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Die Überführung von Carbonsäuren in Säurechloride mittels Thionylchlorid oder Oxalylchlorid ist an sich eine seit langem bekannte und allgemein benutzte Reaktion, auch in der Reihe der 20-Carboxypregnan-Derivate.
Wendet man aber die in der Literatur-s. hiezu beispielsweise Fiat Final Report No. 996, S. 24 ff sowie P. L. Julian, E. W. Meyer und H. C. Printy, J. Amer. Chem. Soc. 70, 887 [1948]-für die Umsetzung von 3-Acetoxybisnorcholensäure mit Thionylchlorid angegebenen Reaktionsbedingungen auf #1,4,#BNC (Bisnorcholansäure) an, verestert danach das so erhaltene Säurechlorid mit Methanol und analysiert das Rohprodukt, so findet man im Gaschromatogramm die Gegenwart von unerwünschten Nebenprodukten.
Grund hiefür ist vermutlich eine Chlorierung mit eventuell anschliessender Aromatisierung auch des A-Ringes im Steroidgerüst, wie sie z. B. für die Umsetzung von Androsta-1, 4-dien-3, 17- - dion (ADD) mit Oxalylchlorid bekannt ist ; s. hiezu G. W. Moersch et al., J. Org. Chemistry, 29,2495 [1964 ].
Es wurde überraschend gefunden, dass die Bildung des gewünschten A ' -BNC-Chlorids bereits unter aussergewöhnlich milden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann, bei denen die unerwünschte Mitreaktion anderer reaktiver Stellen der mehrfach ungesättigten Ausgangssäure noch nicht stattfindet. So zeigte sich das überraschende Ergebnis, dass eine praktisch quantitative Säurechloridbildung stattfindet, wenn die folgenden Reaktionsbedingungen eingehalten werden : Reaktionstemperaturen unter 10, vorzugsweise unter 5OC, stöchiometrische Mengen der Reaktanten oder nur sehr begrenzter Überschuss des Thionylchlorids, der nicht über 20, vorzugsweise nicht über 10 Mol-%, beträgt, sowie kurze Reaktionszeiten, die vorzugsweise 30 min nicht überschreiten.
Als Umsetzungsbedingungen ist besonders die folgende Kombination geeignet : 0 C, Thionylchlorid-Überschuss von 0 bis 10 Mol-% und Reaktionsdauer von 15 bis 20 min in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart halogenierter Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem Pregna-
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l, 4, 17-trien-3-on-20-oarbonylchlorid (AEs ist kein Zusatz eines Katalysators - beispielsweise Pyridin oder Dimethylformamid - oder der Zusatz einer grösseren Menge an Base, wie beispielsweise tertiäres Amin oder Alkalicarbonat, erforderlich. Verestert man das unter diesen Bedingungen hergestellte Säurechlorid mit Methanol, so erhält man den erwarteten Methylester mit einer Ausbeute von mindestens 95% der Theorie. Das Säurechlorid eignet sich als Ausgangsmaterial für nachfolgende Reaktionen zur weiteren strukturellen Umwandlung des Seitenkettensubstituenten in 17-Stellung des Steroidringgerüstes.
Das Ausgangsprodukt kann nach der EP-OS 0033439 hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Partialsynthese von pharmazeutisch wirksamen Steroiden. Ein besonderer Vorteil gegenüber den Verbindungen, die in A 17(20)-Stellung keine Doppelbindung besitzen, liegt darin, dass in die erstgenannte Verbindung leicht Substituenten in 17-Stellung eingeführt werden können.
Beispiel : 17 g (50 mMol) A'-BNC in 100 ml absoluten CH2Cl2 werden bei OOC mit 4, 0 ml (55 mMol) frisch über Squalen destilliertem Thionylchlorid versetzt und 20 min bei OOC gerührt.
Danach werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid bei der gleichen Temperatur im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung nochmals zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ist für weitere Umsetzungen zu verwenden. Um ein zur Analyse geeignetes Säurechlorid zu erhalten, wird das rohe Säurechlorid mit absolutem Äther digeriert und nach dem Abziehen des Äthers sorgfältig an der Ölpumpe getrocknet.
Elementaranalyse :
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<tb> her. <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 2, <SEP> H <SEP> 8,10, <SEP> Cl <SEP> 9,82; <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 85, <SEP> H <SEP> 8,22, <SEP> Cl10,1 <SEP> . <SEP>
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H-NMR-Spektrum von A 'R-BNC-Chlorid, gemessen in CDC1,, bei 80 MHZ. a-Werte : 1,01 (18 - CH2,s); 1,24 (19 - CH3, s); 2,07 (21 - CH3,s); 6,07; 6,15; 6,17; 6,26; 6,26; 7, 00 : 7, 11 (olefinische Protonen an C (1), C (2) undC (4).
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The conversion of carboxylic acids into acid chlorides using thionyl chloride or oxalyl chloride is in itself a long-known and generally used reaction, also in the series of 20-carboxypregnan derivatives.
But if you apply those in the literature-s. for example Fiat Final Report No. 996, pp. 24 ff as well as P.L. Julian, E.W. Meyer and H.C. Printy, J. Amer. Chem. Soc. 70, 887 [1948] -for the reaction of 3-acetoxybisnorcholenic acid with thionyl chloride to # 1.4, # BNC (bisnorcholanoic acid), then esterify the acid chloride thus obtained with methanol and analyze the crude product, so the gas chromatogram shows Presence of unwanted by-products.
The reason for this is probably a chlorination with possibly subsequent aromatization of the A-ring in the steroid structure, as z. B. for the implementation of Androsta-1, 4-dien-3, 17- - dione (ADD) with oxalyl chloride is known; s. see G. W. Moersch et al., J. Org. Chemistry, 29.2495 [1964].
It has surprisingly been found that the formation of the desired A ′ -BNC chloride can be carried out under extraordinarily mild reaction conditions in which the undesired co-reaction of other reactive sites of the polyunsaturated starting acid does not yet take place. The surprising result was that a practically quantitative formation of acid chloride takes place if the following reaction conditions are observed: reaction temperatures below 10, preferably below 5OC, stoichiometric amounts of the reactants or only a very limited excess of the thionyl chloride, which does not exceed 20, preferably not above 10 Mol%, and short reaction times, which preferably do not exceed 30 minutes.
The following combination is particularly suitable as the reaction conditions: 0 C, excess thionyl chloride of 0 to 10 mol% and reaction time of 15 to 20 min in the presence of an inert solvent, for example in the presence of halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride.
The method according to the invention relates to a method for producing new pregna-
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1, 4, 17-trien-3-one-20-oarbonylchloride (AEs does not require the addition of a catalyst - for example pyridine or dimethylformamide - or the addition of a large amount of base such as tertiary amine or alkali carbonate. This is esterified under Acid chloride prepared under these conditions with methanol gives the expected methyl ester with a yield of at least 95% of theory The acid chloride is suitable as a starting material for subsequent reactions for further structural conversion of the side chain substituent in the 17-position of the steroid ring structure.
The starting product can be produced according to EP-OS 0033439.
The compound produced according to the invention is an important intermediate for the partial synthesis of pharmaceutically active steroids. A particular advantage over the compounds which have no double bond in the A 17 (20) position is that substituents in the 17 position can easily be introduced into the first-mentioned compound.
Example: 17 g (50 mmol) of A'-BNC in 100 ml of absolute CH2Cl2 are mixed with 4.0 ml (55 mmol) of freshly distilled squalene thionyl chloride at OOC and stirred at OOC for 20 min.
The solvent and excess thionyl chloride are then removed in vacuo at the same temperature. The residue is taken up again in methylene chloride and the solution is again evaporated to dryness. The backlog is to be used for further implementations. To obtain an acid chloride suitable for analysis, the crude acid chloride is digested with absolute ether and, after the ether has been stripped off, carefully dried on an oil pump.
Elemental analysis:
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<tb> here. <SEP>: <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 2, <SEP> H <SEP> 8.10, <SEP> Cl <SEP> 9.82; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 85, <SEP> H <SEP> 8.22, <SEP> Cl10.1 <SEP>. <SEP>
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H-NMR spectrum of A'R-BNC chloride, measured in CDC1 ,, at 80 MHz. a values: 1.01 (18 - CH2, s); 1.24 (19 - CH3, s); 2.07 (21 - CH3, s); 6.07; 6.15; 6.17; 6.26; 6.26; 7, 00: 7, 11 (olefinic protons at C (1), C (2) and C (4).