JP2006298941A - 超音波造影剤および超音波撮像方法、並びに、超音波造影剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ＳＮＲの良い造影撮像を可能にする。
【解決手段】 超音波造影剤は、生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡と、前記気泡の表面に付加された結合剤とを有する。
【選択図】図２

Description

本発明は、超音波造影剤の製造方法、超音波造影剤および超音波撮像方法に関し、特に、マイクロバルーン（ｍｉｃｒｏ ｂａｌｌｏｏｎ）超音波造影剤の製造方法、マイクロバルーンを用いた超音波造影剤、磁性体を用いた超音波造影剤、および、そのような超音波造影剤を利用する超音波撮像方法に関する。

）を液体に混入した造影剤を用い、マイクロバルーンの非線形なエコー（ｅｃｈｏ）源性に基づく第２高調波エコーを利用して造影撮像を行うようにしている。マイクロバルーンの皮膜（殻）は、例えばポリ乳酸等、生体内で分解可能な物質によって構成されている。

上記のようなマイクロバルーンは、通常のＢモード（ｍｏｄｅ）撮像に用いるような瞬時音圧が±１ＭＰａ程度の超音波を照射すると破壊されて消滅して造影作用をなくすので、照射レベル（ｌｅｖｅｌ）を±５０ＫＰａ以下まで下げる必要があるといわれている。超音波の照射レベルをここまで下げると、エコーレベルの低下により受信のＳＮＲ（ｓｉｇｎａｌ−ｔｏ−ｎｏｉｓｅ ｒａｔｉｏ）が悪くなり、造影画像の品質が低下するという問題がある。

マイクロバルーンには、本発明者が発見した、仮にシンチレーション（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）と呼ぶ現象に由来する信号がある。ここで、「シンチレーション」とは、エコー信号がその位相および振幅にランダム（ｒａｎｄｏｍ）な変調を受ける現象であり、エコー信号のドップラー（Ｄｏｐｐｌｅｒ）成分として検出することができる。このような「シンチレーション」を画像化する場合も、エコーレベルの低下は画像品質を劣化させる。

本発明は上記の問題点を解決するためになされたもので、その目的は、ＳＮＲの良い造影撮像を可能にする超音波造影剤の製造方法、超音波造影剤、および、そのような超音波造影剤を用いる超音波撮像方法を実現することである。

（１）上記の課題を解決する第１の発明は、架橋硬化性を有する物質からなる皮膜を持つ気泡を形成する工程と、前記気泡に波動エネルギーを照射する工程と、を有することを特徴とする超音波造影剤の製造方法である。

（２）上記の課題を解決する第２の発明は、生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡を形成する工程と、前記気泡の表面に結合剤を付加する工程と、を有することを特徴とする超音波造影剤の製造方法である。

（３）上記の課題を解決する第３の発明は、生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡を形成する工程と、前記気泡を油滴の中に封入する工程と、を有することを特徴とする超音波造影剤の製造方法である。

（４）上記の課題を解決する第４の発明は、架橋硬化性を有する物質からなる皮膜を持つ気泡、を有することを特徴とする超音波造影剤である。
（５）上記の課題を解決する第５の発明は、生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡と、前記気泡の表面に付加された結合剤と、を有することを特徴とする超音波造影剤である。

（６）上記の課題を解決する第６の発明は、生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡と、前記気泡を内包する油滴と、を有することを特徴とする超音波造影剤である。

（７）上記の課題を解決する第７の発明は、磁性体と、生体内で経時的に分解する物質からなり前記磁性体を包む皮膜と、を有することを特徴とする超音波造影剤である。

（８）上記の課題を解決する第８の発明は、有機強磁性体を有することを特徴とする超音波造影剤である。
（９）上記の課題を解決する第９の発明は、被検体に超音波を送波してそのエコーに基づいて画像を生成する超音波撮像方法であって、前記被検体に第４の発明による超音波造影剤乃至第６の発明による超音波造影剤のうちのいずれかを注入して撮像を行う、ことを特徴とする超音波撮像方法である。

（１０）上記の課題を解決する第１０の発明は、被検体に第７の発明による超音波造影剤または第８の発明による超音波造影剤を注入し、前記超音波造影剤を磁気的に刺激して超音波を発生させ、前記発生した超音波に基づいて画像を生成する、ことを特徴とする超音波撮像方法である。

第１の発明において、前記波動エネルギーは電子線であることが、架橋硬化の制御性が良い点で好ましい。第２の発明または第５の発明において、前記結合剤は界面活性剤であることが、結合性がゆるやかである点で好ましい。

第７の発明において、前記皮膜を有する前記磁性体は磁性細菌によって生産したものであることが、微粒子性が良い点で好ましい。
（作用）
第１の発明または第４の発明では、波動エネルギーの照射による架橋硬化により気泡の皮膜の強度を増す。

第２の発明または第５の発明では、結合剤により複数の気泡が団塊化する。団塊化した気泡では、超音波の各照射ごとに矢面に立つものから順に壊れ、全部の気泡が消滅するまでの時間を長引かせる。

第３の発明または第６の発明では、超音波の照射により気泡の皮膜が破れても、放出された気体は油滴内に気泡として留められ、消滅までの時間を長引かせる。

第７の発明または第８の発明では、磁性体が磁気的刺激によって振動し、超音波を発生する。第９の発明では、超音波に対して耐性がある気泡を用い、高レベルの超音波照射による造影撮像を行う。

第１０の発明では、磁気的刺激によって超音波を発生する造影剤により造影撮像を行う。

本発明によれば、ＳＮＲの良い造影撮像を可能にする超音波造影剤の製造方法、超音波造影剤、および、そのような超音波造影剤を用いる超音波撮像方法を実現することができる。

以下、図面を参照して本発明の実施の形態を詳細に説明する。なお、本発明は実施の形態に限定されるものではない。

（超音波造影剤）
図１にマイクロバルーンを用いた超音波造影剤の概念図を示す。本剤は本発明の実施の形態の一例である。同図に示すように、本剤は液体２の中にマイクロバルーン４を所定の濃度で混入したものである。マイクロバルーン４は、本発明における気泡の実施の形態の一例である。マイクロバルーン４は中空の球状体である。マイクロバルーン４の直径は例えば１〜５μｍである。このような直径を持つことにより、マイクロバルーン４は毛細血管をも通過することができる。

図２にマイクロバルーン４の断面図を示す。同図に示すように、マイクロバルーン４は殻４０を有する。殻４０は、本発明における皮膜の実施の形態の一例である。殻４０は生体内で経時的に分解する物質によって構成される。そのような物質の例としては、加水分解性ポリマーが生体内での経時的な分解が確実に行われる点で好ましい。具体的には、例えば乳酸、グリコール（ｇｌｙｃｏｌ）酸、リンゴ酸等のオキシ（ｏｘｙ）酸の重合体またはそれらの共重合体が、分解によって生成する物質が生体に無害である点で好ましい。

乳酸の重合体はポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ（ＰＬＡ））と呼ばれる。グリコール酸の重合体はポリグリコール酸（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ（ＰＧＡ））と呼ばれる。乳酸とグリコール酸の共重合体としては、例えばＰＧＡ／ＰＬＬＡ（ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ／Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）がある。

殻４０の内部には気体４２が封入されている。気体としては、例えば空気、窒素ガス、炭酸ガス等が用いられる。空気は調達容易な点で好ましい。窒素ガスは不活性な点で好ましい。炭酸ガスは生体に無害な点で好ましい。

このようなマイクロバルーン４は、例えば次のようにして形成される。図３にマイクロバルーン製造装置の一例の模式図を示す。同図に示すように、本装置は、２重管によって構成されるノズル（ｎｏｚｚｌｅ）３００の先を、容器３０２の天井を貫通して内部に挿入したものとなっている。

ノズル３００の内管３０４にはマイクロバルーン４に封入する気体４２が供給される。ノズル３００の外管３０６にはマイクロバルーン４の殻４０を構成するポリマー３０８が供給される。内管３０４の先端は外管３０６の先端より適宜の距離だけ奥に後退している。気体４２の圧力Ｐ１と温度Ｔ１、ポリマー３０８の圧力Ｐ２と温度Ｔ２および容器３０２内に供給する空気３１０の圧力Ｐ３と温度Ｔ３は適宜の関係に保たれる。

このような装置において、気体４２を吹き込むと、あたかもシャボン玉ができるように、気体４２を封入したポリマー３０８の中空球（マイクロバルーン）４ができる。ノズル３００の内管３０４と外管３０６の口径、気体４２の圧力Ｐ１と温度Ｔ１、ポリマー３０８の粘度（重合度）と圧力Ｐ２と温度Ｔ２、および、容器３０２内の空気３１０の圧力Ｐ３と温度Ｔ３等を適宜に定めることにより、所望の直径、殻厚および内圧を有するマイクロバルーン４を形成することができる。

マイクロバルーン４は容器３０２の底に滴下して多数個の溜まりを作る。それらのマイクロバルーン４を適宜のフィルタ（ｆｉｌｔｅｒ）等で選り分けて１〜５μｍの直径を有するマイクロバルーン群を得る。それを例えば生理的食塩水等の適宜の液体に適量混入することにより、所望の濃度の超音波造影剤を得る。

本剤を生体の被検体に注入したとき、マイクロバルーン４の殻４０は、生体内での加水分解反応等により外側から徐々に分解して行く。このため殻４０の強度が次第に弱くなりやがて破壊する。すなわちマイクロバルーン４が自ら破壊する。

例えば、殻厚が０．５μｍ程度の場合、マイクロバルーン４は体内注入後１時間程度で破壊する。この時間は、殻厚やポリマーの重合度等を選ぶことにより、所望の時間となるように設定することができる。このように、加水分解性ポリマーは、生体内での破壊の経時性が明確な点で好ましい。

このままのマイクロバルーン４を造影撮像に用いた場合、前述した通り、超音波によって破壊し易いので、次のようにして超音波に対する破壊の耐性を持たせる。

１つの方法は、電子線架橋により殻４０を硬化させる方法である。すなわち、例えば図４に示すように、電子線照射装置３１２から、容器３１４内のマイクロバルーン４に電子線を照射する。電子線は、本発明における波動エネルギー（ｅｎｅｒｇｙ）の実施の形態の一例である。殻４０を構成するポリマーは電子線架橋により硬化する性質を有するので、電子線照射によってマイクロバルーン４の機械的強度を増すことができ、超音波に対する耐性を上げることができる。

電子線の照射エネルギーや照射時間等を図示しない制御装置で制御することにより、殻４０の硬化度すなわちマイクロバルーン４の機械的強度を適宜に調節する。電子線は、殻４０の硬化度の制御性が良い点で好ましい。これによって、用途に合わせて種々の強度のマイクロバルーン４を得ることができる。

耐性を持たせる他の方法は、複数個のマイクロバルーン４を、例えば図５に示すように、結合剤４４で結び付けて団塊化する方法である。結合剤４４は、本発明における結合剤の実施の形態の一例である。結合剤４４として例えば界面活性剤等を用いる。界面活性剤は、比較的弱い力でマイクロバルーン４同士を結び付けるので、団塊の形状の自由な変形を許容し、毛細血管等の通過を容易にする点で好ましい。また、血管壁等の生体組織に弱く張りついてその位置にとどまり易い点でも好ましい。

界面活性剤としては、例えば、糖エステル、脂肪アルコール、脂肪族アミンオキシド、ヒアルロン酸脂肪族エステル、ヒアルロン酸脂肪族エステル塩、ドデシルボリ（エチレンオキシ）エタノール、ノニルファノキシボリ（エチレンオキシ）エタノール、澱粉誘導体、ヒドロキシエチル澱粉脂肪酸エステル、市販の食品植物澱粉、デキストラン、デキストラン脂肪酸エステル、ソルビトール、ソルビトール脂肪酸エステル、ゼラチン、血清アルブミン、およびこれらの組み合わせ等を用いる。

マイクロバルーン４の団塊に、例えば図５に矢印で示すように超音波を照射すると、超音波に関し矢面になるマイルロバルーン４ａは破壊する可能性が高いが、その背後のマイクロバルーン群は破壊を免れる確率が高い。すなわち、超音波の照射に対して、マイルロバルーンの生き残り量が多くなり、実質的に超音波への耐性が増す。

マイクロバルーン４の団塊化は、例えば図６に示すように、容器３１６中の結合剤（界面活性剤）４４を弁３１８の開閉により、容器３２０中のマイクロバルーン４に適量添加することによって行う。その際、容器３２０の内容物を適宜の手段で攪拌し、マイクロバルーン４と結合剤４４とをよく混和することが、団塊化を効果的に行う点で好ましい。

耐性を持たせるさらに他の方法は、例えば図７の（ａ）に示すように、マイクロバルーン４を油滴４６中に封入する方法である。油滴４６は、本発明における油滴の実施の形態の一例である。このようにした場合、超音波の照射によってマイクロバルーン４が破壊したとき、同図の（ｂ）に示すように、破壊した殻４０から放出された気体４２が気泡として油滴４６の中にとどまる。この気泡が第２高調波エコー源として機能するので、造影剤としての機能が保たれ、実質的に超音波への耐性が増す。

マイクロバルーン４を封入した油滴４６を得るには、例えば図８に示すように、容器３２２中の油４６０を、弁３２４の開閉により、容器３２６中のマイクロバルーン４に適量注ぎ、適宜の手段でよく攪拌して油４６０とマイクロバルーン４の懸濁液を作る。そして、この懸濁液を、弁３２８の開閉およびポンプ３３０の運転により、容器３３２の水３３４の中にノズル３３６から噴射する。油性のの懸濁液を水３３４の中に噴射したことにより油滴４６が形成され、この油滴４６の中にマイクロバルーン４が含まれる。

マイクロバルーン４を封入した油滴４６の形成は、例えば図９に示すような器具を用いて行うこともできる。すなわち、同図に示すように、注射器３３８の先端に３方弁３４０を介して注射針３４２を取り付け、３方弁３４０の第３の入口に、油４６０とマイクロバルーン４の懸濁液を入れた柔軟な容器３４４（アイドルチェンバー（ｉｄｌｅ ｃｈａｍｂｅｒ））を接続した器具を用いる。

この器具の使用にあたり、３方弁３４０を、注射器３３８とアイドルチェンバー３４４が連通し、注射針３４２が封止されるように切り換える。この状態で、注射器３３８のピストンを引き、アイドルチェンバー３４４内の懸濁液を適量シリンダ内に吸引する。

次に、３方弁３４０を、注射器３３８と注射針３４２が連通し、アイドルチェンバー３４４が封止されるように切り換える。この状態で注射器３３８のピストンを押して懸濁液を注射針３４２の先端まで行き渡らせる。

次に、注射針３４２を患者の静脈等に穿刺し、注射器３３８のピストンを押して懸濁液を注射する。注射された懸濁液は血液中で油滴を形成する。この油滴の中にマイクロバルーン４が含まれる。以後、３方弁３４０を切り換えながらピストンを往復させて、所望の量の造影剤を注射する。

次に、磁性体を用いた超音波造影剤について説明する。微小な磁石を被検体内に注入して対外から磁気的に刺激することにより、被検体内に超音波振動を発生させることができる。そこで、この超音波を受信し、受信信号に基づいて磁石の分布像すなわち造影画像を生成することができる。

図１０に、そのような超音波造影剤として用いる磁石の実施の形態の一例を示す。同図に示すように、この超音波造影剤は、皮膜４８で表面が覆われた磁石５０で構成される。皮膜４８は、本発明における皮膜の実施の形態の一例である。皮膜４８は例えばタンパク質の２分子膜等で構成される。磁石５０は、本発明における磁性体の実施の形態の一例である。磁石５０は、磁極方向の長さが例えば５０〜１００ｎｍ程度の微粒子である。このようなタンパク質の皮膜を持つ磁石は、例えば磁性細菌を利用してつくり出せることが知られている。

タンパク質の皮膜４８を有することにより分散性が良く、複数の磁石５０同士が寄り固まることがないので、毛細血管等を詰まらせるようなことはない。また、タンパク質の皮膜４８を有することにより生体への適合性が良い。

磁石は、有機強磁性体によっても実現できることが知られている。有機強磁性体は平行な複数の電子スピンを有し、それら電子スピンにより磁気を生じる。有機強磁性体としては、例えばポリアセチレン、ポリジアセチレン、電荷移動錯塩等がある。これら有機強磁性体は、有機物であるから生体への適合性が良く、また、生体内での経時的分解性を有する。したがって被検体に注入する超音波造影剤として利用することができる。

（超音波撮像）
上記のような造影剤を用いる超音波撮像について説明する。図１１に、超音波撮像装置のブロック（ｂｌｏｃｋ）図を示す。本装置の動作によって、本発明の超音波撮像方法に関する実施の形態の一例が示される。

本装置の構成を説明する。図１１に示すように、本装置は、超音波プローブ（ｐｒｏｂｅ）７２を有する。超音波プローブ７２は、図示しない超音波振動子アレイ（ａｒｒａｙ）を有する。超音波振動子アレイは、例えば前方に張り出した円弧に沿って形成されている。すなわち、超音波プローブ７２はコンベックスプローブ（ｃｏｎｖｅｘ ｐｒｏｂｅ）となっている。超音波プローブ７２は、図示しない操作者により被検体７４に当接されて使用される。

被検体７４にはマイクロバルーン造影剤７４０が注入されている。マイクロバルーン造影剤７４０は、前述のように、電子線架橋等により殻４０の機械的強度を増したマイクロバルーン、結合剤４４でゆるやかに団塊化されたマイクロバルーン、または、油滴４６中に封入されたマイクロバルーンのいずれかを用いたものである。

超音波プローブ７２は送受信部７６に接続されている。送受信部７６は、超音波プローブ７２に駆動信号を与えて被検体７４内に超音波を送波させるようになっている。送受信部７６は、また、超音波プローブ７２が受波した被検体７４からのエコー信号を受信するようになっている。

送受信部７６のブロック図を図１２に示す。同図において、送波タイミング（ｔｉｍｉｎｇ）発生回路６０２は、送波タイミング信号を周期的に発生して送波ビームフォーマ（ｂｅａｍｆｏｒｍｅｒ）６０４に入力するようになっている。

送波ビームフォーマ６０４は、送波タイミング信号に基づいて、送波ビームフォーミング（ｂｅａｍ ｆｏｒｍｉｎｇ）信号、すなわち、超音波振動子アレイ中の複数の超音波トランスデューサ（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を時間差をもって駆動する複数の駆動信号を発生し、送受切換回路６０６に入力するようになっている。

送受切換回路６０６は、複数の駆動信号をセレクタ（ｓｅｌｅｃｔｏｒ）６０８に入力するようになっている。セレクタ６０８は、超音波トランスデューサのアレイの中から送波アパーチャ（ａｐｅｒｔｕｒｅ）を構成する複数の超音波トランスデューサを選択し、それらに複数の駆動信号をそれぞれ与えるようになっている。

複数の超音波トランスデューサは、複数の駆動信号の時間差に対応した位相差を持つ複数の超音波をぞれぞれ発生する。それら超音波の波面合成によって超音波ビームが形成される。超音波ビームの送波方向は、セレクタ６０８が選択する送波アパーチャによって定まる。

超音波ビームの送波は、送波タイミング発生回路６０２が発生する送波タイミング信号により、一定の時間間隔で繰り返し行われる。超音波ビームの送波方向は、セレクタ６０８で送波アパーチャを切り換えることにより順次変更される。それによって、被検体７４の内部が、超音波ビームが形成する音線によって走査される。すなわち被検体７４の内部が音線順次で走査される。

セレクタ６０８は、また、超音波トランスデューサのアレイの中から受波アパーチャを構成する複数の超音波トランスデューサを選択し、それら超音波トランスデューサが受信した複数のエコー信号を送受切換回路６０６に入力するようになっている。

送受切換回路６０６は、複数のエコー信号を受波ビームフォーマ６１０に入力するようになっている。受波ビームフォーマ６１０は、複数のエコー受信信号に時間差を付与して位相を調整し、次いでそれら加算して受波のビームフォーミング、すなわち、受波音線上のエコー受信信号を形成するようになっている。セレクタ６０８により、受波の音線も送波に合わせて走査される。

超音波プローブ７２および送受信部７６によって、例えば図１３に示すような走査が行われる。すなわち、同図に示すように、放射点２００から発する音線２０２が円弧２０４上を移動することにより、扇面状の２次元領域２０６がθ方向に走査され、いわゆるコンベックススキャンが行われる。音線２０２を超音波の送波方向（ｚ方向）とは反対方向に延長したとき、全ての音線が一点２０８で交わるようになっている。点２０８は全て音線の発散点となる。

送受信部７６はＢモード処理部７１０およびドップラ処理部７１２に接続されている。送受信部７６から出力される音線毎のエコー受信信号は、Ｂモード処理部７１０およびドップラ処理部７１２に入力される。

Ｂモード処理部７１０はＢモード画像データ（ｄａｔａ）を形成するものである。Ｂモード処理部７１０は、図１４に示すように２系統のフィルタ（ｆｉｌｔｅｒ）１００，１０２と、各フィルタに接続されたシグナルコンディショナ（ｓｉｇｎａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）１１０，１１２を備えている。フィルタ１００，１０２に受波ビームフォーマ６１０の出力信号が入力される。

フィルタ１００，１０２は、それぞれ、図１５１５に示す周波数通過帯域Ｂ１，Ｂ２を有する。帯域Ｂ１は、送波超音波の基本周波数ｆ０に合わせてある。帯域Ｂ２は、送波超音波の第２高調波２ｆ０に合わせてある。

シグナルコンディショナ１１０，１１２は、それぞれ、フィルタ１００，１０２を通過した信号について、対数増幅、包絡線検波、レベル調整、遅延時間調整等の処理を行うようになっている。

シグナルコンディショナ１１０，１１２は、いずれも、対数増幅および包絡線検波により音線上の個々の反射点でのエコーの強度を表す信号、すなわちＡスコープ（ｓｃｏｐｅ）信号を得て、このＡスコープ信号の各瞬時の振幅をそれぞれ輝度値として、Ｂモード（ｍｏｄｅ）画像データを形成するようになっている。これによって、２系統のＢモード画像データを得るようになっている。

Ａスコープ信号は、シグナルコンディショナ１１０，１１２のレベル調整機能によりそのレベルが調整できるようになっている。また、遅延時間調整機能により遅延量を調整できるようになっている。

ドップラ処理部７１２はドップラ画像データを形成するものである。ドップラ処理部７１２は、図１６１６に示すように直交検波回路１２０、ＭＴＩフィルタ（ｍｏｖｉｎｇ ｔａｒｇｅｔ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ｆｉｌｔｅｒ）１２２、自己相関回路１２４、平均流速演算回路１２６、分散演算回路１２８およびパワー（ｐｏｗｅｒ）演算回路１３０を備えている。

ドップラ処理部７１２は、直交検波回路１２０でエコー受信信号を直交検波し、ＭＴＩフィルタ１２２でＭＴＩ処理し、自己相関回路１２４で自己相関演算を行い、平均流速演算回路１２６で自己相関演算結果から平均流速を求め、分散演算回路１２８で自己相関演算結果から流速の分散を求め、パワー演算回路１３０で自己相関演算結果からドプラ信号のパワーを求めるようになっている。

これによって、被検体７４内の血流やその他のドップラ信号源（以下、血流等という）の平均流速とその分散およびドプラ信号のパワーを表すそれぞれのデータ（ドップラ画像データ）が音線毎に得られる。なお、流速は音線方向の成分として得られる。流れの方向は、近づく方向と遠ざかる方向とが区別される。

マイクロバルーン造影剤７４０も、前述の「シンチレーション」によりドップラ信号源となる。したがって、それについてのドップラ画像データも得ることができる。

Ｂモード処理部７１０およびドップラ処理部７１２は画像処理部７１４に接続されている。画像処理部７１４は、Ｂモード処理部７１０およびドップラ処理部７１２からそれぞれ入力されるデータに基づいて、それぞれＢモード画像およびドップラ画像を生成するものである。

画像処理部７１４は、図１７に示すように、バス（ｂｕｓ）１４０によって接続された音線データメモリ（ｄａｔａ ｍｅｍｏｒｙ）１４２、ディジタル・スキャンコンバータ（ｄｉｇｉｔａｌ ｓｃａｎ ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ）１４４、画像メモリ１４６および画像処理プロセッサ（ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）１４８を備えている。

Ｂモード処理部７１０およびドップラ処理部７１２から音線毎に入力されたＢモード画像データおよびドップラ画像データは、音線データメモリ１４２にそれぞれ記憶される。音線データメモリ１４２内に音線データ空間が形成される。

ディジタル・スキャンコンバータ１４４は、走査変換により音線データ空間のデータを物理空間のデータに変換するものである。ディジタル・スキャンコンバータ１４４によって変換された画像データは、画像メモリ１４６に記憶される。すなわち、画像メモリ１４６は物理空間の画像データを記憶する。画像処理プロセッサ１４８は、音線データメモリ１４２および画像メモリ１４６のデータについてそれぞれ所定のデータ処理を施すものである。データ処理については、のちにあらためて説明する。

画像処理部７１４には表示部７１６が接続されている。表示部７１６は、画像処理部７１４から画像信号が与えられ、それに基づいて画像を表示するようになっている。表示部７１６は、カラー（ｃｏｌｏｒ）画像が表示可能なものとなっている。

以上の送受信部７６、Ｂモード処理部７１０、ドップラ処理部７１２、画像処理部７１４および表示部７１６は制御部７１８に接続されている。制御部７１８は、それら各部に制御信号を与えてその動作を制御するようになっている。また、制御部７１８には、被制御の各部から各種の報知信号が入力されるようになっている。制御部７１８の制御の下で、Ｂモード動作およびドップラモード動作が遂行される。

制御部７１８には操作部７２０が接続されている。操作部７２０は操作者によって操作され、制御部７１８に所望の指令や情報を入力するようになっている。操作部７２０は、例えばキーボード（ｋｅｙｂｏａｒｄ）やその他の操作具を備えた操作パネル（ｐａｎｅｌ）で構成される。

本装置の動作を説明する。操作者は、予めマイクロバルーン造影剤７４０を被検体７４に注入し、超音波プローブ２を被検体７４の所望の個所に当接し、操作部７２０を操作して、例えばＢモードとドップラモードとの併用による撮像を行う。

撮像は、制御部７１８による制御の下で、Ｂモードとドップラモードの時分割動作により行われる。すなわち、例えばドップラモードのスキャンを数回行う度にＢモードのスキャンを１回行う割合で、Ｂモードとドップラモードの混合スキャンを行う。

Ｂモードにおいては、送受信部７６は、超音波プローブ７２を通じて音線順次で被検体７４の内部を走査して逐一そのエコーを受信する。音線がマイクロバルーン造影剤７４０の注入部位を走査したとき、エコーには、体内組織からの基本波エコーに加えて、マイクロバルーン造影剤７４０からの第２高調波エコーが含まれる。これらのエコーの混在した信号が、送受信部７６からＢモード処理部７１０に入力される。

マイクロバルーン造影剤７４０中のマイクロバルーンは、超音波に対する耐性が高いので、超音波の送波レベルを上げることができる。このため、高レベルのエコーすなわちＳＮＲの良いエコーを得ることができる。

Ｂモード処理部７１０は、フィルタ１００および１０２で、基本波エコーおよび第２高調波エコーをそれぞれ抽出する。このとき、マイクロバルーンのエコー発生メカニズム（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）により、第２高調波エコーは、基本波エコーよりも超音波振動の半サイクルまたはそれ以上遅れて発生する。また、第２高調波エコーを抽出するフィルタ１０２の狭帯域性は当然に信号の遅延量を大きくする。

このような遅れは、画像を形成したときの各画像間の位置ずれとなって表れるので、シグナルコンディショナ１１０，１１２の遅延時間調整機能により、それぞれの信号の遅延時間を調整して相互間の遅れを無くす。そして、そのような信号に基づいて、それぞれのエコーに対応する２種類のＢモード画像データを形成する。

画像処理部７１４は、Ｂモード処理部７１０から入力される２種類のＢモード画像データを音線データメモリ１４２にそれぞれ記憶する。これによって、音線データメモリ１４２内に、Ｂモード画像データについての２系統の音線データ空間がそれぞれ形成される。

ドップラモードにおいては、送受信部７６は超音波プローブ７２を通じて音線順次で被検体７４の内部を走査して逐一そのエコーを受信する。その際、１音線当たり複数回の超音波の送波とエコーの受信が行われる。

ドップラ処理部７１２は、エコー受信信号を直交検波回路１２０で直交検波し、ＭＴＩフィルタ１２２でＭＴＩ処理し、自己相関回路１２４で自己相関を求め、自己相関結果から、平均流速演算回路１２６で平均流速を求め、分散演算回路１２８で分散を求め、パワー演算回路１３０でパワーを求める。

これらの算出値は、それぞれ、例えば血流等の平均流速とその分散およびドップラ信号のパワーを音線毎に表すドップラ画像データとなる。また、マイクロバルーン造影剤７４０の「シンチレーション」を示すドップラ画像データとなる。なお、ＭＴＩフィルタ１２２でのＭＴＩ処理は１音線当たりの複数回のエコー受信信号を用いて行われる。

画像処理部７１４は、ドップラ処理部７１２から入力される音線毎のドップラ画像データを音線データメモリ１４２に記憶する。これによって、音線データメモリ１４２内にドップラ画像データについての音線データ空間が形成される。

画像処理プロセッサ１４８は、音線データメモリ１４２の２系統のＢモード画像データとドップラ画像データを、ディジタル・スキャンコンバータ１４４でそれぞれ走査変換して画像メモリ１４６に書き込む。その際、ドップラ画像データを、流速に分散を加えたＣＦＭ（ｃｏｌｏｒ ｆｌｏｗ ｍａｐｐｉｎｇ）画像用の画像データおよびパワードップラ画像用の画像データとしてそれぞれ書き込む。

画像処理プロセッサ１４８は、２系統のＢモード画像、ＣＦＭ画像およびパワードップラ画像を別々な領域に書き込む。基本波エコーによるＢモード画像は、走査面における体内組織の断層像を示すものとなる。第２高調波エコーによるＢモード画像は、走査面におけるマイクロバルーン造影剤７４０の広がりを示すものとなる。

ＣＦＭ画像は、走査面における血流等の速度およびマイクロバルーン造影剤７４０の「シンチレーション」の２次元分布を示す画像となる。パワードップラ画像は、走査面における血流等および「シンチレーション」の所在を示す画像となる。この「シンチレーション」も、マイクロバルーン造影剤７４０の像を独特の態様で示すものとなり、Ｂモード画像とは異なった観点での有用性がある。

操作者は、操作部７２０を操作して、上記のような各種のＢモード画像ないしドップラ画像を表示部７１６に表示させる。すなわち、例えば図１８に示すように、組織の断層像１６０と第２高調波エコー像１６２との合成画像、および、組織の断層像１６０とＣＦＭ像（またはパワードップラ像）１６４との合成画像を１画面中に並べて表示させる。これにより、組織に対する位置関係が明確な造影剤像をそれぞれ得ることができる。エコーのＳＮＲが良いのでこれらの表示画像は高品質のものとなる。

組織の断層像１６０、第２高調波エコー像１６２およびＣＦＭ像（またはパワードップラ像）１６４は、それぞれ表示の色等を違えるのが区別を容易にする点で好ましい。このような２つの態様の表示画像を比較対照することにより、病理診断等を効果的に行うことができる。

次に、前述の磁石型の造影剤を用いる超音波撮像について説明する。図１９に、超音波撮像装置のブロック図を示す。本装置の動作によって、本発明の超音波撮像に関する実施の形態の一例が示される。

図１９に示すように、本装置は、超音波プローブ５２を有する。超音波プローブ５２は、被検体５４に当接されて超音波の受波に使用される。被検体５４には前述の磁性造影剤５４０が予め注入されている。超音波プローブ５２の近辺には、磁界発生器５２２が配置されている。磁界発生器５２２は、例えばソレノイドコイル（ｓｏｌｅｎｏｉｄｅ ｃｏｉｌ）等によって構成される。磁界発生器５２２は、駆動部５２４から駆動信号が与えられ、磁性造影剤５４０に作用させる磁界を発生するようになっている。

超音波プローブ５２は、図２０に示すような超音波トランスデューサ５３０の２次元アレイ５３２を備えている。２次元アレイ５３２は例えば１２８×１２８個の超音波トランスデューサ５３０のマトリクス（ｍａｔｒｉｘ）によって構成される。個々の超音波トランスデューサ５３０は、例えばＰＺＴ（チタン（Ｔｉ）酸ジルコン（Ｚｒ）酸鉛）セラミックス（ｃｅｒａｍｉｃｓ）等の圧電材料によって構成される。

超音波プローブ５２は受信部５６に接続されている。受信部５６は、超音波プローブ５２の個々の超音波トランスデューサ５３０が受波した超音波信号をそれぞれ受信するものである。

受信部５６は、図２１に示すように複数の増幅器５６１〜５６ｎと複数のＡ／Ｄ（ａｎａｌｏｇ−ｔｏ−ｄｉｇｉｔａｌ）変換器５７１〜５７ｎとを備えている。増幅器５６１〜５６ｎとＡ／Ｄ変換器５７１〜５７ｎは、２次元アレイ５３２における個々の超音波トランスデューサ５３０に対応して設けられている。

増幅器５６１〜５６ｎは、個々の超音波トランスデューサ５３０が受波した超音波信号をそれぞれ増幅するものである。Ａ／Ｄ変換器５７１〜５７ｎは増幅器５６１〜５６ｎの個々の出力信号をそれぞれアナログ・ディジタル変換するものである。

これによって個々の超音波トランスデューサ５３０が受波した超音波信号がそれぞれディジタルデータ（ｄｉｇｉｔａｌ ｄａｔａ）に変換される。これらのディジタルデータは、２次元アレイ５３２が受信した超音波信号のホログラム（ｈｏｌｏｇｒａｍ ｍｅｍｏｒｙ）を形成する。

受信部５６は画像形成部５１４に接続されている。受信部５６から出力されるディジタルデータが画像形成部５１４に入力される。画像形成部５１４は、ディジタルデータに基づいて被検体５４内における超音波発生源の分布を示す画像を形成するものである。画像形成部５１４は、図２２に示すように、データ処理回路５５０、ホログラムメモリ（ｈｏｌｏｇｒａｍ ｍｅｍｏｒｙ）５５２、データメモリ５５４および画像メモリ５５６を備えている。データ処理回路５５０、ホログラムメモリ５５２、データメモリ５５４および画像メモリ５５６は、バス（ｂｕｓ）５５８によって接続されている。

受信部５６から入力されたディジタルデータは、ホログラムメモリ５５２に記憶される。これによって、ホログラムメモリ５５２には受波した超音波のホログラムが記憶される。

データ処理回路５５０は、ホログラムメモリ５５２、データメモリ５５４および画像メモリ５５６のデータデータについて所定のデータ処理を行うものである。このデータ処理により、ホログラムメモリ５５２に記憶されたホログラムデータに基づいて、超音波発生源の３次元位置が算出される。そのような計算は例えば逆伝播法または逆フーリエ変換法等の手法を利用して行われる。算出された超音波発生源の３次元位置はデータメモリ５５４に記憶される。

データ処理回路５５０は、また、データメモリ５５４に記憶された３次元位置データに基づいて、超音波発生源の分布を表す画像を形成する。画像は、所定の視点から眺めた３次元像または所定の断面における断層像として形成される。この画像が画像メモリ５５６に記憶される。

画像形成部５１４には表示部５１６が接続されている。表示部５１６は画像形成部５１４から画像データが与えられ、それに基づいて画像を表示するようになっている。

以上の受信部５６、画像形成部５１４、表示部５１６および駆動部５２４は制御部５１８に接続されている。制御部５１８は、それら各部に制御信号を与えてその動作を制御するものである。制御部５１８の制御の下で超音波撮像が実行される。

制御部５１８には操作部５２０が接続されている。操作部５２０は操作者によって操作され、制御部５１８に所望の指令や情報を入力するようになっている。操作部５２０は、例えばキーボードやその他の操作具を備えた操作パネルで構成される。

次に、本装置の動作を説明する。磁性造影剤５４０の注入から所定時間経過後に、操作者は、超音波プローブ５２および磁界発生器５２２を被検体５４の所望の個所に位置決めし、操作部５２０を操作して撮像を開始させる。

これにより、制御部５１８による制御の下で撮像が遂行される。制御部５１８は、駆動部５２４を制御して磁界発生器５２２にパルス的な磁界を発生させる。このパルス磁界によって磁性造影剤５４０中の個々の微小磁石が振動し、被検体５４内から超音波が発生する。発生する超音波の強度は、印加する磁界の強さによって適宜に調節することができるので、所望の高レベルの超音波を発生させることが容易である。超音波は球面波として超音波プローブ５２の２次元アレイ５３２に到達し、その波面が同心円を描いて２次元アレイ５３２の面上を伝播する。

このような超音波が、２次元アレイ５３２の各超音波トランスデューサ５３０によって受波される。高レベルの超音波を発生させることにより、ＳＮＲの良い受信信号を得ることができる。受信部５６は、このような２次元アレイ５３２の個々の超音波トランスデューサ５３０の受波信号に基づいて、超音波のホログラムを形成する。

ホログラムは画像形成部５１４のホログラムメモリ５５２に記憶される。データ処理回路５５０は、ホログラムメモリ５５２に記憶されたホログラムデータを用い、逆伝播法もしくは逆フーリエ変換法によって超音波発生源の３次元位置、すなわち、磁性造影剤５４０中の個々の微小磁石の３次元位置を算出する。算出された３次元位置データはデータメモリ５５４に記憶される。

データ処理回路５５０は、このような３次元位置データに基づいて、所定の視点から見た３次元像を形成し、それを画像メモリ５５６に記憶する。視点は操作部５２０を通じて操作者によって適宜に指定される。

画像メモリ５５６に記憶された画像データが表示部５１６に与えられ、可視像として表示される。これによって、例えば図２３に示すような磁性造影剤５４０についての３次元造影画像５４２が得られる。視点の設定を様々に変えることにより、種々の視点から見た３次元造影画像を表示させることができる。受信信号のＳＮＲが高いので、品質の良い画像を得ることできる。

操作者がこの画面上でラインカーソル（ｌｉｎｅ ｃｕｒｓｅｒ）５４４によって所望の断面を指定すると、データ処理回路５５０によって、指定断面における造影画像が形成される。これによって、例えば図２４に示すような断層造影画像５４６が得られる。受信信号のＳＮＲが高いので、品質の良い画像を得ることできる。

本発明の実施の形態の一例のマイクロバルーン造影剤の模式図である。 本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれるマイクロバルーンの模式図である。 本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれるマイクロバルーンを製造する装置の模式図である。 本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれるマイクロバルーンに処理を施す装置の模式図である。 本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる団塊化したマイクロバルーンを示す模式図である。 本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれるマイクロバルーンに処理を施す装置の模式図である。 本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれるマイクロバルーンの油滴封入状態を示す模式図である。 本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれるマイクロバルーンに処理を施す装置の模式図である。 本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれるマイクロバルーンに処理を施す装置の模式図である。 本発明の実施の形態の一例の磁性造影剤の模式図である。 超音波撮像装置のブロック図である。 超音波撮像装置における送受信部のブロック図である。 超音波撮像装置による音線走査の概念図である。 超音波撮像装置におけるＢモード処理部のブロック図である。 超音波撮像装置におけるフィルタの通過帯域を示すグラフである。 超音波撮像装置におけるドップラ処理部のブロック図である。 超音波撮像装置における画像処理部のブロック図である。 超音波撮像装置における表示画像の模式図である。 超音波撮像装置のブロック図である。 超音波撮像装置における超音波トランスデューサの２次元アレイの模式図である。 超音波撮像装置における受信部のブロック図である。 超音波撮像装置における画像形成部のブロック図である。 超音波撮像装置における表示画像の模式図である。 超音波撮像装置における表示画像の模式図である。

符号の説明

２ 液体
４ マイクロバルーン
４０ 殻
４２ 気体
３００ ノズル
３０２ 容器
３０４ 内管
３０６ 外管
３０８ ポリマー
３１０ 空気
３１２ 電子線照射装置
３１４ 容器
４４ 結合剤
３１６ 容器
３１８ 弁
３２０ 容器
４６ 油滴
３２２ 容器
４６０ 油
３２４ 弁
３２６ 容器
３２８ 弁
３３０ ポンプ
３３２ 容器
３３４ 水
３３６ ノズル
３３８ 注射器
３４０ ３方弁
３４２ 注射針
３４４ 容器
４８ 皮膜
５０ 磁石
７２ 超音波プローブ
７４ 被検体
７４０ マイクロバルーン造影剤
７６ 送受信部
７１０ Ｂモード処理部
７１２ ドップラ処理部
７１４ 画像処理部
７１６ 表示部
７１８ 制御部
７２０ 操作部
６０２ 送波タイミング発生回路
６０４ 送波ビームフォーマ
６０６ 送受切換回路
６０８ セレクタ
６１０ 受波ビームフォーマ
２００ 放射点
２０２ 音線
２０４ 円弧
２０６ ２次元領域
２０８ 発散点
１００，１０２ フィルタ
１１０，１１２ シグナルコンディショナ
１２０ 直交検波回路
１２２ ＭＴＩフィルタ
１２４ 自己相関回路
１２６ 平均流速演算回路
１２８ 分散演算回路
１３０ パワー演算回路
１４０ バス
１４２ 音線データメモリ
１４４ ディジタル・スキャンコンバータ
１４６ 画像メモリ
１４８ 画像処理プロセッサ
１６０ 組織の断層像
１６２ 第２高調波エコー像
１６４ ＣＦＭ（パワードップラ）像
５２ 超音波プローブ
５４ 被検体
５４０ 磁性造影剤
５６ 受信部
５１４ 画像形成部
５１６ 表示部
５１８ 制御部
５２０ 操作部
５２２ 磁界発生器
５２４ 駆動部
５３０ 超音波トランスデューサ
５３２ ２次元アレイ
５６１〜５６ｎ 増幅器
５７１〜５７ｎ Ａ／Ｄ変換器
５５０ データ処理回路
５５２ ホログラムメモリ
５５４ データメモリ
５５６ 画像メモリ
５５８ バス
５４２ ３次元造影画像
５４４ ラインカーソル
５４６ 断層造影画像

Claims (5)

1. 生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡と、
   前記気泡の表面に付加された結合剤と、を有することを特徴とする超音波造影剤。
2. 生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡と、
   前記気泡を内包する油滴と、を有することを特徴とする超音波造影剤。
3. 被検体に超音波を送波してそのエコーに基づいて画像を生成する超音波撮像方法であって、
   前記被検体に請求項１または請求項２に記載の超音波造影剤のうちのいずれかを注入して撮像を行う、ことを特徴とする超音波撮像方法。
4. 生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡を形成する工程と、
   前記気泡の表面に結合剤を付加する工程と、を有することを特徴とする超音波造影剤の製造方法。
5. 生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡を形成する工程と、
   前記気泡を油滴の中に封入する工程と、を有することを特徴とする超音波造影剤の製造方法。

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