AT371108B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-acetidinonverbindungen und deren salzen und stereoisomeren - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acetidinonverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R'Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aryl, Aralkenyl oder den Rest eines Nukleophils aus der Gruppe Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio und heterocyclisches Thio bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel 
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 spielsweise ein Amid, Ester oder Nitril hievon, oder Alkyl, das Carboxy oder ein Derivat hievon aufweist, R Alkyl, Halogenalkyl, Arylthio oder heterocyclisches Thioalkyl und RI Wasserstoff, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl sind, und deren Salzen und Stereoisomeren, die eine antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen aufweisen und wertvolle Antibiotika für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Menschen und Tieren darstellen. 



   Bei den Verbindungen der Formel (I) kann es sich wegen der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome und/oder einer oder mehrerer Doppelbindungen im Molekül auch um ein oder mehrere stereoisomere Paare, wie   z. B.   optische und/oder geometrische Isomeren handeln, so dass die Herstellung dieser Isomeren ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung fällt. 



   Zu Beispielen für Derivate an der Carboxygruppe gehören Säureamide, Ester, Nitrile u. dgl. ; geeignete Beispiele hiefür werden nachfolgend näher erläutert. a) Zu den Säureamiden gehören das Säureamid, das N-Alkylsäureamid (wie N-Methylsäure- amid, N-Äthylsäureamid u. dgl.), das   N, N-Dialkylsäureamid   (wie   N, N-Dimethylsäureamid,     N, N-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsäureamid u. dgl.),   das   N-Phenylsäureamid,   das
Säureamid mit Pyrazol, Imidazol oder 4-Alkylimidazol u. dgl. b) Zu den Estern gehören   z. B.   die Silylester, die aliphatischen Ester, die eine aromatische oder eine heterocyclische Gruppe enthaltenden Ester und die Ester mit einer N-Hydroxy- verbindung. 



   Zu geeigneten Silylestern gehören   z. B.   Trialkylsilylester   (z. B.   Trimethylsilyl-, Triäthylsilylester u. dgl.) u. dgl. 



   Zu geeigneten Beispielen für die aliphatischen Ester gehören gesättigte oder ungesättigte, acyclische oder cyclische aliphatische Ester, wobei die acyclischen aliphatischen Ester verzweigt sein können, wie   z. B.   die Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Octyl-, Nonyl-, Undecylester u. dgl.) ; die Alkenylester (wie Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester   u. dgl.) ;   die Alkinylester (wie 3-Butinyl-, 4-Pentinylester u. dgl.) ; die Cycloalkylester (wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester u. dgl.) u. dgl. 



   Zu geeigneten Beispielen für die einen aromatischen Ring enthaltenden Ester gehören   z. B.   



  Arylester (wie Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester   u. dgl.) ;   Aral- 
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 äthylester   u. dgl.) ; Aroylalkylester   (wie Phenacyl-, Toluoyläthylester   u. dgl.) u. dgl.   



   Zu geeigneten Beispielen für Ester, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören : 

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 heterocyclische Ester, heterocyclische Alkylester u. dgl., wobei die geeigneten heterocyclischen Ester eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder kondensierte, 3- bis 10gliedrige heterocyclische Gruppe enthalten, die 1 bis 4 Heteroatome, wie   z. B.   Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, aufweist (wie z. B. Pyridyl-, Piperidinyl-,   2-Pyridon-1-yl-,   Tetrahydropyranyl-, Chinolyl-, Pyrazolylester u. dgl.) u. dgl. ; und zu geeigneten heterocyclischen Alkylestern gehören   z. B.   Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propylester u. dgl.), die durch eine der oben genannten heterocyclischen Gruppen substituiert sind, u. dgl. 



   Zu geeigneten Beispielen für die Ester mit einer N-Hydroxy-Verbindung gehören die Ester mit   N, N-Dialkylhydroxylamin   (wie   N, N-Dirnethylhydroxylamin, N, N-Diäthylhydroxylamin, N, N-Di-   propylhydroxylamin u. dgl.), Ester mit Aldoxim oder Ketoxim (wie Propanaloxim, Butanaloxim, Acetoxim   u. dgl.),   Ester mit H-Hydroxyimid (wie N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid u. dgl.) u. dgl. 



   In den Silylestern, den aliphatischen Estern, den einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Estern und den Estern mit einer N-Hydroxyverbindung, wie sie oben erwähnt sind, kann der Rest dieser Ester gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, z. B. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,   tert. Butyl u. dgl),   Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl   u. dgl.),   Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.

   Butoxy u. dgl.), Alkanoyloxy (wie Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy   u. dgl.),   Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio   u. dgl.),   Alkansulfinyl (wie Methansulfinyl, Äthansulfinyl, Propansulfinyl u. dgl.), Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl   u.   dgl.), Phenylazo, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor   u. dgl.) Cyano,   Nitro u. dgl. 



   Konkrete Beispiele hiefür sind Mono   (Di-oder Tri)-halogenalkylester   (wie Chlormethyl-, Brom- 
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2, 2-Trichloräthyl-, 2, 2, 2-Tribromäthyl-, 2, 2, 2-Trifluoräthylester u. dgl.),- halogenphenylester (wie 4-Chlorphenyl-,   3, 5-Dibromphenyl-, 2, 4, 5-Trichlorphenyl-, 2, 4, 6-Trichlor-   phenyl-, Pentachlorphenylester u. dgl.), cycloalkylsubstituierte Alkylester (wie   1-Cyclopropyläthyl-   ester u. dgl.) u. dgl. 



   Nachfolgend werden einige Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze an den Carboxyund Aminofunktionen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen näher erläutert. 



   Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze an der Carboxygruppe sind ein Salz mit einer Base, wie   z. B.   einer anorganischen Base, d. h. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base (wie Methylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Pyridin, Äthanolamin, Di-äthanolamin, N, N-Dimethylanilin u. dgl.), eine Aminosäure (wie Glycin, Alanin, Serin, Asparaginsäure, Arginin, Lysin   u. dgl.), u. dgl.   



   Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze an der Aminogruppe sind ein Salz mit einer Säure, wie   z. B.   einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure   u.   dgl.), einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.) u. dgl. 



   Nachfolgend werden die verschiedenen Substituenten, die sich an den verschiedenen Gruppen befinden können, näher erläutert :
1. Aralkylrest von Aralkylthio R'und Aralkyl   R"  
Geeignete Beispiele für Aralkyl sind Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, 4-Methylbenzyl,   3, 4-Dimethylbenzyl,   4-Methylphenäthyl, Naphthylmethyl u. dgl., die gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aufweisen können. Geeignete Beispiele für den Substituenten sind z. B. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,   tert. Butyl,   Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.

   Pentyl u. dgl.), Alkenyl (wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl u. dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Naphthyl, Methylnaphthyl u. dgl.), Mono- oder Dialkylamino (wie Methylamin, Äthylamino, Isopropylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diäthylamino u. dgl.), Arylamino (wie Anilino, Toluidino, Xylidino, Naphthylamino u. dgl.), Aralkylamino (wie Benzylamino, Phenäthylamino, Diphenylmethylamino u. dgl.), Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy u. dgl.), Aryloxy (wie Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, Naphthoxy   u. dgl.),   Aralkoxy (wie Benzyloxy, Phenäthyloxy, 

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 Phenylpropoxy, Phenylbutoxy, Diphenylmethoxy   u.

   dgl.),   Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio   u. dgl.),   Arylthio (wie Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio, Naphthylthio   u. dgl.),   Aralkylthio (wie Benzylthio, Phenäthylthio, Phenylpropylthio, Phenylbutylthio, Diphenylmethylthio   u. dgl.),   Alkansulfonamido (wie Mesylamino, Äthansulfonamido, Propansulfonamido   u. dgl.), Alkanoylamino   (wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino   u. dgl.),   Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl 
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 imino, Äthoxyimino, Propoxyimino   u. dgl.),   Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Nitro, Halogen, Sulfo, Cyano, Mercapto, Amino, Imino und Kombinationen hievon. 



   Die Alkan- und Arenreste der oben genannten Substituenten können ausserdem eine oder mehrere geeignete funktionelle Gruppen aufweisen, wie z. B. Amino, Mono- oder Dialkylamino (Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diäthylamino   u. dgl.),   Hydroxy, Carboxy, Nitro, Halogen, Sulfo, Cyano u. dgl. Die Amino-, Imino-, Hydroxy-, Hydroxyimino-, Mercapto-und Carboxygruppe in diesen Substituenten, wie sie oben erwähnt sind, kann durch konventionelle Schutzgruppen geschützt sein. 



   Geeignete Beispiele für derartige Amino- und Imino-Schutzgruppen sind : substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,   tert. Butoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl, Bromäthoxycarbonyl,   Tribromäthoxycarbonyl,   Trichloräthoxycarbonyl   u. dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Nitrobenzyloxycarbonyl, Brombenzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Dinitrobenzyloxycarbonyl u. dgl.), halogeniertes Alkanoyl (wie Trifluoracetyl u. dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl (wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Brombenzyl, Nitrobenzyl u. dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Arylthio (wie Phenylthio, Nitrophenylthio, Dinitrophenylthio u.

   dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Alkyliden (wie Äthylen, Isopropyliden, 2-Carboxyisopropyliden u. dgl.) oder sein tautomeres 1-Alkenyl (wie   2-Methoxycarbonyl-l-methylvinyl     u. dgl.),   Aralkyliden (wie Benzyliden, Salicyliden   u. dgl.) u. dgl.   



   Geeignete Beispiele für die Hydroxy-, Hydroxyimino- und Mercapto-Schutzgruppen sind die gleichen, wie sie oben für die Amino- und Imino-Schutzgruppen angegeben worden sind, sowie substituiertes oder unsubstituiertes Alkanoyl (wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl u. dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Nitrobenzoyl, Brombenzoyl, Salicyloyl   u. dgl.), Aroylmethyl   (wie Phenacyl   u. dgl.), u. dgl.    
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 der Erläuterung des Esters der Verbindung (I) u. dgl. angegeben worden sind. 



   2. Aryl   R und R"und   Arylrest von Arylthio   R"und R   und Arylthioalkyl   R".   



   Geeignete Beispiele für Aryl und den Arylrest sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Naphthyl u. dgl., die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können. Geeignete Substituenten sind beispielsweise die gleichen, wie sie bei der obigen Erläuterung der Substituenten von Aralkyl angegeben sind, sowie ausserdem N-substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonamido, wie 
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B.glyoxyloylpropansulfonamido,   N-Naphthylglyoxyloylmesylamino   u. dgl.), N-Aroylaminoalkanoylalkansulfonamido [wie N- (Benzoylamidoacetyl) mesylamino,   N-   (Phthalimidoacetyl) mesylamino, N- (Benzoyl-   amidoacetyl) äthansulfonamido, N- (Phthalimidoacetyl)   propansulfonamido,   N-   (Phthalimidopropionyl)-   - mesylamino u. dgl.

   J, Aroylalkoxy   (wie Phenacyloxy, Benzoyläthoxy, Benzoylpropoxy, Toluoylmethoxy, Toluoyläthoxy, Xyloylmethoxy, Naphthoylmethoxy   u. dgl.) u. dgl.   



   3. Aralkenyl R'
Geeignete Beispiele für Aralkenyl sind Styryl, Cinnamyl, Tolylvinyl, Xylylvinyl, Naphthylvinyl u. dgl., wobei der Arylrest durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein 

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 kann. Bei den geeigneten Substituenten kann es sich beispielsweise um diejenigen handeln, wie sie bei der Erläuterung der Substituenten von Aralkyl angegeben sind. 



   4. Rest eines Nukleophils R'
Geeignete Beispiele für den Alkylrest von Alkylthio können Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl   u. dgl. sein.   



   Geeignete Beispiele für den Aralkylrest von Aralkylthio können die gleichen sein, wie sie bei der Erläuterung von Aralkyl angegeben sind. 



   Geeignete Beispiele für den Arylrest von Arylthio sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl u. dgl. und der Arenring kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein, wobei geeignete Beispiele für den Substituenten die gleichen sind, wie sie für den Substituenten von Aralkyl angegeben sind. 



   Geeignete Beispiele für den heterocyclischen Rest von heterocyclischem Thio sind heterocyclisches Carbonyl, das eine 3- bis 10gliedrige monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält (wie z. B.

   Aziridincarbonyl, Acetidincarbonyl, Pyrrolcarbonyl,   2H-Pyrrolcarbonyl,   Imidazolcarbonyl, Pyrazolcarbonyl, Pyridincarbonyl, Pyrazincarbonyl, Piperidincarbonyl, Piperazincarbonyl, Pyrimidincarbonyl, Pyridazincarbonyl, Triazolcarbonyl, Thiazolincarbonyl, Triazincarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Imidazolidincarbonyl, Oxirancarbonyl, Furoyl, Pyrancarbonyl, Thenoyl, Morpholincarbonyl, Furazancarbonyl, Oxazolcarbonyl, Isoxazolcarbonyl, Thiazolcarbonyl, Thiadiazolcarbonyl, Oxadiazolcarbonyl, Indolcarbonyl,   SH-Indolcarbonyl,   Isoindolcarbonyl, Indolizincarbonyl,   1H- In-   dazolcarbonyl, Purincarbonyl, Benzimidazolcarbonyl, Benzotriazolcarbonyl, Chinolincarbonyl, Isochinolincarbonyl, Naphthiridincarbonyl, Chinoxalincarbonyl, Chinazolincarbonyl, Benzofurancarbonyl. 



  Chromencarbonyl, Isobenzofurancarbonyl, Benzothiophencarbonyl, Xanthencarbonyl, Benzoxazolcarbonyl, Benzisoxazolcarbonyl, Benzothiazolcarbonyl u. dgl.) ; heterocyclisches Oxalyl (wie Thienyloxalyl, Furyloxalyl, Pyridyloxalyl, Purinyloxalyl, Tetrazolyloxalyl u. dgl.) u. dgl. 



   5. Heterocyclische Gruppe   R'* und heterocyolischer   Rest von heterocyclischem Thioalkyl R6 und   R''  
Geeignete Beispiele für die heterocyclische Gruppe und den heterocyclischen Rest sind beispielsweise die entsprechenden heterocyclischen Gruppen, wie sie oben bei der Erläuterung der Beispiele für den heterocyclischen Rest von heterocyclischem Thio angegeben sind. 
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 und   R'  
Geeignete Beispiele für Alkyl und den Alkylrest sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl u. dgl., die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können. Geeignete Substituenten sind   z.

   B.   die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung der Substituenten von Aralkyl angegeben sind. 
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Es sei darauf hingewiesen, dass es sich bei einem geeigneten Derivat von Carboxy um das gleiche handeln kann, wie es bei der Erläuterung des Derivats von Carboxy in der Verbindung (I) angegeben ist. 



   8. Halogenalkyl   RI und RI  
Geeignete Beispiele sind vorzugsweise Monohalogenalkyl (wie Chlormethyl, Brommethyl, Jodmethyl, 1-Bromäthyl, 1-Brompropyl, 1-Chlorbutyl,   1-Jodäthyl,     1-Bromhexyl   u. dgl.). 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R2 und R3 obige   Bedeutung haben, an der Azidogruppe chemisch oder katalytisch reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Derivat, beispielsweise ein Amid, einen Ester oder ein Nitril, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz an der   Carboxy- und/oder   Aminogruppe überführt und/oder in die Stereoisomeren trennt. 



   Beispiele für geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden können, sind ein Metall (wie Zinn, Zink, Eisen u. dgl.) oder eine Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chromchlorid, Chromacetat u. dgl.) mit einer organischen oder anorganischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl.). 



   Beispiele für geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind konventionelle Katalysatoren, wie z. B. Platinkatalysatoren (wie eine Platinplatte, schwammartiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxyd oder Platindraht u. dgl.), Palladiumkatalysatoren   (z. B.   schwammartiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxyd, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat u. dgl.). Nickelkatalysatoren   (z. B.   reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel   u. dgl.),   Kobaltkatalysatoren   (z. B.   reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt u. dgl.), Eisenkatalysatoren   (z. B.   reduziertes Eisen, Raney-Eisen u. dgl.), Kupferkatalysatoren   (z.

   B.   reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann- - Kupfer u. dgl.) u. dgl. 



   Die Reduktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als geeignetes Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol und irgendein anderes konventionelles organisches Lösungsmittel oder eine Mischung davon verwendet werden. Ausserdem können dann, wenn die bei der chemischen Reduktion verwendeten oben genannten Säuren flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion verwendet wird, kann beispielsweise das oben genannte Lösungsmittel und irgendein anderes konventionelles Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl. oder eine Mischung hievon, sein. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise unter etwas milderen Bedingungen, wie   z. B.   unter Kühlen oder Erwärmen, durchgeführt. 



   Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden : 
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 d. h. also durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Essigsäurederivat   (III).   



   Das Essigsäurederivat (III) kann in Form seines reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe verwendet werden. 



   Die Umsetzung kann beispielsweise unter Kühlen oder bis zu Raumtemperatur und in einem Lösungsmittel,   z. B.   Äthylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol,   N, N-Di-   methylformamid, Wasser u. dgl. durchgeführt werden ; es kann ein hydrophiles Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder in Gegenwart einer Lewis-   - Säure   durchgeführt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) stellt ein wertvolles Antibiotikum für die Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Tieren und Menschen sowie ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer Antibiotika dar. Die   3-Acylamino-2-acetidinonverbin-   dungen der Formel (I) weisen antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) gegenüber verschiedenen 

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 pathogenen Mikroorganismen auf und eignen sich somit als Antibiotika ; sie sind aber auch wichtige
Ausgangsmaterialien zur Herstellung anderer 3-Acylamino-2-acetidinonverbindungen mit antimikro- bieller Wirksamkeit. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können für die Verabreichung auf geeignete Weise formuliert werden. 



   Es können daher pharmazeutische Präparate hergestellt werden, die beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegen und die aktive Verbindung der Formel (I) in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder mit einem für die externe oder parenterale Verabreichung geeigneten Hilfsstoff enthalten. Der aktive Bestandteil kann bei- spielsweise mit üblichen Trägern gemischt und zu Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lö- sungen, Emulsionen, wässerigen Suspensionen und andern Formen, die sich für die therapeutische
Verabreichung eignen, verarbeitet werden. Bei den Trägern handelt es sich um Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliziumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff u. a.

   Träger, die sich für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form eignen ; ausserdem können Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Eindickungsmittel und Färbemittel und Riechstoffe verwendet werden. Die Zubereitungen können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, um dadurch die Aktivität des aktiven Bestandteiles in den gewünschten Präparaten stabil zu halten. Die aktive Verbindung der Formel (I) ist in der Zubereitung in einer Menge enthalten, die ausreicht, die gewünschte therapeutische Wirkung auf den bakteriell infizierten Prozess oder Zustand zu erzielen.

   Obgleich die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des jeweiligen Einzelpatienten abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0, 5 bis etwa 5, vorzugsweise von 1 bis 2 g aktivem Bestandteil/Tag verabreicht. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : 3, 4 g   Methyl-D-2- (3-azido-2-oxo-l-acetidinyl)-2- (2-thienyl)   acetat wurden in 34 ml Dioxan gelöst und zu der Lösung wurden als Katalysator 1,7 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben. 



  Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Umgebungstemperatur unter Verwendung einer Mitteldruck-Vorrichtung in einem Wasserstoffgasstrom einer katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 2, 98 g eines öligen Rückstandes erhielt, der einer Säulenchromatographie an 50 g Silikagel unterworfen wurde. Es wurde mit Chloroform eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Eluat abdestilliert, wobei man 2, 60 g   Methyl-D-2- (3-amino-2-oxo-l-acetidinyl)-2- (2-thienyl) acetat   (eine Mischung aus zwei Isomeren in der dritten Position des Acetidinringes) erhielt. 



   IR   vom-' (Film) :   3390,1765, 1740
Die im nachfolgenden angegebenen Verbindungen wurden durch Reduzieren der entsprechenden Verbindungen mit Azidogruppe auf praktisch die gleiche Weise erhalten. 



   Methyl-2-   (3-amino-4-methylthio-2-oxo-l-acetidinyl)-2- (4-benzyloxyphenyl)   acetat (Mischung der beiden trans-Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes). 



   IR   "cm-' (Film) : 3400,   1770,1740
NMR 6 ppm   (CDCl3)   : 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Isomeren <SEP> (a) <SEP> Isomeren <SEP> (b)
<tb> 1, <SEP> 71 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> 1, <SEP> 72 <SEP> (3H, <SEP> s)
<tb> 2, <SEP> 01 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> 1, <SEP> 80 <SEP> (2H, <SEP> s)
<tb> 3, <SEP> 78 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> (3H, <SEP> s)
<tb> 4, <SEP> 03 <SEP> - <SEP> 4, <SEP> 28 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> 4, <SEP> 15 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 2Hz) <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Isomeren <SEP> (a) <SEP> Isomeren <SEP> (b)
<tb> 5, <SEP> 07 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> 4, <SEP> 63 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 2Hz)
<tb> 5, <SEP> 23 <SEP> (lH, <SEP> s) <SEP> 5, <SEP> 07 <SEP> (2H, <SEP> s)
<tb> 6, <SEP> 80-7, <SEP> 60 <SEP> (9H, <SEP> m) <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> llH, <SEP> s)

  
<tb> 6, <SEP> 80-7, <SEP> 60 <SEP> (9H, <SEP> m)
<tb> 
 
Methyl-2-(3-amino-4-methylthio-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (Mischung der beiden trans- - Isomeren (a) und (b) in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)
IR   vom-'   (Film) : 3380,1770, 1740
NMR (TMS) 6 ppm   (CDCla)   :

   
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Isomeren <SEP> (a) <SEP> Isomeren <SEP> (b)
<tb> 1, <SEP> 95 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> 1, <SEP> 70 <SEP> (3H, <SEP> s)
<tb> 1, <SEP> 98 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> 1, <SEP> 80 <SEP> (2H, <SEP> s)
<tb> 3, <SEP> 70 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> 3, <SEP> 74 <SEP> (3H, <SEP> s)
<tb> 4, <SEP> 00 <SEP> - <SEP> 4, <SEP> 24 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> 4, <SEP> 05 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 2Hz) <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 18 <SEP> (lH, <SEP> s) <SEP> 4, <SEP> 56 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 2Hz)
<tb> 7, <SEP> 30 <SEP> (5H, <SEP> s) <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> (1H, <SEP> s) <SEP> 
<tb> 7, <SEP> 30 <SEP> (5H, <SEP> s)
<tb> 
 
 EMI7.3 
 IR   #   cm-' (Film) : 3380,1750   Methyl-2- (3-amino-2-oxo-l-acetidinyl)-3-phenylthiopropionat    IR      cm-' (Film) :

   3380,3300 (Schulter), 1740 (breit) 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 des Acetidinringes]
IR   vom-' (Nujol) :   3250, 1745, 1735 (Schulter)
NMR (TMS)   6ppm (CDC1,) : 3, 73   (3H, s), 4, 52 (lH, d, J=6Hz), 5, 13 (lH, d, J=6Hz),   5, 37 (1H,   s),   6, 47-7, 34   (9H, m). 



    Methyl-D-2- (3-amino-2-oxo-4-phenyl-1-acetidinyl) -2- ( 4-hydroxyphenyl) acetat [3- ss -4- ss -Konfigura-    tion des Acetidinringes]
IR   vom-'     (Film) :   3300, 1750, 1730
NMR (TMS)   6 ppm (CDCIs) : 3, 48   (2H, breit s), 3, 58 (3H, s), 4, 21 (lH, d, J=6Hz),   4, 78 (1H,   d,   J=6Hz),     5, 20 (1H,   s),   6, 70   (2H, d, J=10Hz), 7;08 (2H, d, J=10Hz),   7, 16-7, 52   (5H, m). 



   Methyl-D-2-(3-amino-4-hydroxymethyl-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (eine Mischung von zwei cis-Isomeren in der dritten und vierten Position des Acetidinringes)
IR   vom-' (Film) :   3400,1760, 1740
Beispiel 2 : 0, 26 g 10%iges Palladium auf Kohle wurden zu einer Mischung aus 5 ml Methanol, 3 ml Wasser,   0, 52   g 2-(3-Azido-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylessigsäure und 0, 18 g Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur und bei gewöhnlichem Atmosphärendruck in einem Wasserstoffgasstrom einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nachdem die Reaktionsmischung das berechnete Volumen Wasserstoffgas absorbiert hatte, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Methanol wurde vom Filtrat abdestilliert und der zurückbleibende wässerige Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen.

   Die wässerige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0, 51 g Natrium-2-(3-amino-2-oxo-1-acetidinyl)-2-phenylacetat (eine Mischung von zwei Isomeren in der dritten Position des Acetidinringes) erhielt. 



   IR   cm-1 (Film) :   1740,1610
NMR (TMSP)   sppm (D O) :   
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Isomeren <SEP> (a) <SEP> Isomeren <SEP> (b)
<tb> 2, <SEP> 91 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> d, <SEP> J=2, <SEP> 5Hz, <SEP> 5Hz) <SEP> 4, <SEP> 04 <SEP> (lH, <SEP> t, <SEP> J=5Hz)
<tb> 3, <SEP> 78 <SEP> (1H, <SEP> t, <SEP> J=5Hz) <SEP> 4, <SEP> 20 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> d, <SEP> J=2, <SEP> 5Hz, <SEP> 5Hz)
<tb> 4, <SEP> 72 <SEP> (IH, <SEP> d, <SEP> d, <SEP> J=2, <SEP> 5Hz, <SEP> 5Hz) <SEP> 4, <SEP> 72 <SEP> (IH, <SEP> d, <SEP> d, <SEP> J=2,5Hz, <SEP> 5Hz)
<tb> 5, <SEP> 32 <SEP> (1H, <SEP> s) <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> (1H, <SEP> s)
<tb> 7, <SEP> 40 <SEP> (5H, <SEP> m) <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> (5H, <SEP> m)
<tb> 
 
Beispiel 3 :

   Methyl-3-(3-amino-2-oxo-1-acetidinyl)-3-phenylpropionat wurde erhalten, indem man Methyl-3-(3-azido-2-acetidinyl)-3-phenylpropionat unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle auf praktisch die gleiche Weise, wie in Beispiel 2 angegeben, einer katalytischen Reduktion unterwarf. 



   IR   #cm-1 (Film): 3400, 1755,   1740,1715

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acetidinonverbindungen der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R'Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aryl, Aralkenyl oder den Rest eines Nukleophils aus der EMI9.2 EMI9.3 ist, wobei R4 Aryl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R Carboxy oder ein Derivat, beispielsweise ein Amid, ein Ester oder ein Nitril hievon, R Carboxy oder ein Derivat, beispielsweise ein Amid, ein Ester oder ein Nitril hievon oder Alkyl, das Carboxy oder ein Derivat hievon aufweist, R6 Alkyl, Halogenalkyl, Arylthio oder heterocyclisches Thioalkyl und R'Wasser- stoff, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl sind, und deren Salzen und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.4 worin R'und R3 die obige Bedeutung haben, an der Azidogruppe chemisch oder katalytisch reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Derivat, beispielsweise ein Amid, einen Ester oder ein Nitril, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz an der Carboxy-und/oder Aminogruppe überführt und/oder in die Stereoisomeren trennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung (II) einsetzt, worin R2 Aryl oder den Rest eines Nukleophils aus der Gruppe Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio und heterocyclisches Thio bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 ist, wobei R** Aryl aus der Gruppe Phenyl substituiert mit N-substituiertem oder unsubstituiertem Alkansulfonamido und Naphthyl, Aralkyl, Arylthioalkyl oder eine heterocyclische Gruppe ist, <Desc/Clms Page number 10> R Alkyl, Halogenalkyl, heterocyclisches Thioalkyl oder Arylthio darstellt, R'Wasserstoff, Halogenalkyl oder heterocyclisches Thioalkyl bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R6 Alkyl ist, R'Ha- EMI10.1