JP2009039225A - 造影用カプセル - Google Patents

Abstract

【課題】磁性物質を超音波で充分に振動させるための技術を提供する。
【解決手段】造影用カプセル１０は、例えば、超音波を送波してその超音波に応じた磁界の変化を検出する際の造影剤として利用される。造影用カプセル１０は、全体として略球形に形成される。外殻１６内は、液体１４例えばＰＦＣで満たされている。その液体１４内に、例えばＳＦ６などの難溶性ガスによる微小気泡１８が封入されている。さらに、外殻１６内には、棒状の磁性体１２が封入されている。造影用カプセル１０に超音波が照射されると、微小気泡１８の拡張収縮運動や液体１４の運動に伴って、磁性体１２が振動して周囲の磁界を変化させる。
【選択図】図１

Description

本発明は、超音波を用いた造影に利用される造影用カプセルに関する。

超音波を用いた造影において、マイクロバブル（またはナノバブル）を含んだ造影剤が知られている。マイクロバブルは、液体などに注入された微細な気泡（微小気泡）を意味している。このマイクロバブルは、様々な優れた特性を備えているため、多くの分野で利用されており、特に、医療分野への応用として、マイクロバブルが超音波の好適な反射体となることから、超音波画像を取得する際の血管造影剤として利用されている。

一方において、超音波と他の物理的な現象とを組み合わせた造影に関する提案もある。特に下記文献には、超音波と磁界（磁場）を併用した造影に関する技術が記載されている。例えば、特許文献１と特許文献２には、磁性体などを含んだ造影剤を磁界により振動させ、その振動に伴って発生する超音波を検出する技術が記載されている。また、非特許文献１には、磁性粒子（Magnetic Nanoparticles）を超音波で振動させ、その振動に伴って発生する磁界の変化を検出する技術が記載されている。

特開平１０−５２１６号公報 特開平１１−２０６７６３号公報 S.J.Norton,T.Vo-Dinh,"Imaging the Distribution of Magnetic Nanoparticles with Ultrasound",IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING,VOL.26,NO.5,MAY 2007,p.660-665

このような状況のもと、本願の発明者は、超音波と磁界を併用した造影技術について研究開発を重ねてきた。特に、磁気的な性質を備えた磁性物質を超音波で振動させ、その振動に伴って発生する磁界の変化を検出する際に、磁性物質を超音波で充分に振動させるための技術について研究開発を重ねてきた。ちなみに、上記非特許文献１は、磁性粒子を超音波で振動させてその振動に伴う磁界の変化を検出する際の理論を開示しているものの、磁性物質を超音波で充分に振動させるための具体的な方法を提供するものではない。

本発明は、上述した研究開発の過程において成されたものであり、その目的は、磁性物質を超音波で充分に振動させるための技術を提供することにある。

上記目的を達成するために、本発明の好適な態様である造影用カプセルは、外力を受けて振動することにより磁界を変化させる磁性物質と、超音波を受けて運動することにより磁性物質を振動させる振動体と、を有し、超音波を送波してその超音波に応じた磁界の変化を検出する造影に利用されることを特徴とする。上記態様によれば、振動体が磁性物質を振動させるため、磁性物質が直接的な超音波のみに応じて振動する場合に比べて、磁性物質を充分に振動させる確実性が向上する。

望ましい態様において、前記振動体は、超音波を受けて運動する流体を含むことを特徴とする。望ましい態様において、前記振動体は、前記流体とその流体内に封入される気泡を含むことを特徴とする。望ましい態様において、前記流体は液体であり、前記気泡は難溶性の気体によって形成されることを特徴とする。望ましい態様において、前記振動体は、前記流体を閉じ込める外殻を含むことを特徴とする。

望ましい態様において、前記磁性物質は、前記振動体の流体内に封入されることを特徴とする。望ましい態様において、前記磁性物質は、前記外殻の外側に高分子を介して接続されることを特徴とする。望ましい態様において、前記磁性物質は、前記外殻中に封入されることを徴とする。

また、上記目的を達成するための本発明の別の好適な態様は、造影用カプセルの利用方法であって、前記造影用カプセルは、外力を受けて振動することにより磁界を変化させる磁性物質と、超音波を受けて運動することにより磁性物質を振動させる振動体と、を有し、前記利用方法は、前記造影用カプセルに対して超音波を送波する超音波送波工程と、超音波を受けた前記造影用カプセルの振動体が磁性物質を振動させることにより引き起こされる磁界の変化を検出する磁界変化検出工程と、を含むことを特徴とする。

望ましい態様において、前記超音波送波工程では、超音波の送信ビームを走査することにより前記造影用カプセルを含む走査領域内に複数の送信ビームが形成され、前記磁界変化検出工程では、各送信ビームごとにその送信ビームに応じて引き起こされる磁界の変化が検出され、さらに、各送信ビームごとに得られる磁界の変化の検出結果に基づいて前記走査領域に対応した画像を形成する画像形成工程を含むことを特徴とする。

また、上記目的を達成するための本発明の別の好適な態様は、造影用カプセルを利用する画像形成システムであって、前記造影用カプセルは、外力を受けて振動することにより磁界を変化させる磁性物質と、超音波を受けて運動することにより磁性物質を振動させる振動体と、を有し、前記画像形成システムは、前記造影用カプセルに対して超音波を送波する超音波探触子と、超音波探触子を制御して超音波の送信ビームを走査することにより前記造影用カプセルを含む走査領域内に複数の送信ビームを形成する送信ビームフォーマーと、超音波を受けた前記造影用カプセルの振動体が磁性物質を振動させることにより引き起こされる磁界の変化を検出する磁界変化検出部と、各送信ビームごとに得られる磁界の変化の検出結果に基づいて前記走査領域に対応した画像データを形成する画像形成部と、を有することを特徴とする。

本発明により、磁性物質を超音波で充分に振動させることが可能になる。例えば、本発明の好適な態様によれば、振動体が磁性物質を振動させるため、磁性物質が直接的な超音波のみに応じて振動する場合に比べて、磁性物質を充分に振動させる確実性が向上する。

以下、本発明の好適な実施形態を図面に基づいて説明する。

図１には、本発明に係る造影用カプセルの好適な実施形態が示されており、図１は、造影用カプセル１０の構造を説明するための説明図である。造影用カプセル１０は、例えば、超音波を送波してその超音波に応じた磁界の変化を検出する際の造影剤として利用される。

造影用カプセル１０は、生体適合性に優れたポリマーなどにより外殻１６が形成され、全体として例えば略球形に形成される。その直径Ｌは、例えば１００ｎｍ〜数十μｍ程度である。外殻１６内は、圧縮性に優れた液体１４、例えばＰＦＣ（パーフルオロカーボン）で満たされている。その液体１４内に、例えばＳＦ６（六フッ化硫黄）などの難溶性ガスによる直径１００ｎｍ〜１０μｍ程度の微小気泡１８が封入されている。

さらに、外殻１６内には、長さ５０ｎｍ〜数μｍ程度の棒状の磁性体１２が封入されている。磁性体１２としては、例えば強磁性を示すマグネタイトやフェライト、マグネタイトとシリカの複合体などが用いられる。また、磁性体１２は、鉄やコバルト等の強磁性体でもよいし、常磁性体でもよい。さらに、磁性体１２は、棒状の磁気双極子でもよいし、粒径２０ｎｍ以下の超常磁性体でもよい。造影用カプセル１０に超音波が照射されると、磁性体１２が振動して周囲の磁界を変化させる。

図２は、超音波による磁性体１２の振動を説明するための図である。造影用カプセル１０に超音波が照射されると、造影用カプセル１０内の微小気泡１８が超音波の影響を受けて膨張や圧縮を繰り返し、また、造影用カプセル１０内の液体１４も造影用カプセル１０内で運動する。図２（Ａ）から（Ｃ）にはその様子が示されている。

つまり、造影用カプセル１０に超音波が照射されると、微小気泡１８が図２（Ａ）に示す状態から図２（Ｂ）に示す状態へと膨張し、液体１４も外殻１６側へ移動する。これにより、磁性体１２が図２（Ｂ）の破線で示す位置から実線で示す位置に移動される。なお、造影用カプセル１０の全体が超音波の影響を受けて膨張してもよい。また、図２（Ｃ）は、微小気泡１８が収縮した状態を示しており、微小気泡１８の収縮により液体１４が造影用カプセル１０の中心側へ戻り、これにより、磁性体１２が図２（Ｃ）の破線で示す位置から実線で示す位置に移動される。その際、造影用カプセル１０の全体が収縮してもよい。

図２に示すように、超音波の影響を受けて微小気泡１８が膨張や収縮を繰り返し、また、液体１４が造影用カプセル１０内で大きく動くことにより、例えば微小気泡１８や液体１４が存在しない場合に比べて、磁性体１２が造影用カプセル１０内で強く振動する。この時、例えば、超音波振動と同じ周波数の高周波誘導磁界（磁場）が強く発生する。誘導磁界（磁場）が超音波振動によって発生するため非常にバックグランドが少ないこと、また、超音波信号と同じ周波数成分を持つため容易に弁別が可能なことなどにより、非常に高感度な検出が可能となる。

なお、微小気泡１８を省略して、液体１４のみにより磁性体１２を振動させるようにしてもよい。さらに、外殻１６を省略して、例えば液体１４の表面張力により形状を維持した造影用カプセル１０を形成してもよい。

図３は、外殻１６に抗体２２を修飾した造影用カプセル１０を示す図である。外殻１６やその内側に封入される液体や微小気泡や磁性体は、その構成や材質が例えば図１のものと同じである。図３（Ａ）に示すように、外殻１６の外側に、目的分子を補足するための抗体２２が修飾されてもよい。なお、標識は、抗体２２の他に、核酸やその他の低分子リガンド等が用いられてもよい。目的分子を捕捉するための分子を標識することで、造影用カプセル１０が分子イメージング用探触子として機能する。

また、図３（Ｂ）は、外殻１６内に薬剤２４を封入した造影用カプセル１０を示している。薬剤２４を封入することにより、造影用カプセル１０をドラック・デリバリー・システム（ＤＤＳ）に応用できる。例えば、薬剤２４が封入された造影用カプセル１０に、強力な超音波を与えることにより、内部の微小気泡を破裂させて強い衝撃波を発生させ、外殻１６の一部または全部を壊して、内部の薬剤２４を放出する。例えば、抗体２２が悪性腫瘍に特異的に発現する分子をターゲットとすることにより、薬剤２４が封入された造影用カプセル１０を悪性腫瘍に補足させ、悪性腫瘍の近傍において薬剤２４を放出させることにより、診断と治療を同時に実施することも可能となる。

図４は、外殻１６の外側に磁性体１２が配置された造影用カプセル１０を示す図である。図４において、磁性体１２は、高分子２６を介して外殻１６の外側に接続されている。高分子２６の代表例はＰＥＧ鎖などである。図４の造影用カプセル１０に超音波が照射されると、例えば、微小気泡や外殻１６が膨張圧縮してその運動が高分子２６を介して磁性体１２に伝えられて磁性体１２が振動する。外殻１６やその内側に封入される液体や微小気泡、そして磁性体１２は、その構成や材質が例えば図１のものと同じである。

図５は、外殻１６中に磁性体１２が封入された造影用カプセル１０を示す図である。図５の造影用カプセル１０に超音波が照射されると、例えば、外殻１６が膨張圧縮してその運動に伴って磁性体１２が振動する。図５の造影用カプセル１０は、比較的製作が容易であり、また、磁性体１２を固定しやすくなることにより、振動や収縮に伴う磁性体１２同士の結合などを防止できる。外殻１６やその内側に封入される液体や微小気泡、そして外殻１６中に封入される磁性体１２は、その構成や材質が例えば図１のものと同じである。

図６には、本発明に係る画像形成システムの好適な実施形態が示されており、図６は、画像形成システムの全体構成を示す機能ブロック図である。図６に示す画像形成システムは、前述の造影用カプセル（図１〜図５の符号１０）を利用して画像を形成するシステムである。造影用カプセルは、対象物１２０（例えば生体内の血管や腫瘍などの診断部位）に投与される。

信号発生器１１２は、メイン制御部１１０によって制御され、送信パルスを形成するための駆動信号を生成して送信ビームフォーマー１１４へ出力する。送信ビームフォーマー１１４は、超音波探触子１１８に含まれる図示しない複数の振動素子を制御して送信ビームを形成し、形成した送信ビームを電子的に走査する。送信アンプ１１６は、送信ビームフォーマー１１４から供給される信号に対して増幅処理を施す。そして、増幅処理された送信信号が超音波探触子１１８へ出力される。

超音波探触子１１８は、送信信号に基づいて、造影用カプセルが投与された対象物１２０に対して超音波を照射する。これにより、先に説明したように（図２参照）、造影用カプセルに含まれる磁性体が振動して周囲の電界（電場）を変化させる。

検出コイル１２２は、超音波を受けた造影用カプセルによって引き起こされる磁界の変化を検出する。検出コイル１２２は、例えば、磁界の変化に伴って発生する電磁波を検出して検出結果である電流を受信アンプ１２４に出力する。本実施形態では、各送信ビームごとにその送信ビームに応じた磁界の検出結果が得られる。

図７は、送信ビーム１４０と造影用カプセル１０の対応関係を説明するための図である。アレー振動子１１９は、複数の振動素子によって構成され、超音波探触子（図６の符号１１８）の内部に設けられる。そして、アレー振動子１１９を構成する複数の振動素子が送信ビームフォーマー（図６の符号１１４）によって制御され、対象物（図６の符号１２０）を含む走査領域内においてビーム方向を段階的に変化させながら、複数の送信ビーム１４０が形成される。なお、走査領域は二次元平面でもよいし三次元空間でもよい。

送信ビーム１４０が走査されると、送信ビーム１４０の位置にある造影用カプセル１０が送信ビーム１４０の影響を強く受ける。つまり、送信ビーム１４０のビーム方向に対応した位置にある造影用カプセル１０が大きく振動して、その造影用カプセル１０から強い検出結果（磁界の変化）が検出コイル（ピックアップコイル）１２２において検出される。検出コイル１２２は、例えばアレー振動子１１９の近傍に配置されてもよい。

こうして、各送信ビーム１４０ごとに（各ビーム方向ごとに）その送信ビーム１４０に応じた磁界の検出結果が得られる。なお、超音波を送波してから磁界の検出結果が得られるまでの時間に基づいて、造影用カプセル１０の位置つまり送信ビーム１４０に沿った深さに関する情報を得るようにしてもよい。

図６に戻り、各送信ビームごとに検出されて受信アンプ１２４で増幅処理された電流（信号）は、アナログデジタルコンバータ（Ａ／Ｄ）１２６においてデジタルデータに変換されてメモリ１２８に記憶される。メモリ１２８は、メイン制御部１１０の制御に応じてデジタルデータをメモリ１２８内の所定のアドレスに格納する。例えば、各送信ビームごとにそのビーム方向の深さに応じたアドレスに各データが格納される。

信号プロセッサ１３０は、メモリ１２８に記憶されたデジタルデータに基づいて、超音波の送信ビームの走査領域に対応した画像データを形成する。例えば、造影用カプセルの位置を明示した画像データを形成する。信号プロセッサ１３０で形成された画像データに対応した画像は、表示器１３２に表示される。表示器１３２は、例えば、ＣＲＴモニタや液晶モニタなどである。もちろん、他の表示デバイスを利用してもよい。

以上、本発明の好適な実施形態を説明したが、上述した実施形態は、あらゆる点で単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、その本質を逸脱しない範囲で各種の変形形態を包含する。

例えば、本発明に係る造影用カプセルは、上述した造影方法以外にも、通常のＭＲＩ装置と超音波診断装置の造影剤としても機能する。そのため、ＭＲＩ装置と超音波診断装置との併用が可能である。例えば、粒径１５０ｎｍのカプセルを腫瘍周辺に注入すると、カプセルは腫瘍周辺のリンパ管に入り、その特異的な大きさによってセンチネルリンパ節で集積する。ＭＲＩ装置を用いることで広い範囲に分布しても、センチネルリンパ節の造影が可能となる。ＭＲＩ装置で造影されたセンチネルリンパ節は、癌の転移を予防し、また浸潤の度合いを診断するため、外科的手法による摘出が行われる。ＭＲＩ装置は、術中での使用が不可能であるため、手術中に簡便に磁性粒子を検出する技術が必要となる。手術中でのセンチネルリンパ節の検出方法としては、色素法やＲＩ標識法がある。前者は、その検出精度に、後者はＲＩ施設が必要であることで、広く一般病院まで普及していない。本発明に係る造影用カプセルは、超音波診断装置でも画像化が可能であり、手術中での適応が可能である。更に、本発明に係る検出方法では、従来の超音波診断装置で検出が困難な、集積が少ない場合でも高感度の検出が可能であり、臨床的な意義は高い。

本発明に係る造影用カプセルの構造を説明するための説明図である。 超音波による磁性体の振動を説明するための図である。 外殻に抗体を修飾した造影用カプセルを示す図である。 外殻の外側に磁性体が配置された造影用カプセルを示す図である。 外殻中に磁性体が封入された造影用カプセルを示す図である。 本発明に係る画像形成システムの好適な実施形態を示す図である。 送信ビームと造影用カプセルの対応関係を説明するための図である。

符号の説明

１０ 造影用カプセル、１２ 磁性体、１４ 液体、１６ 外殻、１８ 微小気泡。

Claims (11)

1. 外力を受けて振動することにより磁界を変化させる磁性物質と、
   超音波を受けて運動することにより磁性物質を振動させる振動体と、
   を有し、
   超音波を送波してその超音波に応じた磁界の変化を検出する造影に利用される、
   ことを特徴とする造影用カプセル。
2. 請求項１に記載の造影用カプセルにおいて、
   前記振動体は、超音波を受けて運動する流体を含む、
   ことを特徴とする造影用カプセル。
3. 請求項２に記載の造影用カプセルにおいて、
   前記振動体は、前記流体とその流体内に封入される気泡を含む、
   ことを特徴とする造影用カプセル。
4. 請求項３に記載の造影用カプセルにおいて、
   前記流体は液体であり、前記気泡は難溶性の気体によって形成される、
   ことを特徴とする造影用カプセル。
5. 請求項２から４のいずれか１項に記載の造影用カプセルにおいて、
   前記振動体は、前記流体を閉じ込める外殻を含む、
   ことを特徴とする造影用カプセル。
6. 請求項２から５のいずれか１項に記載の造影用カプセルにおいて、
   前記磁性物質は、前記振動体の流体内に封入される、
   ことを特徴とする造影用カプセル。
7. 請求項５に記載の造影用カプセルにおいて、
   前記磁性物質は、前記外殻の外側に高分子を介して接続される、
   ことを特徴とする造影用カプセル。
8. 請求項５に記載の造影用カプセルにおいて、
   前記磁性物質は、前記外殻中に封入される、
   ことを徴とする造影用カプセル。
9. 造影用カプセルの利用方法であって、
   前記造影用カプセルは、
   外力を受けて振動することにより磁界を変化させる磁性物質と、
   超音波を受けて運動することにより磁性物質を振動させる振動体と、
   を有し、
   前記利用方法は、
   前記造影用カプセルに対して超音波を送波する超音波送波工程と、
   超音波を受けた前記造影用カプセルの振動体が磁性物質を振動させることにより引き起こされる磁界の変化を検出する磁界変化検出工程と、
   を含む、
   ことを特徴とする造影用カプセルの利用方法。
10. 請求項９に記載の利用方法において、
    前記超音波送波工程では、超音波の送信ビームを走査することにより前記造影用カプセルを含む走査領域内に複数の送信ビームが形成され、
    前記磁界変化検出工程では、各送信ビームごとにその送信ビームに応じて引き起こされる磁界の変化が検出され、
    さらに、
    各送信ビームごとに得られる磁界の変化の検出結果に基づいて前記走査領域に対応した画像を形成する画像形成工程を含む、
    ことを特徴とする造影用カプセルの利用方法。
11. 造影用カプセルを利用する画像形成システムであって、
    前記造影用カプセルは、
    外力を受けて振動することにより磁界を変化させる磁性物質と、
    超音波を受けて運動することにより磁性物質を振動させる振動体と、
    を有し、
    前記画像形成システムは、
    前記造影用カプセルに対して超音波を送波する超音波探触子と、
    超音波探触子を制御して超音波の送信ビームを走査することにより前記造影用カプセルを含む走査領域内に複数の送信ビームを形成する送信ビームフォーマーと、
    超音波を受けた前記造影用カプセルの振動体が磁性物質を振動させることにより引き起こされる磁界の変化を検出する磁界変化検出部と、
    各送信ビームごとに得られる磁界の変化の検出結果に基づいて前記走査領域に対応した画像データを形成する画像形成部と、
    を有する、
    ことを特徴とする画像形成システム。