AT374205B - Verfahren zur herstellung eines neuen delta 1,4,17-bisnovcholansaeure-derivates - Google Patents

Description

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   Die Überführung von Carbonsäuren in Säurechloride mittels Thionylchlorid oder Oxalylchlorid ist an sich eine seit langem bekannte und allgemein benutzte Reaktion, auch in der Reihe der   20-Carboxypregnan-Derivate.   



   Wendet man aber die in der Literatur-s. hiezu beispielsweise Fiat Final Report   No.   996, S. 24 ff sowie   P. L. Julian, E. W. Meyer   und   H. C. Printy, J. Amer. Chem. Soc. 70,   887   [1948]-für   die Umsetzung von 3-Acetoxybisnorcholensäure mit Thionylchlorid angegebenen Reaktionsbedingungen auf   #1,4,#BNC (Bisnorcholansäure)   an, verestert danach das so erhaltene Säurechlorid mit Methanol und analysiert das Rohprodukt, so findet man im Gaschromatogramm die Gegenwart von unerwünschten Nebenprodukten. 



   Grund hiefür ist vermutlich eine Chlorierung mit eventuell anschliessender Aromatisierung auch des A-Ringes im Steroidgerüst, wie sie   z. B.   für die Umsetzung von   Androsta-1, 4-dien-3, 17-   - dion (ADD) mit Oxalylchlorid bekannt ist ; s. hiezu   G. W. Moersch   et al.,   J. Org. Chemistry,   29,2495   [1964 ].    



   Es wurde überraschend gefunden, dass die Bildung des gewünschten   A ' -BNC-Chlorids   bereits unter aussergewöhnlich milden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann, bei denen die unerwünschte Mitreaktion anderer reaktiver Stellen der mehrfach ungesättigten Ausgangssäure noch nicht stattfindet. So zeigte sich das überraschende Ergebnis, dass eine praktisch quantitative Säurechloridbildung stattfindet, wenn die folgenden Reaktionsbedingungen eingehalten werden : Reaktionstemperaturen unter 10, vorzugsweise unter 5OC, stöchiometrische Mengen der Reaktanten oder nur sehr begrenzter Überschuss des Thionylchlorids, der nicht über 20, vorzugsweise nicht über 10 Mol-%, beträgt, sowie kurze Reaktionszeiten, die vorzugsweise 30 min nicht überschreiten.

   Als Umsetzungsbedingungen ist besonders die folgende Kombination   geeignet : 0 C,   Thionylchlorid-Überschuss von 0 bis 10 Mol-% und Reaktionsdauer von 15 bis 20 min in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem Pregna- 
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 l, 4, 17-trien-3-on-20-oarbonylchlorid (AEs ist kein Zusatz eines Katalysators - beispielsweise Pyridin oder Dimethylformamid - oder der Zusatz einer grösseren Menge an Base, wie beispielsweise tertiäres Amin oder Alkalicarbonat, erforderlich. Verestert man das unter diesen Bedingungen hergestellte Säurechlorid mit Methanol, so erhält man den erwarteten Methylester mit einer Ausbeute von mindestens 95% der Theorie. Das Säurechlorid eignet sich als Ausgangsmaterial für nachfolgende Reaktionen zur weiteren strukturellen Umwandlung des Seitenkettensubstituenten in 17-Stellung des Steroidringgerüstes. 



   Das Ausgangsprodukt kann nach der EP-OS 0033439 hergestellt werden. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Partialsynthese von pharmazeutisch wirksamen Steroiden. Ein besonderer Vorteil gegenüber den Verbindungen, die in   A 17(20)-Stellung   keine Doppelbindung besitzen, liegt darin, dass in die erstgenannte Verbindung leicht Substituenten in 17-Stellung eingeführt werden können. 



   Beispiel : 17 g (50 mMol)   A'-BNC   in 100 ml absoluten CH2Cl2 werden bei   OOC   mit 4, 0 ml (55 mMol) frisch über Squalen destilliertem Thionylchlorid versetzt und 20 min bei   OOC   gerührt. 



  Danach werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid bei der gleichen Temperatur im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung nochmals zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ist für weitere Umsetzungen zu verwenden. Um ein zur Analyse geeignetes Säurechlorid zu erhalten, wird das rohe Säurechlorid mit absolutem Äther digeriert und nach dem Abziehen des Äthers sorgfältig an der Ölpumpe getrocknet. 



   Elementaranalyse : 
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<tb> her. <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 2, <SEP> H <SEP> 8,10, <SEP> Cl <SEP> 9,82; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 85, <SEP> H <SEP> 8,22, <SEP> Cl10,1 <SEP> . <SEP> 
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    H-NMR-Spektrum von A 'R-BNC-Chlorid,   gemessen in   CDC1,, bei   80 MHZ. a-Werte : 1,01 (18 - CH2,s); 1,24 (19 - CH3, s); 2,07 (21 - CH3,s); 6,07; 6,15; 6,17; 6,26; 6,26;   7, 00 : 7, 11 (olefinische   Protonen an C (1), C (2) undC (4).

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuem Pregna-1, 4, 17-trien-3-on-20-carbonylchlorid (A '7-BNC-Chlo- rid), dadurch gekennzeichnet, dass man 20-Carboxy-pregna-1, 4, 17-trien-3-on mit Thionylchlorid in annähernd stöchiometrischer Menge bei Temperaturen nicht über 10, vorzugsweise unter 5 C, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Reaktionszeiten nicht über 30 min in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, arbeitet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Thionylchlorid in einem molaren Überschuss von 0 bis 10% einsetzt, die Reaktion bei 0 C durchführt und nach 15 bis 20 min beendet.