AT397034B - Verfahren zur erzeugung von ultraschallbildern - Google Patents

Description

AT 397 034 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines in die Blutbahn eines Lebewesens injizierbaren Kontrastmittels zur Erzeugung von Ultraschallbildern.

Es existieren verschiedene Techniken, mit denen Teile des tierischen oder menschlichen Körpers abgebildet werden, als Diagnose- oder Therapiehilfe. Einige dieser bestehenden Methoden werden untenstehend 5 beschrieben.

Eines der am meisten bekannten Abbildungsverfahren benutzt die Röntgenstrahlen, um Skelett- und andere innere Strukturen von Tieren und Menschen sichtbar zu machen. Es sind jedoch eine Reihe von Problemen mit der Benutzung von Röntgenstrahlen verbunden. Erstens sind verschiedene Bereiche des Körpers nicht gegen Röntgenstrahlen resistent. Zusätzlich sind Röntgenstrahlen gefährlich, wenn die Bestrahlungsmenge 10 übermäßig hoch ist; desweiteren wirkt die absorbierte Röntgenbestrahlung im gesamten Leben kumulativ. Schließlich können Röntgenstrahlen zwar Bilder γοη Skelett- und anderen internen Strukturen liefern, sind aber relativ unbefriedigend für die genaue Abbildung gewisser Organsysteme und Blutgefäße.

Eine andere häufig benutzte Technik ist die Angiographie, bei der ein strahlenundurchlässiges Kontrastmittel in eine Arterie injiziert wird. Da das Kontrastmittel die Arterien, durch die es fließt, 15 hervorhebt, können Röntgenstrahlen verwendet werden, um eine Abbildung großer, weiter Arterien und ihrer signifikanten Äste darzustellen. Die Angiographie erlaubt jedoch nicht die Sichtbarmachung von unterpefundierten, ischämischen Bereichen des Gewebes oder des Herzmuskels oder der Mikrozirkulation. Zusätzlich basieren gewisse angiographische Beobachtungen auf Messungen, die in Abhängigkeit von der benutzten Vorrichtung, der Plazierung und dem Winkel von Linsen, der Erfahrung des Bedieners und ähnlichen 20 Faktoren variieren. Desweiteren ist die Angiographie invasiv, was den Einsatz eines Katheters in Arterien anstatt in Venen erfordert. Neben einem erforderlichen Krankenhausaufenthalt kann die Angiographie auch gefährlich sein.

Eine andere Technik, oft als Radio-Nuklid-Bilderzeugungsverfahren bezeichnet, erfordert die Injektion von radioaktiven Substanzen wie Thallium in den Blutstrom. Dieses Verfahren bedingt keine Invasion der Arterien 25 wie bei der Angiographie, aber es ist der Gebrauch von sehr kostenaufwendigen und komplizierten Einrichtungen erforderlich. Desweiteren gibt die Radio-Nuklid-Bilderzeugung Bilder nur einer begrenzten Anzahl von Ansichten des Herzens, und diese Bilder können nicht von übermäßiger Deutlichkeit sein. Weiters ist diese Art von Strahlung über die Lebensdauer kumulativ und kann gefährlich werden.

Vor kurzem wurden Fortschritte in Techniken der Ultraschallabbildung verschiedener Teile des Körpers 30 gemacht. In Anwendung dieser Techniken auf das Herz spricht man von "Echokardiographie". Es wird ein Ultraschallscanner benutzt, um Schallwellen zu erzeugen und zu empfangen. Der Ultraschallscanner wird auf der Körperoberfläche über dem abzubildenden Bereich aufgesetzt. Die durch den Scanner erzeugten Schallwellen werden auf den abzubildenden Bereich gerichtet. Der Scanner fängt dann die von dem darunterliegenden Bereich reflektierten Schallwellen auf und setzt diese Daten in Bilder um. 35 Obwohl solche Ultraschallscanner im Stande der Technik bekannt sind, wird eine Übersicht gegeben, um die vorliegende Erfindung besser zu erklären. Wenn Ultraschallenergie durch eine Substanz transmittiert wird, hängen die akustischen Eigenschaften der Substanz von der Geschwindigkeit der Transmissionen und der Dichte der Substanz ab. Änderungen in den akustischen Substanzeigenschaften (oder dem akustischen Widerstand) sind besonders an den Grenzschichten verschiedener Substanzen ausgeprägt (d. h. Festkörpern, Flüssigkeiten und 40 Gasen. Daraus folgt, daß die Änderung der akustischen Eigenschaften beim Durchtritt von Ultraschallenergie durch verschiedene Medien die Reflexionscharakteristiken ändert, was ein durch den Ultraschallscanner empfangenes intensiveres Schallreflexionssignal ergibt.

Frühere Ultraschall-Bilderzeugungsverfahren, wie Echokardiogramme litten unter ungenügender Schärfe. Aus diesem Grunde wurden starke Anstrengungen unternommen, um die Ultraschallscanner und die 45 zugehörigen Einrichtungen zu verbessern. Zusätzlich wurden, beginnend 1968, Kontrastmittel in den Blutstrom injiziert, um klarere und "verstärkte" Ultraschallbilder zu erhalten. Die bekannten Kontrastmittel waren Mikro-Gasbläschen enthaltende Flüssigkeiten, die manchmal mit Gelatine oder Saccarin eingekapselt und manchmal durch mechanische Bewegung, d. h. durch Schütteln von Hand und Mischen verschiedener Flüssigkeiten, hergestellt wurden. Andere bekannte Kontrastmittel sind in dem Artikel von J. Ophir u. a. 50 "Ultrasonic Backscatter from Contrast Produced by Collagen Microspheres" in Ultrasonic Imaging by Academic Press, Inc. 1980, beschrieben.

Die Kontrastmittel selbst sind wegen der akustischen Differenzen zwischen der Flüssigkeit und den in dieser gelösten Mikro-Gasbläschen starke Schallwellenreflektoren. Wenn das Kontrastmittel injiziert wird und durch die Mikrovaskulatur des Gewebes perfundiert, können klarere Bilder dieses Gewebes erzeugt werden. 55 Trotz der Benutzung solcher Kontrastmittel sind die erzeugten Bilder, z. B. des myokardialen Gewebes, wegen der variablen Größe und Beständigkeit der bekannten Mikrobläschen von einer relativ geringen Qualität, stark variabel und nicht quantifizierbar. Außerdem ist das Problem der Luftembolie-Toxizität noch nicht genügend erforscht.

Aus der US-PS 4 265 251 ist es weiters im Zusammenhang mit der Druckmessung im Blutgefäßen bekannt 60 geworden, in einer Lösung Bläschen zu erzeugen, wobei mittels einer kapillaren Röhre CO2 in die Lösung eingebracht wird. Nach dem Einleiten der CO2-Bläschen wird die Lösung, z. B. eine Zuckerlösung, rasch -2-

AT 397 034 B verfestigt, sodaß die Bläschen in der entstehenden festen Matrix eingelagert sind. Teilchen der Matrix, welche zumindest ein Bläschen enthalten, werden dann in das Blutgefäß eingebracht, wo sich die Matrix auflöst und die Gasbläschen in den Blutstrom entlassen werden.

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, in Verbindung mit den bekannten Kontrastmitteln 5 kleinere und gleichmäßigere Mikrobläschen zu erzeugen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine biologisch verträgliche Flüssigkeit mit Ultraschallenergie im Hochfrequenzbereich von 5000 bis 30000 Hz beschallt wird, wobei Mikrobläschen mit im wesentlichen einheitlichen Durchmessern von etwa 6 bis 20 μπι erzeugt werden.

Die Kontrastmittel der vorliegenden Erfindung sind (1) echofähig (d. h. fähig, Schallwellen zu 10 reflektieren), (2) klein genug, um durch solche Kapillaren hindurchzufließen und solche Gewebe zu perfundieren, die für bekannte in eine periphere Vene injizierte Kontrastmittel undurchbringbar waren.

Dadurch werden verbesserte Bilder solcher Gewebe und Organe erzeugt und eine Unterscheidung zwischen gut perfundierten und schlecht perfundierten Geweben ermöglicht. Die neuen Kontrastmittel sind weiters quantifizierbar und reproduzierbar. 15 Das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung erlaubt (1) die Abbildung von Organsystemen, die unter Benutzung der bekannen Ultraschallverfahren nicht abgebildet werden konnten, und (2) die klarere und detailliertere bildliche Darstellung von gewissen Bereichen, die bereits mit bekannten Verfahren sichtbar waren.

In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird die biologisch verträgliche Flüssigkeit 20 (z. B. 70 % Dextrose, 50 % Dextrose, 70 % Sorbitol, Renogratin-76, Mischungen dieser Mittel u. dgl.) einer hochfrequenten (5000 bis 30000 Hz, vorzugsweise 20000 Hz) Ultraschallenergie ausgesetzt. Dadurch werden Mikrobläschen (microbubbles) mit einem Durchmesser von angenähert 6 bis 20 fim erzeugt. Zur Erleichterung der Bezugnahme werden Mikrobläschen im folgenden als "beschallte" Mikrobläschen bezeichnet

Das Kontrastmittel der vorliegenden Erfindung wird durch eine konventionelle Ultraschallscannerein-25 richtung erfaßt und in der oben beschriebenen Weise in Bilder umgesetzt

Neben der Überwindung vieler der mit dem Stand der Technik verbundenen Probleme, macht das erfindungsgemäß hergestellte Kontrastmittel die Erzeugung von neuartigen Bildern verschiedener Organsysteme möglich. Obwohl das erfindungsgemäße Kontrastmittel auf verschiedene tierische und menschliche Körperorgansysteme anwendbar ist, werden seine neuen Merkmale und Vorteile durch die 30 folgende Beschreibung in Anwendung auf die Erzeugung von Bildern des myokardialen Gewebes und Perfusions- oder Blutflußmustem genauer erläutert. Die Beschreibung und die Zeichnungen dienen lediglich zur Illustration. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß sie nicht dazu bestimmt sind, die Grenzen der Erfindung zu definieren.

Bei der Durchsicht der Beschreibung und der Zeichnungen sollte beachtet werden, daß das Herz eine "Pumpe" 35 ist, die von vielen Blutgefäßen versorgt wird. Im Laufe der Zeit können diese teilweise oder total blockiert werden, was eine Schädigung des Herzgewebes verursacht. In der Vergangenheit wurden Informationen über das Herzgewebe unter Verwendung der Radio-Nuklid-Bilderzeugung und durch die Chirurgie gewonnen. Das Angiogramm erzeugt keine direkten, das Gewebe betreffenden Daten, sondern bedingte die Zeichnung von Inferenzen der erhaltenden Daten im Hinblick auf die großen Blutgefäße und die Wandbewegungen des 40 Herzens.

Die Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben. Es zeigen: Fig. 1 in schematischer Darstellung die Anwendung eines Ultraschallscanners in der Echokardiographie; und Fig. 2 bis 5 Querschnittsbilder des Heizens, die durch die Verwendung von das Herz durchfließenden Kontrastmitteln verbessert sind. 45 Fig. 1 ist eine schematische Darstellung des Herzens und der Lunge sowie einer einen Scanner (10) und eine Abbildungsvorrichtung (12) aufweisende Ultraschallscannereinrichtung. Die Einrichtung erzeugt sichtbare Bilder eines vorbestimmten Bereiches, in diesem Fall der Herzregion eines menschlichen Körpers. Typischerweise ist der Scanner direkt auf der Haut (14) über dem abzubildenden Bereich (16) angeordnet. Der Scanner (10) enthält verschiedene elektronische Komponenten, einschließlich Ultraschalltransducem. Der 50 Scanner (10) erzeugt Ultraschallwellen (18), die eine Sektorabtastung der Herzregion (16) durchführen. Die Ultraschallwellen (18) werden von den verschiedenen Teilen der Herzregion (16) reflektiert, durch den erzeugenden Transducer empfangen und mit bekannten Pulsechoverfahren verarbeitet. Nach der Bearbeitung werden Signale zur Betrachtung zu der Abbildungsvorrichtung (12) übertragen (ebenso im Stande der Technik bekannt). 55 Nach der Vorbereitung des Patienten und Anbringung des Scanners (10) wird das beschallte Mikrobläschen enthaltende Konstrastmiltel nach der Erfindung, z. B. durch eine Armvene, allgemein bei (24) angezeigt, injiziert. Das Konstrastmitlel fließt durch die Vene (24) in Richtung des Pfeiles (26) durch die rechte venöse Seite (28) des Herzens (30), durch die zu den Lungen (32) führende Lungenschlagader (29), durch die Lunge (32), durch die Kapillaren (34), durch die Lungenvene (35) und schließlich in das linke Atrium (36) und den linken 60 Ventrikel (37) des Herzens (30).

Es wurde gefunden, daß bei Verwendung von beschallten Mikrobläschen Bilder erzeugt werden, die kräftige Konstrastbereiche aufweisen. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, ergeben beschallte Mikrobläschen -3-

AT 397 034 B der vorliegenden Erfindung im Vergleich mit bekannten Kontrastmitteln merklich klarere und detailliertere Bilder des Myokardialgewebes und der Mikrogefäße.

Im folgenden wird auf die Fig. 2 bis 5 Bezug genommen. Dort kann man ein Kontrastechokardiogramm sehen, das sich bei der Benutzung des beschallten Mikrobläschenkontrastmittels der vorliegenden Erfindung ergibt. In den Figuren stellt ein hufeisenförmiger Teil (50) den linken ventrikulären Wandmuskel (oder Gewebe) dar, der die linke ventrikuläre Kammer (37) umschließt. Die Mikrobläschen wurden in die Pulmonararterie eines Hundes injiziert und kreuzten das Kapillargefüge der Lunge, um in das linke Atrium (36) und die linke ventrikuläre Kammer (37), in die Aorta durch die Koronararterien und eventuell in das linke ventrikuläre Gewebe (50) einzutreten, wodurch das Bild verstärkt wird.

Speziell Fig. 2 zeigt ein zweidimensionales Echokardiogramm ("2-DE")-Bild der linken ventrikulären Kammer (37) und des linken Atriums (36) vor der Einführung der Mikrobläschen. Fig. 3 zeigt die Injektion von 10 ml einer beschallten Renografin/NaCl-Mischung durch einen festgelegten Pulomonararterien-Katheter. Wie man sehen kann, erscheint das Kontrastmittel im linken Atrium (36) und fließt in den linken Ventrikel (37) . In Fig. 4 ist eine im wesentlichen vollständige Abschattung der linken ventrikulären Kammer (37) erreicht. In Fig. 5 ist die nachfolgende Abschattung des myokardialen Gewebes (50) zu sehen. Dieses ist der Fall, weil das das Kontrastmittel transportierende Blut durch die Aorta in die Koronararterien geflossen ist, die das Blut dem myokardialen Gewebe (50) zuführen. So können Beobachtungen und Diagnosen gemacht werden mit Bezug auf die Durchlaufzeiten des Blutes durch die Lungen, auf Blutflußmuster, auf die Größe des linken Atriums, auf den Zustand der Mitralklappe (die das linke Atrium und den linken Ventrikel trennt), auf Kammerabmessungen in der linken ventrikulären Kammer und auf Abnormalitäten in der Wandbewegung. Beim Ejizieren des Kontrastmittels aus dem linken Ventrikel kann der Zustand der Aortaklappe ebenso analysiert werden, wie der Anteil oder der Prozentsatz des aus dem linken Ventrikel ejizierten Volumens. Schließlich zeigen die Kontrastmuster im Gewebe an, welche Bereiche - sofern überhaupt - nicht geeignet perfimdiert sind.

Zusammengefaßt hilft ein solches Muster von Bildern, unübliche Blutflußcharakteristiken innerhalb des Herzens, Klappenvermögen, Kammergrößen und Wandbewegungen zu diagnostizieren, und es liefert einen potentiellen Indikator für myokardiale Perfundierungen.

Im obigen Beispiel sind die Mikrobläschen aus einer Mischung von Renographin-76, einem relativ ungiftigen, biologisch verträglichen bekannten Strahlenkontrastmittel, und einer Salzlösung im Verhältnis 1 : 1 hergestellt. Diese Mischung wurde beschallt, d. h. durch einen 375 Watt Heizsystem-Beschaller für 30 Sekunden einer Hochfrequenzenergie ausgesetzt. Derartige Beschaller sind für andere Verwendungszwecke bekannt und emittieren gewöhnlich Ultraschallenergie bei 20000 Hz, obwohl Ultraschallfrequenzen von 5000 bis 30000 Hz oder höher im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich sind. Abhängig von dem gewählten Kontrastmittel, z. B. der oben beschriebenen Mischung, Zuckerlösungen od. dgl., werden unterschiedliche Bläschengrößen erzeugt, die gewöhnlich in dem gewünschten Bereich von etwa 6 bis 20 pm im Durchmesser liegt.

Neben dem oben kurz beschriebenen Scanner (10) existieren noch andere Ultraschallscanner, wie sie z. B. in den US-PS 4 143 554 und 4 315 435 beschrieben sind, deren Offenbarung durch Bezugnahme hier aufgenommen wird. Grundsätzlich betreffen diese Patente verschiedene Techniken, einschließlich der dynamischen Querschnittsechographie (DCE) zur Erzeugung sequentieller zweidimensionaler Bilder von Querschnittsscheiben der tierischen oder menschlichen Anatomie mit Ultraschallenergie bei einer Bildwechselfrequenz, die ausreichend hoch ist, um eine dynamische Sichtbarmachung von bewegten Organen zu ermöglichen. Apparatlypen, die in DCE-Technik benutzt werden, werden im allgemeinen als DCE-Scanner bezeichnet und senden und empfangen kurze Schallimpulse in Form von engen Bündeln oder Linien. Die reflektierte Signalstärke ist eine Funktion der Zeit, die unter Verwendung einer nominellen Schallgeschwindigkeit in eine Lage umgesetzt und auf einer Kathodenstrahlröhre oder anderen geeigneten Vorrichtungen in einer der Radar- oder Sonaranzeige analogen Art wiedergegeben wird. DCE kann also zur Erzeugung von Bildern vieler Organsysteme, einschließlich der Leber, der Gallenblase, der Bauchspeicheldrüse und der Niere benutzt werden, wird aber häufig auch zur Sichtbarmachung von Gewebe und der Hauptblutgefäße des Herzens verwendet. Die Erfindung umfaßt diese und andere bekannte Scanner.

Wie eingangs ausgeführt, wurde bei Versuchen, ein sicheres, reproduzierbares und quantifizierbares Kontrastmittel zur Verwendung bei der Wiedergabe eines verstärkten Ultraschallbildes des beobachteten Gewebes zu finden, in Saccarin oder Gelatine eingeschlossenen Stickstoff- oder Kohlendioxyd-Mikrobläschen mit einer Durchschnittsgröße von angenähert 75 pm, unter Druck stehendes Gas in Flüssigkeiten (z. B. H2O2) und mechanisch durchgeschüttelte (hand shaken) Mischungen von flüssigen Lösungen verwendet. Da die Lungenarterienkapillaren einen Durchmesser um 8 bis 10 pm aufweisen, können die 75 pm eingeschlossenen Gasbläschen das Kapillargefüge nicht durchdringen, so daß eine direkte Injektion in den abzubildenden Bereich oder eine arterielle Injektion mit den gleichen Risiken wie bei dem invasiven Verfahren der oben diskutierten Angiographie erforderlich war. Desweiteren haben die durch Durchschütteln verschiedener Flüssigkeiten hergestellten Mikrobläschen, anders als die durch Beschallen hergestellten, erhebliche Größenunterschiede. Unterschiedliche Mengen solcher nicht eingeschlossener, durchgeschüttelter Mikrobläschen können -4-

Claims (2)

1. AT 397 034 B Kapillaren durchdringen, aber der derzeitige Stand der Technik gibt wegen Fehlens einer geeigneten Steuermöglichkeit der u. g. Variablen nur qualitative Daten. Diese Kontrastmittel arbeiten alle in einem gewissen Grade, aber sie sind mit einer Anzahl von Problemen behaftet, wie der uneinheitlichen Größe der Bläschen. Diese und andere Probleme sind durch die beschallten Mikrobläschen der vorliegenden Erfindung 5 gelöst. Während die beschallten Mikrobläschen eine einheitlichere Größe aufweisen und verstärkte Bilder ergeben, bleibt das mit der Einführung von Luft verbundene hauptsächliche Problem bestehen Die Gefahr bei der Injektion von eingeschlossenen oder nicht eingeschlossenen Mikrobläschen in das Herz besteht darin, daß die Bläschen eventuell zerfallen und der Anteil an gelöster Luft sowohl im arteriellen System (z. B. des Gehirns 10 und der Nieren) als auch in anderen Mikrokreislaufsystemen toxisch werden kann. So ist es klar, daß das besonders gewählte Kontrastmittel von dem Zweck der Bilderzeugung abhängt Zum Beispiel sind die potentiellen Risikofaktoren eines Mittels bei diagnostischer oder therapeutischer Verwendung zu beachten. Die Größe der Mikrobläschen ist ebenso zu beachten. Wenn die Bläschen zu groß sind, können sie die Kapillaren nicht passieren und bedingen eine direkte oder arterielle Injektion, wenn der 15 abzubildende Bereich hinter den Kapillaren liegt. Auf der anderen Seite reflektiert ein zu kleines Bläschen nicht die durch den Ultraschalltransducer emittierten Schallwellen. 20 PATENTANSPRÜCHE 25 1. Verfahren zur Herstellung eines in die Blutbahn eines Lebewesens injizierbaren Konstrastmittels zur Erzeugung von Ultraschallbildern, dadurch gekennzeichnet, daß eine biologisch verträgliche Flüssigkeit mit Ultraschallenergie im Hochfrequenzbereich von 5000 bis 30000 Hz beschallt wird, wobei Mikrobläschen mit im wesentlichen einheitlichen Durchmessern von etwa 6 bis 20 μτη erzeugt werden. 30
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch verträgliche Flüssigkeit mit Ultraschallenergie einer Frequenz von etwa 20000 Hz beschallt wird. 35 Hiezu 2 Blatt Zeichnungen -5-