DE3001222A1

DE3001222A1 - Steroid intermediate pregna-1,4-dien-3-one-20-carbonyl chloride - prepd. by reaction of pregna-1,4-dien-3-one-20-carboxylic acid with thionyl chloride

Info

Publication number: DE3001222A1
Application number: DE19803001222
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Wolfgang 4019 Monheim Preuß
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1980-01-15
Filing date: 1980-01-15
Publication date: 1981-07-23
Also published as: JPS56103200A

Abstract

Pregna-1,4-dien-3-one-20-carbonyl chloride (I) is new. Cpd. (I) is prepd. by reacting (II) with SOCl2. SOCl2 is used in an approximately stoichiometric amt. (pref. 0-10% molar excess) and the reaction is carried out at not more than 10 deg.C (pref. below 5 deg.C, esp. at 0 deg.C). The reaction is pref. carried out in an inert solvent (e.g.CH2Cl2) for not more than 30 min. (esp. 15-20 min.). (II) is a known cpd. obtainable microbiologically (cf.EP 0004912). (I) is useful as an intermediate for steroids carrying a modified side-chain in the 17-position.

Description

Pregna-1,4-dien-3-on-20-carbonylchlorid undPregna-1,4-dien-3-one-20-carbonyl chloride and

Verfahren zu seiner Herstellung Gegenstand der Erfindung ist die neue Verbindung Pregna-1,4-dien-3-on-20-carbonylchlorid - im folgenden kurz als A 1,4-BNC-Chlorid bezeichnet - und ein Verfahren zu seiner Herstellung aus der entsprechenden Carbonsäure 20-Carboxypregna-1,4-dien-3-on, die im folgenden der Kürze halber mit A 1'4-BNC bezeichnet wird.Process for its manufacture Subject of the invention is the new compound Pregna-1,4-dien-3-one-20-carbonyl chloride - in the following for short referred to as A 1,4-BNC chloride - and a process for its production from the corresponding carboxylic acid 20-carboxypregna-1,4-dien-3-one, which is described below in the For the sake of brevity, it is referred to as A 1'4-BNC.

A 1,4-BNC hat bekanntlich die folgende Strukturformel Verfahren zur großtechnischen Herstellung der A1,4-BNC auf mikrobioloqischem Weqe sind in der offenqelecrten europäischen Patentanmeldung beschrieben. A 1,4 BNC ist ein wertvolles Ausgangsmaterial zur Gewinnung verschiedenartigster Verbindungen der Steroidreihe. Als wünschenswert hat sich erwiesen, diese Carbonsäureverbindung in ein funktionelles Derivat umzuwandeln, das seinerseits Ausgangsmaterial für eine Mehrzahl von Umsetzungen am Seitenkettenrest in 17-Stellung des Ringsystems dienen kann.A 1,4-BNC is known to have the following structural formula Processes for the large-scale production of A1,4-BNC by microbiological means are in the open European patent application described. A 1,4 BNC is a valuable starting material for the production of a wide variety of compounds from the steroid series. It has proven to be desirable to convert this carboxylic acid compound into a functional derivative which in turn can serve as starting material for a plurality of reactions on the side chain radical in the 17-position of the ring system.

Als solches funktionelles Derivat ist das der A 1'4-BNC entsprechende Säurechlorid geeignet.As such a functional derivative, the one corresponding to A 1'4-BNC Acid chloride suitable.

Die Überführung von Carbonsäuren in Säurechloride mittels Thionylchlorid oder Oxalylchlorid ist eine an sich seit langem bekannte und allgemein benutzte Reaktion, auch in der Reihe der 20-Carboxy-pregnan-Derivate.The conversion of carboxylic acids into acid chlorides using thionyl chloride or oxalyl chloride is one which has long been known and widely used per se Reaction, also in the series of the 20-carboxy-pregnane derivatives.

Wendet man aber die in der Literatur - siehe hierzu beispielsweise Fiat Final Report No. 996, S. 24 ff sowie P.L. Julian, E.W. Meyer und H.C. Printy, J.Amer.Chem.Soc.But if you apply it in the literature - see for example Fiat Final Report No. 996, p. 24 ff as well as P.L. Julian, E.W. Meyer and H.C. Printy, J.Amer.Chem.Soc.

70, 887 (1948) - für die Umsetzung von 3-Acetoxy-bisnorcholensäure mit Thionylchlorid angegebenen Reaktionsbedingungen auf A 1'4-BNC an, verestert danach das so erhaltene Säurechlorid mit Methanol und analysiert das Rohprodukt, so findet man im Gaschromatogramm einen zusätzlichen Peak und bei der Elementaranalyse einen deutlichen, zunächst nicht erwarteten Cl-Gehalt.70, 887 (1948) - for the conversion of 3-acetoxy-bisnorcholenic acid with thionyl chloride given reaction conditions on A 1'4-BNC, esterified then the acid chloride obtained in this way with methanol and analyzes the crude product, so one finds an additional peak in the gas chromatogram and in the elemental analysis a clear, initially not expected Cl content.

Ähnliches gilt sogar in noch stärkerem Maße für die Verwendung von Oxalylchlorid anstelle von Thionylchlorid.The same applies even more to the use of Oxalyl chloride instead of thionyl chloride.

Der Grund für das Auftreten dieser unerwünschten Verunreinigungen, die die Ausbeute an gewünschtem Produkt deutlich senken und zu Reinigungsproblemen bei weiteren Umsetzungen mit dem Säurechlorid führen können, ist wahrscheinlich eine Chlorierung mit eventuell anschließender Aromatisierung des A-Ringes im Steroidgerüst, wie sie z.B. für die Umsetzung von Androsta-1,4-dien-3,17-dion (ADD) mit Oxalylchlorid bekannt ist; siehe hierzu G.W. Moersch et al., J.Org.Chemistry, 29, 2495 (1964).The reason for the appearance of these undesirable impurities, which significantly reduce the yield of the desired product and lead to cleaning problems can lead to further reactions with the acid chloride is likely a chlorination with possible subsequent aromatization of the A-ring in the steroid structure, such as for the implementation of androsta-1,4-diene-3,17-dione (ADD) with oxalyl chloride is known; see G.W. Moersch et al., J. Org. Chemistry, 29, 2495 (1964).

Die sorgfältige Durcharbeitung der Reaktion zwischen A 1t -BNC mit Thionylchlorid erbrachte das überraschende Ergebnis, daß die Bildung des gewünschten Säurechlorids A 1,4-BNC-Chlorid bereits unter außergewöhnlich milden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann, bei denen die unerwünschte Mitreaktion anderer reaktiver Stellen der A 1,4-BNC-Struktur noch nicht stattfindet. So zeigte sich das überraschende Ergebnis, daß eine praktisch quantitative Säurechloridbildung stattfindet, wenn die folgenden Reaktionsbedingungen eingehalten werden: Reaktionstemperaturen unter 100C, vorzugsweise unter 5 0C, stöchiometrische Mengen der Reaktanten oder nur sehr begrenzter überschuß des Thionylchlorids, der nicht über 20 Mol-%, vorzugsweise nicht über 10 Mol-%, beträgt sowie kurze Reaktionszeiten, die vorzugsweise 30 Min. nicht überschreiten. Als Umsetzungsbedingungen ist besonders die folgende Kombination geeignet: 0°C,Thionylchloridüberschuß von 0 bis 10 Mol-% und Reaktionsdauer von 15 bis 20 Min., in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.Careful working through of the reaction between A 1t -BNC with Thionyl chloride produced the surprising result that the formation of the desired Acid chloride A 1,4-BNC chloride even under exceptionally mild reaction conditions can be carried out in which the undesired co-reaction of other reactive Make the A 1,4-BNC structure not yet taking place. So the surprising showed up Result that a practically quantitative acid chloride formation takes place when the following reaction conditions are observed: reaction temperatures below 100 ° C., preferably below 5 ° C., stoichiometric amounts of the reactants or only very much limited excess of the thionyl chloride, not exceeding 20 mole percent, preferably not more than 10 mol%, and short Response times, preferably Do not exceed 30 minutes. Particularly as the implementation conditions are the following Combination suitable: 0 ° C, thionyl chloride excess of 0 to 10 mol% and reaction time from 15 to 20 minutes, in the presence of an inert solvent.

Es ist kein Zusatz eines Katalysators - beispielsweise Pyridin oder Dimethylformamid - oder der Zusatz einer größeren Mengen an Base, wie beispielsweise tertiäres Amin oder Alkalicarbonat, erforderlich. Verestert man das unter diesen Bedingungen hergestellte Säurechlorid mit Methanol, so erhält man den erwarteten Methylester mit einer Ausbeute von mindestens 95 % der Theorie.There is no addition of a catalyst - for example pyridine or Dimethylformamide - or the addition of a larger amount of base, such as tertiary amine or alkali carbonate, required. If you esterify that under these Acid chloride prepared with methanol conditions gives the expected one Methyl ester with a yield of at least 95% of theory.

1 , 4-BNC-Chlorid (Pregna- 1 , 4-dien-3-on-20-carbonylchlorid) ist eine bisher in der Literatur nicht beschriebene Verbindung der Strukturformel Dieses Säurechlorid eignet sich als Ausgangsmaterial für nachfolgende Reaktionen zur weiteren strukturellen Umwandlung des Seitenkettensubstituenten in 17-Stellung des Steroidringgerüsts.1,4-BNC chloride (pregna-1,4-dien-3-one-20-carbonyl chloride) is a compound of the structural formula not previously described in the literature This acid chloride is suitable as a starting material for subsequent reactions for the further structural conversion of the side chain substituents in the 17-position of the steroid ring structure.

Die Herstellung des neuen A 1,4-BNC-Chlorids und die analytischen Daten zu dieser neuen Verbindung sind im folgenden Beispiel beschrieben.The production of the new A 1,4-BNC chloride and the analytical Data for this new connection is described in the following example.

Beispiel 17 g (50 mMol) A 1,4-BNC in 100 ml absoluten CH2Cl2 werden bei 0°C mit 4,0 ml (55 mMol) frisch über Squalen destilliertem Thionylchlorid versetzt und 20 Min. bei OOC gerührt. Danach werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid bei der gleichen Temperatur im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung nochmals zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ist für weitere Umsetzungen zu verwenden. Um ein zur Analyse geeignetes Säurechlorid zu erhalten, wird das rohe Säurechlorid mit absolutem Äther digeriert und nach dem Abziehen des Äthers sorgfältig an der ölpumpe getrocknet.Example 17 g (50 mmol) of A 1,4-BNC in 100 ml of absolute CH2Cl2 at 0 ° C., 4.0 ml (55 mmol) of thionyl chloride freshly distilled over squalene were added and stirred for 20 min. at OOC. After that, the solvent and excess Thionyl chloride removed in vacuo at the same temperature. The residue will taken up again in methylene chloride and the solution again concentrated to dryness. The residue is to be used for further conversions. To find a suitable for analysis To obtain acid chloride, the crude acid chloride is digested with absolute ether and carefully dried on the oil pump after removing the ether.

Elementaranalyse ber. C 73,2 H 8,10 Cl 9,82 gef. C 73,0/72,9 H 8,01/7,95 Cl 9,72/9,51 Die Chlorid-Bestimmung nach Hydrolyse einer Probe ergab 9,75 % Chlor als Cl (berechnet 9,82 %).Elemental analysis calculated. C 73.2 H 8.10 Cl 9.82 found. C 73.0 / 72.9 H 8.01 / 7.95 Cl 9.72 / 9.51 The chloride determination after hydrolysis of a sample showed 9.75% chlorine as Cl (calculated 9.82%).

Smp. (des rohen Säurechlorids): 1420C Zersetzung, nach Sintern bei 1350 bis 1380C.M.p. (of the crude acid chloride): 1420C decomposition, after sintering at 1350 to 1380C.

Claims

Claims 1.)) Pregna-1,4-dien-3-one-20-carbonyl chloride (E 1,4-BNC chloride).

1,4 2.) Method of making # 1,4-BNC chloride, thereby characterized in that 20-carboxy-pregna-1, 4-dien-3-one (h 114-BNC) with thionyl chloride in an approximately stoichiometric amount at temperatures not above 100 ° C., preferably below 50C.

3.) The method according to claim 2, characterized in that with Reaction times not exceeding 30 minutes in an inert solvent, for example in halogenated hydrocarbons such as methylene chloride works.

4.) Process according to claims 2 and 3, characterized in that if the thionyl chloride is used in a molar excess of 0 to 10%, the reaction Carries out at 0 ° C and ended after 15 to 20 minutes.