的时段内,在开始治疗前小于48小时出现症状的四名Covid-19患者通过给药2次喷雾应用,每次200μg的粉末制剂进行治疗,每天2次。
为了制备组合制剂B,产生各自具有溶解在2.5mL水中的0.1mg的金硫葡糖和0.4mg的N-乙酰半胱氨酸的液体安瓿。四名人工通气的Covid-19患者借助于喷雾器在10天的时段内每天用一个液体安瓿治疗。
参考文献
Ahmed Abdel Khaleka,Nader S.Abutaleba,Haroon Mohammada和MohamedN.Seleema:Antibacterial and antivirulence activities of auranofin againstClostridium difficile.Int J Antimicrob Agents.2019年1月;53(1):54-62.doi:10.1016/j.ijantimi-cag.2018.09.018
Manish Bodas和Neeraj Vij;The NFkB Signaling in Cystic Fibrosis LungDisease:Pathophysiology and Therapeutic Potential.Discov.Med.2010年4月;9(47);346-356
Rene Broer,Bertrand Boson,Willy Spaan,Francois-Loic Cosset和JeroenCorver;Important Role for the Transmembrane Domain of Severe AcuteRespiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein during Entry.J.Virol.,2006年2月,第1302-1310页,第80卷,第3期,0022-538X/06/$08.000doi:10.1128/JVI.80.3.1302-1310.2006
Kevin W.Chang,Yi Wei Sheng和James L.Gombold,Coronavirus-InducedMembrane Fusion Requires the Cysteine-Rich Domain in the SpikeProtein.Virology 269,212-224(2000)doi:10.1006/viro.2000.0219
Ahmed Elkashif和Mohamed N.Seleem,Investigation of auranofin and gold-containing analogues antibacterial activity against multidrug-resistantNeisseria gonorrhoeae.Sei.Rep.2020年3月;10;5602
Maria Gil-Moles,Uttara Basu,Rolf Büssing,Henrik Hoffmeister,SebastianTürck,Agnieszka Varchmin,Ingo Ott,Gold Metallodrugs to Target CoronavirusProteins:Inhibitory Effects on the Spike-ACE2 Interaction and on PLproProtease Activity by Auranofin and Gold Organometallics.Chem.Eur.J.2020年9月;https://doi.org/10.1002/chem.202004112
Claims (17)
1.一种吸入药物,其含有金硫葡糖。
2.一种吸入药物,其含有
-金硫葡糖;和
-N-乙酰半胱氨酸。
3.一种吸入药物,其含有
-金硫葡糖;
-病毒抑制剂,优选地选自瑞德西韦、莫纳皮拉韦、法匹拉韦、利巴韦林、洛匹那韦、umifenovir、奈非那韦和/或利托那韦,优选地法匹拉韦、莫纳皮拉韦和/或利巴韦林,特别是法匹拉韦;以及优选地
-N-乙酰半胱氨酸。
4.根据权利要求2或3所述的药物,其特征在于所述药物含有1:40至10:1,优选地1:20至5:1,更优选地1:10至2.5:1,还更优选地1:5至1:1,还更优选地1:2.5至1:1.5,最优选地1:2的摩尔比(金硫葡糖:N-乙酰半胱氨酸)的金硫葡糖和N-乙酰半胱氨酸。
5.一种吸入药物,优选地根据权利要求1至4中的一项所述的药物,其含有
-金硫葡糖;
-选自羟氯喹、氯喹和/或伊维菌素的活性物质;以及优选地
-N-乙酰半胱氨酸。
6.根据权利要求1至5中的一项所述的药物,其特征在于所述药物含有载体材料,优选地碳水化合物,特别优选地乳糖和/或甘露糖。
7.根据权利要求1至6中的一项所述的药物,其特征在于所述药物以粉末制剂提供,优选地以微粉化的粉末制剂提供。
8.根据权利要求1至6中的一项所述的药物,其特征在于所述药物以溶液或气雾剂提供。
9.一种吸入器,优选地粉末吸入器、定量吸入器或喷雾器,其含有根据权利要求1至8中的一项所述的药物。
10.根据权利要求1至8的一项所述的药物,其用于预防或治疗肺疾病。
11.根据权利要求10所述的用途的药物,其特征在于所述肺疾病是感染性或者混合型炎性和感染性肺疾病。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的用途的药物,其特征在于所述肺疾病是肺感染,优选地病毒性或者混合型病毒性和细菌性肺感染。
13.根据权利要求10至12中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述肺疾病是由RNA病毒组中所包括的冠状病毒科,特别是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2或MERS-CoV引起的疾病,优选地SARS(严重急性呼吸综合征)、MERS(中东呼吸综合征)或Covid-19。
14.根据权利要求10至13中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述药物以含有0.001μmol至450μmol,优选地0.01μmol至250μmol,还更优选地0.1μmol至50μmol,最优选地0.5μmol至30μmol的金的剂量给药。
15.根据权利要求10至14中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述药物以含有0.1μg至1000μg金/kg患者体重,优选地0.2μg/kg至200μg/kg,更优选地0.5μg/kg至40μg/kg,最优选地1μg/kg至10μg/kg体重的剂量给药。
16.根据权利要求10至15中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述用途借助于吸入,优选地液体吸入或粉末吸入。
17.根据权利要求10至16中的一项所述的用途的药物,其特征在于所述用途借助于根据权利要求9所述的吸入器。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ATA60074/2020A AT523662B1 (de) | 2020-03-16 | 2020-03-16 | Gold-haltige Mittel zur Behandlung von Lungeninfektionen |
ATA60074/2020 | 2020-03-16 | ||
PCT/EP2021/056554 WO2021185773A1 (de) | 2020-03-16 | 2021-03-15 | Gold-haltige mittel zur behandlung von lungeninfektionen |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202410716190.0A Division CN118697764A (zh) | 2020-03-16 | 2021-03-15 | 用于治疗肺感染的含金试剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115484965A true CN115484965A (zh) | 2022-12-16 |
CN115484965B CN115484965B (zh) | 2024-06-18 |
Family
ID=74884976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180022150.0A Active CN115484965B (zh) | 2020-03-16 | 2021-03-15 | 用于治疗肺感染的含金试剂 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230128434A1 (zh) |
EP (1) | EP4121066A1 (zh) |
JP (1) | JP2023528127A (zh) |
KR (1) | KR20220154220A (zh) |
CN (1) | CN115484965B (zh) |
AT (1) | AT523662B1 (zh) |
AU (1) | AU2021238580A1 (zh) |
CA (1) | CA3171788A1 (zh) |
MX (1) | MX2022011434A (zh) |
WO (1) | WO2021185773A1 (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030212004A1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-11-13 | Benjamin Gaston | Therapeutic use of aerosolized s-nitrosoglutathione in cystic fibrosis |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012142615A2 (en) * | 2011-04-14 | 2012-10-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Auranofin and auranofin analogs useful to treat proliferative disease and disorders |
KR101705412B1 (ko) * | 2014-06-17 | 2017-02-09 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Stat3 억제제가 처리된 간엽줄기세포를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
EP3310789B1 (en) * | 2015-06-19 | 2023-11-29 | RR Medsciences Pty Ltd | Metal ion complexes |
WO2017058012A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Rijksuniversiteit Groningen | Gold(iii) compounds as tartrate resistant acid phosphatase inhibitors, and therapeutic uses thereof |
GB201521239D0 (en) * | 2015-12-02 | 2016-01-13 | Auspherix Ltd | Anti-bacterial compounds |
US20210007982A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-14 | Attostat, Inc. | Use of nanoparticles for treating respiratory infections associated with cystic fibrosis |
-
2020
- 2020-03-16 AT ATA60074/2020A patent/AT523662B1/de active
-
2021
- 2021-03-15 KR KR1020227035926A patent/KR20220154220A/ko unknown
- 2021-03-15 WO PCT/EP2021/056554 patent/WO2021185773A1/de unknown
- 2021-03-15 MX MX2022011434A patent/MX2022011434A/es unknown
- 2021-03-15 AU AU2021238580A patent/AU2021238580A1/en active Pending
- 2021-03-15 JP JP2022556110A patent/JP2023528127A/ja active Pending
- 2021-03-15 US US17/906,241 patent/US20230128434A1/en active Pending
- 2021-03-15 CA CA3171788A patent/CA3171788A1/en active Pending
- 2021-03-15 EP EP21712492.4A patent/EP4121066A1/de active Pending
- 2021-03-15 CN CN202180022150.0A patent/CN115484965B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030212004A1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-11-13 | Benjamin Gaston | Therapeutic use of aerosolized s-nitrosoglutathione in cystic fibrosis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2021238580A1 (en) | 2022-10-06 |
WO2021185773A1 (de) | 2021-09-23 |
US20230128434A1 (en) | 2023-04-27 |
JP2023528127A (ja) | 2023-07-04 |
EP4121066A1 (de) | 2023-01-25 |
KR20220154220A (ko) | 2022-11-21 |
CN115484965B (zh) | 2024-06-18 |
MX2022011434A (es) | 2022-10-18 |
AT523662B1 (de) | 2023-07-15 |
CA3171788A1 (en) | 2021-09-23 |
AT523662A1 (de) | 2021-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11690855B2 (en) | Methods for treating lung infections and inflammation | |
KR20190112051A (ko) | 인플루엔자의 치료 방법 | |
US20190309021A1 (en) | Composition Comprising a Peptide and an Inhibitor of Viral Neuraminidase | |
Lu et al. | Methylmercury chloride induces alveolar type II epithelial cell damage through an oxidative stress-related mitochondrial cell death pathway | |
US20020172645A1 (en) | Novel methods and devices for treating lung dysfunction | |
US20100330061A1 (en) | Methods and Devices for Treating Lung Dysfunction | |
KR20140108516A (ko) | 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 알파1-프로테이나제 억제제 | |
US20090175800A1 (en) | Methods and Compositions For P2X Receptor Calcium Entry Channels and Other Calcium Entry Mechanisms | |
CN115697301A (zh) | 用于治疗急性呼吸窘迫综合征、哮喘或变应性鼻炎的制剂和方法 | |
CN115484965B (zh) | 用于治疗肺感染的含金试剂 | |
US20230128032A1 (en) | Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death | |
WO2022128810A1 (en) | Materials and methods for treating viral and other medicinal conditions | |
US20230233510A1 (en) | Cysteine protease inhibitors for use in the prevention and/or treatment of coronavirus | |
US11161881B2 (en) | Composition comprising a peptide and an inhibitor of viral neuraminidase | |
JP2009526824A (ja) | インフルエンザウィルスでの感染の治療のための剤 | |
US20230226136A1 (en) | A synergistic formulation for management of respiratory pathogens including coronaviruses | |
RU2747890C1 (ru) | Средство для снижения риска и облегчения симптомов заражения бета-коронавирусной инфекцией | |
EP3925667A1 (en) | Selective tmprss2 inhibitors and medical use thereof | |
CN118451094A (zh) | 抗病毒肽及其使用方法 | |
EP1624866A2 (en) | Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors | |
JP2023545461A (ja) | Covid19治療のための医薬品 | |
CA3241241A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of infectious respiratory diseases caused by influenza and sars-cov-2, among others | |
JP2023520770A (ja) | 肺浮腫又は肺炎症を治療するための組成物及び方法 | |
Guarnieri | The Dichotomy Between Understanding and Treating Emphysema |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230419 Address after: Austria Vienna Applicant after: Oroville Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Austria Vienna Applicant before: Produken Molecular Design Co.,Ltd. |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |