AT359074B

AT359074B - Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido (1,2-a)benzimidazolderivaten

Info

Publication number: AT359074B
Application number: AT721179A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1977-08-09
Filing date: 1979-11-09
Publication date: 1980-10-27
Also published as: ATA721179A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Pyrimido [ 1, 2-a] benzimidazol-   derivaten, welche die Blutplättchenaggregation hemmen. 



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimido [1, 2-a]benzimidazolderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher ein oder zwei der Substituenten A A',   A 7, AB und AB,   welche gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome, G1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylthio- oder Cyanogruppen darstellen und die restlichen Substituenten von A6, A7, A8 und A9 jeweils für Wasserstoff stehen ; oder einer der Substituenten   A,     A 7, AB   und A9 eine C2-4-Alkznoyl-, Benzoyl- oder 1-(hydroxy)-   - Ci-. -alkylgruppe   bedeutet und die restlichen Substituenten von A6,   A 7, AB und AB jeweils   für Wasserstoff stehen ;

   oder ein benachbartes Paar von   A,   A7, A8 und A9 zusammen eine C1-6-Alkylendioxydigruppe bildet und das andere Paar der Substituenten   A.,   A7, A8 und A9 jeweils für Wasserstoff steht ; mit der Massgabe, dass, wenn nur einer der Substituenten a6, A   A    und AB ein Halogenatom 
 EMI1.2 
 man ein 2-Aminobenzimidazolderivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in welcher Q eine Hydroxy-oder C t-Alkoxygruppe darstellt und   A, A 7, A'und A'die   obige Bedeutung haben, cyclisiert. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Derivate von   3, 4-Dihydropyrimido[l, 2-a]-   
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
Man sieht, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, von welchen eine in Formel (II) dargestellt ist. Es ist selbstverständlich, dass die hier angewendeten Strukturbezeichnungen und die hier angewendete Nomenklatur sich auf die wahrscheinlichste und vorherrschende tautomere Form beziehen, dass jedoch die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umfasst, die in einer 
 EMI1.6 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthal- ten und daher in racemischen oder optisch aktiven Formen isoliert werden kann.

   Die Erfindung umfasst die Herstellung jeder racemischen oder optisch aktiven Form einer Verbindung der allgemei- nen Formel (I), welche die obigen wertvollen Eigenschaften besitzt, wobei es allgemein bekannt i ist, wie man eine optisch aktive Form erhält,   z. B.   durch Spaltung einer racemischen Form oder durch Synthese aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial, und wie man die biologischen Eigen- schaften der optischen Isomeren nach dem im folgenden beschriebenen Test bestimmt. 



   Spezifische Bedeutungen der Substituenten A6,   A', A'oder A'sind beispielsweise :   wenn der Substituent für Halogen steht, Fluor, Chlor oder Brom ; wenn er für eine   C, ¯. -Alkylgruppe   steht, eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe; 
 EMI2.1 
    Isopropoxygruppe ;- C2-. -alkylgruppe,   beispielsweise eine   1-Hydroxyäthyl-,     1-Hydroxypropyl-oder 1-Hydroxybutylgrup-   i   pue,   und 
 EMI2.2 
 oderI Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher (I)   A1 oder A6   eine Cyano-, Acetyl-,   l- (Hydroxy)-äthyl-   oder Benzoylgruppe darstellt ;

   oder (II) A'und A'gemeinsam eine Methylendioxydigruppe bilden oder beide jeweils eine Meth- oxy-,   Äthoxy- oder   Isopropoxygruppe darstellen, wobei in jedem Falle die restlichen Substituenten von   A6,     A 7, A'und A'jeweils   für Wasserstoff stehen. 
 EMI2.3 
 
Die Cyclisierung wird vorzugsweise thermisch ausgeführt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) auf eine Temperatur im Bereich von   z. B.   50 bis 2500C erhitzt wird. Ein inertes   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel,   z. B.   Äthanol, Dimethylformamid oder Diphenyläther, kann zweckmässigerweise anwesend sein. 



   Wenn Q eine    C ,,-Alkoxygruppe   ist, kann die Reaktion zweckmässigerweise auch in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumäthoxyd oder-methoxyd, vorzugsweise in einem inerten   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel,   z. B.   Äthanol oder Methanol, und bei einer Temperatur im Bereich von   z. B.   



  50 bis   2500C   ausgeführt werden. 



   Wenn Q eine Hydroxygruppe ist, kann die Cyclisierung auch in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels,   z. B.   einer starken Mineralsäure, wie Polyphosphorsäure, oder eines Carbodiimids, 
 EMI2.4 
 dünnungsmittels (im Falle eines Carbodiimids z. B. Chloroform) und bei einer Temperatur im Bereich von   z. B.   15 bis 1000C durchgeführt werden. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 allgemeinen Formel   NH2CH2CH2CO. Q,   (IV) in welcher Q die obige Bedeutung hat, zweckmässigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 
 EMI4.1 
 und in Gegenwart eines Säureakzeptors,   z. B. Natriumhydrogencarbonat,   umgesetzt werden. Dabei wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Bei einem weiteren Standardtest wird die zu untersuchende Verbindung acht Mäusen oral verabreicht. 4 h später wird vier dieser Mäuse eine Lösung von Collagen   (1   mg/kg) in einem Verdünnungsmittel intravenös injiziert, und den übrigen Mäusen wird nur das Verdünnungsmittel injiziert, so dass sie als Kontrollgruppe dienen. Nach 1 min werden jeder Maus jeder Gruppe arterielle Blutproben entnommen, und die Blutplättchenanzahl wird nach Standardmethoden ermittelt. Wieder werden jene Verbindungen als aktiv angesehen, die diese durch Collagen hervorgerufene Thrombocytopenie inhibieren. 



   Die Wirksamkeit in vivo einer spezifischen Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   variiert notwendigerweise je nach ihrer genauen chemischen Struktur, im allgemeinen jedoch zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Wirksamkeit in einem oder beiden der obigen Tests in vivo bei einer Dosis von 100 mg/kg oder darunter, ohne dass bei der aktiven Dosis eine offensichtliche Toxizität oder nachteilige Wirkungen beobachtet worden wären. So zeigte beispielsweise eine äquimolare Mischung von   7-und 8-Cyano-3, 4-dihydropyrimido [l, 2-a] benzimidazol-2 (lH)-on   eine deutliche Wirksamkeit in oralen Dosen von 25 bzw. 50 mg/kg bei durch ADP bzw. Collagen hervorgerufener Thrombocytopenie, ohne dass ein Zeichen von Toxizität oder nachteilige Wirkungen beobachtet werden konnten. 



   Verbindungen, die die Blutplättchenaggregation in vivo hemmen, wurden zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose oder Gefässverschlüssen verwendet. 



   Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in vivo verwendet werden soll, wird zweckmässigerweise in Form einer pharmazeutischen Masse, die diese Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält, verabreicht. 



   Derartige Massen können nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung üblicher Bindemittel hergestellt werden. 



   Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Hemmung der Blutplättchenaggregation bei Warmblütern eingesetzt wird, kann sie in einer täglichen intravenösen Dosis von etwa 0, 2 bis 0, 5 mg/kg verabreicht werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aber auch in einer täglichen oralen Dosis von 5 bis 20 mg/kg verabreicht werden. Die Gesamtdosis kann zweckmässigerweise in Teilmengen verabreicht werden. Beim Menschen entsprechen diese Dosen einer täglichen Gesamtdosis von 25 bis 350 mg intravenös, bzw. 0,35 bis 1,4 g oral. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert, wobei (i) alle Verdampfungen, wenn nicht anders angegeben, durch Drehverdampfung bei vermin- dertem Druck ausgeführt werden ; (ii) alle Arbeitsgänge, wenn nicht anders angegeben, bei Zimmertemperatur,   d. h.   bei einer
Temperatur im Bereich von 18 bis   25OC,   ausgeführt werden ; (iii) NMR-Spektren, wenn nicht anders angegeben, für Protonen gelten und bei 100 MHz in
Hexadeutero-dimethylsulfoxyd   (d 6 -DMSO)   als Lösungsmittel und mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard ermittelt wurden ; (iv) TFA =   Trifluoressigsäure ;   und (v) gegebenenfalls angegebene Ausbeuten nur beispielsweise erwähnt sind und nicht als erreichbares Maximum aufzufassen sind. 



   Beispiel 1 : 1, 2 g   5-Acetyl-2-amino-1- (2-cyanoäthyl) -benzimidazol   werden 2 h unter Rückflusskühlung in 20 cm3 Äthanol, das 1, 2 g Kaliumhydroxyd enthält, erhitzt. Die Mischung wird auf ein geringes Volumen eingeengt, und 20 cm" Wasser werden zugesetzt. Die Lösung wird mit Essigsäure auf einen   pil-Wert   von 5 angesäuert und 16 h bei   4 C   gehalten. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert und durch azeotrope Destillation einer Suspension in Toluol getrocknet. Man erhält 0, 85 g   5-Acetyl-2-amino-1- (2-carboxyäthyl)-benzimidazol,   das nicht charakterisiert, sondern 5 min auf   250 C   erhitzt wird. Man erhält einen Teer, der mit 3 x 10   cm3   3n Salzsäure extrahiert wird. 



  Die Säureextrakte werden durch Zusatz eines Überschusses an gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, und man erhält einen braunen Feststoff, der mit DMF, Aceton und dann Äther gewaschen wird. Man erhält 0, 22 g   8-Acetyl-3, 4-dihydropyrimido [l, 2-a] benzimidazol-2 (lH)-on,   Fp.    > 3200C.   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> C12HnN302.ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 4, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 1, <SEP> N17. <SEP> 3% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 3, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 7, <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 0%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.3 
 wie folgt erhalten :
10, 0 g   4-Amino-3-nitroacetophenon,   suspendiert in 25 cm3 Dioxan, werden unter Rühren mit Cholinhydrat (0,5 cm3 einer 45$igen Lösung in Methanol) bei 32 C behandelt.   3, 3   g Acrylnitril werden in Portionen bei   32 C   zugesetzt, und die Temperatur wird auf   500C erhöht   und 90 min bei diesem Wert gehalten. 50 cm3 Äther werden der dicken Reaktionsmischung zugesetzt. Der Feststoff wird dann abfiltriert, und man erhält 11, 2 g 4-(2-Cyanoäthylamino)-3-nitoracetophenon, Fp. 138 bis 142 C. 



   Eine Lösung von   10,   2 g 4-(2-Cyanoäthylamino)-3-nitroacetophenon in 200 cm3 Äthanol wird über 1 g Palladium-auf-Holzkohle (10   Gew.-%)   hydriert. 50 cm3 3n Salzsäure werden der Mischung zugesetzt, nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Die Mischung wird dann geschüttelt und abfiltriert. Das Filtrat wird durch Zugabe eines Überschusses an wässeriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen, und man erhält   6,   2 g 4-(2-Cyanoäthylamino)-3-aminoacetophenon, Fp. 170 bis 173 C, das in Methanol (200 cm3) gelöst und mit 3, 5 g Cyanogenbromid behandelt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, und dann werden 200 cm3 Wasser und Natriumcarbonatlösung bis zu einem PH-Wert von 7 zugesetzt.

   Man erhält 3, 6 g   5-Acetyl-2-amino-1- (2-cyano-   äthyl)-benzimidazol, dessen IR-Spektrum Banden u 3460,3340, 2260,1650, 1610   cm-'zeigt.   



   Beispiel 2 : Eine Lösung von   6,   1 g 3-(2-Amino-5-benzoylbenzimdiazol-1-yl)-propionsäure in 30 cm3 Methanol wird mit 30 cm3 einer gesättigten Lösung von Hydrogenchlorid in Methanol behandelt. Die Mischung wird 16 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 8, 5 eingestellt und dann mit 3 x 50 crn3 Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (mgSO4) und eingedampft. Man erhält   Methyl-3- (2-amino-5-benzoylbenzimidazol-   -1-yl)-propionat als Öl. Dieses Öl wird in 60 cm3 Methanol gelöst, und die Lösung wird 5 h zum Rückfluss erhitzt.

   Der ausfallende Feststoff wird gesammelt und nacheinander mit Methanol, Aceton 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> 4-dihydropyrimido <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> benzimidazol-2 <SEP> (1H) <SEP> -on <SEP> (3, <SEP> 4 <SEP> g),erfordert <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 1, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 9, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 4, <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 0%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.6 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



    : > 3400C.    



   Mikroanalyse   : C H, N 0   
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> erfordert <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 3, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 8, <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 61. <SEP> 8, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 7, <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> 
<tb> 
 durch thermische Cyclisierung des Methylesters von   3- (5-Cyano-2-aminobenzimidazol-1-yl) -propion-   säure, der seinerseits als Öl von ausreichender Reinheit durch Veresterung der Propionsäure mit methanolischem Chlorwasserstoff erhalten wird. 



   Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(5-Cyano-2-aminobenzimidazol-1-yl)-propionsäure wird auf ähnliche Weise wie das analoge Ausgangsmaterial des Beispiels 21 als Feststoff, Fp.    > 3200C,   von zufriedenstellender Reinheit aus 3-(4-Cyano-2-nitroanilino)-propionsäure hergestellt, die ihrerseits als Feststoff, Fp. 200 bis   205 C,   durch Reaktion von ss-Alanin mit 4-Chlor-3-nitrobenzonitril erhalten wird. 



   Beispiele 4 bis 10 : Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens können die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   durch thermische Cyclisierung der entsprechenden Methylester der allgemeinen Formel 
 EMI7.3 
 in Ausbeuten von 60 bis 85% erhalten werden. 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> 



  - <SEP> Beispiel <SEP> A6 <SEP> A7 <SEP> A8 <SEP> A9 <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Mikroanalyse <SEP> (%)
<tb> Gef. <SEP> Ber. <SEP> 
<tb> 



  4 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 322-333 <SEP> C: <SEP> 66,9: <SEP> H: <SEP> 6,1: <SEP> C12H13N3O:
<tb> N <SEP> : <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> C <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> N <SEP> : <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 270-271 <SEP> C: <SEP> 67,0; <SEP> H: <SEP> 6,1; <SEP> C12H13N3 <SEP> O:
<tb> N <SEP> : <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP> C <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> N <SEP> : <SEP> 19, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> H <SEP> i-CH7O <SEP> i-C, <SEP> H7 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 263-266 <SEP> C <SEP> : <SEP> 63,3; <SEP> H: <SEP> 7,0; <SEP> C16H21N3O3:
<tb> N <SEP> : <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> C <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> 
<tb> N <SEP> :

   <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> H <SEP> -OCH2O- <SEP> H <SEP> > 330 <SEP> C: <SEP> 57,0; <SEP> H: <SEP> 3,8; <SEP> C12H9N3O3:
<tb> N <SEP> : <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> C <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> H <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> 
<tb> N <SEP> : <SEP> 18, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOH. <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 270-278 <SEP> C <SEP> : <SEP> 62,1; <SEP> H: <SEP> 5,6; <SEP> C12H13N3O2:
<tb> N <SEP> : <SEP> 17, <SEP> 9 <SEP> C <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> H <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> ; <SEP> 
<tb> N <SEP> : <SEP> 18, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 345 <SEP> C: <SEP> 46,9; <SEP> H; <SEP> 2,8; <SEP> C10H7N3OCl2:
<tb> N <SEP> : <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> C <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> H <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> ; <SEP> 
<tb> N <SEP> :

   <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Tabelle Fortsetzung : 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> A6 <SEP> A7 <SEP> A8 <SEP> A9 <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Mikroanalyse <SEP> (%)
<tb> Gef. <SEP> Ber.
<tb> 



  10 <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> CH30 <SEP> H <SEP> 264-265 <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,0; <SEP> H: <SEP> 5,2; <SEP> C12H13N3O3:
<tb> N <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> C <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> H <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> 
<tb> N <SEP> : <SEP> 17, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Die erforderlichen Ausgangsester können unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren, die jenen für die Herstellung der Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1 bis 3 analog sind, erhalten werden. 



   Beispiel 11 : Eine Lösung von   0,   5 g 3-(5-Cyano-2-aminobenzimidazol-1-yl)-propions1 ure in 5 ml Dimethylformamid wird 2 Tage auf 95 bis 1000C erhitzt, während welcher Zeit sich ein Feststoff langsam absetzt. Die Mischung wird auf 20 bis   25 WC   gekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert, mit 5 ml kaltem DMF gewaschen und getrocknet, wobei 0, 32 g   8-Cyano-3, 4-dihydropyrimido-     [l, 2-a] benzimidazol-2 (lH)-on,   Fp.    > 320 C,   erhalten werden, dessen Mikroanalyse der Surnmenformel C11H8N4O entspricht. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimido [1, 2-a] benzimidazolderivaten der allgemeinen Formel EMI8.2 in welcher ein oder zwei der Substituenten A A7 A 7, AB und Ag, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome, C1-4-Alkyl,- C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylthio- oder Cyanogruppen, darstellen und die restlichen Substituenten von A6, A7, A8 und A9 jeweils für Wasserstoff stehen ; oder einer der Substituenten A A7, A8 und A9 eine C2-4-Alkanoyl-, Benzoyl- oder 1-(Hydroxy)- - CI-. -alkylgruppe bedeutet und die restlichen Substituenten von A6 , A7 A8 und A9 jeweils für Wasserstoff stehen, oder ein benachbartes Paar von A6, A7, A8 und A9 zusammen eine CI-. -Alkylen- dioxydigruppe bildet und das andere Paar der Substituenten A6, A7, A8 und A9 jeweils für Wasserstoff steht ;

mit der Massgabe, dass, wenn nur einer der Substituenten A6, A', A'und A''ein Halogenatom oder eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt, zumindest einer der restlichen Substituenten von A6, A7, AB und Ag von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminobenzimidazolderivat der allgemeinen Formel EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> in welcher Q eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt und A, A', A'und A'die obige Bedeutung haben, cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Pyrimido [ I, 2-a] benzimidazolderivaten der allgemeinen Formel (I), in welcher A. eine Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-oder l- (Hydroxy)- - äthylgruppe bedeutet und A A' und A9 jeweils für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, in welcher A 6, A 7, A. und AB die hier angegebene Bedeutung haben und Q die in Anspruch 1 angegebene -Bedeutung hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung auf thermischem Wege durch Erwärmen auf eine Temperatur von 50 bis 250 C. gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von neuen Pyrimido 2-a]benzimidazolderiva- EMI9.1 gen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, in welcher Q für eine Methoxy- oder Äthoxygruppe steht, und dass man EMI9.2 oderdurchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Pyrimido[ 1, 2-a] benzimidazol- derivaten der allgemeinen Formel (I), in welcher A 6, A 7. A. und AB eine der in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, in welcher Q für die Hydroxygruppe steht, und dass man die Cyclisierung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 100 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungs- mittels, durchführt.