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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel
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NiederalkoxyäthyJ,niederalkoxy, wie Niederalkanoylmethoxy, z. B. Acetylmethoxy, Niederalkenyloxy, z. B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z. B. Propargyloxy, Niederalkylthio, z. B. Methylthio, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Niederalkanol, z. B. Acetyl, Niederalkoxyearbonyl, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl- oder N, N-DiniederaJkylcarbamoyl, z. B. N-Methylcarbamoyl oder N, N-Dimethylcarbamoyl, Cyan, Nitro, Niederalkanoylamino, z. B. Acetylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino, 3-Niederalkylureido, z. B. 3-Methylureido, und/oder 3-Cycloalltylureido, z.
B. 3-Cyclohexylureido, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B.
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gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Halogenniederalkyl, z. B. Trifluormethyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Niederalkoxyearbonyl, z. B.
Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-oder N, N-Diniederalkylcarbamoyl, z. B.
N-Methylcarbamoyl oder N, N-Dimethylcarbamoyl, Nitro und/oder N, N-Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B.
Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Mono- oder Diazaaryl, wie Pyridyl, z. B. 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Chinolinyloder Isochinolinyl, z. B. 4-Chinolinyl oder 1-Isochinolinyl, Imidazolyl, z. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2-oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z. B. 3-Pyridazinyl, oder Pyrazinyl, z. B. 2-Pyrazinyl, steht, und alk Niederalkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, z. B. Äthylen oder 1, 3-Propylen, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon.
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vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl ; substituiertes Niederalkyl ist insbesondere entsprechendes Methyl oder 1- oder 2- Äthyl.
Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, Allyl, 2-oder 3-Methallyl oder 3,3-Dimethylallyl. Niederalkoxy ist z. B.
Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy.
Phenylniederalkoxy ist z. B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy.
Niederalkenyloxy ist z. B. Allyloxy, 2-oder 3-Methallyloxy oder 3, 3-Dimethylallyloxy.
Niederalkinyloxy ist insbesondere Propargyloxy.
Niederal1tylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio.
Halogen ist vorzugsweise Halogen mit Atomnummer bis zu 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.
Niederalkanoyl ist z. B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist z. B. Carbamoyl, oder N-Niederalkyl-oder N, N-Dinieder- alkylcarbamoyl, wie N- Methylcarbamoyl, N, N- Dimethylcarbamoyl, N - Äthylcarbamoyl oder N, N-Diäthylcarbamoyl.
Niederalkanoylamino ist z. B. Acetylamino oder Propionylamino.
Niederalkoxycarbonylamino ist z. B. Methoxycarbonylamino oder Äthoxycarbonylamino.
Gegebenenfalls substituiertes Ureido ist z. B. Ureido oder 3-Niederalkyl-oder 3-Cycloalkylureido, worin Cycloalkyl z. B. 5 bis 7 Ringglieder hat, z. B. 3-Methylureido, 3-Äthylureido oder 3-Cyclohexylureido.
N-Niederalkylamino und N, N-Diniederalkylamino sind z. B. Methylamin, Äthylamino, Dimethylamino
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oder Diäthylamino.
Hydroxyniederalkyl ist vorzugsweise Hydroxymethyl oder l-und in erster Linie 2-Hydroxyäthyl.
Niederalkoxyniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl oder l-und in erster Linie 2-Niederalk- oxyäthyl, z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl.
Halogenniederalkyl ist vorzugsweise Halogenmethyl, z. B. Trifluormethyl.
Niederalkanoylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkanoylaminomethyl oder l-und in erster Li- nie 2-Niederalkanoylaminoäthyl, z. B. Acetylaminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl oder 2-Propionylaminoäthyl.
Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkoxycarbonylaminomethyl, oder l-und in erster Linie 2- Niederalkoxycarbonylaminoäthyl, z. B. Methoxycarbonylaminomethyl, 2- Methoxycarbonylaminoäthyl oder 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl.
Phenylniederalkoxy ist insbesondere Benzyloxy, kann aber auch 1- oder 2- Phenyläthoxy sein.
Niederalkoxyniederalkoxy ist unter anderem Niederalkoxymethoxy oder l-und insbesondere 2-Nieder- alkoxyäthoxy, z. B. Methoxymethoxy, 2-Methoxyäthoxy oder 2-Äthoxyäthoxy.
Niederalkylthioniederalkoxy ist insbesondere Niederalkylthiomethoxy oder l-und in erster Linie 2-Nie- deralkylthioäthoxy, z. B. 2-Methylthioäthoxy oder 2-Äthylthioäthoxy.
Halogenniederalkoxy ist insbesondere 2-Halogenäthoxy, z. B. 2-Chloräthoxy.
Niederalkanoylniederalkoxy ist z. B. Niederalkanoylmethoxy oder 1- oder 2- Niederalkanoyläthoxy, z. B.
Acetylmethoxy.
Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze, wie ihrer Säureadditionssalze und in erster Linie ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalze vorliegen. Geeignete Salze sind z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Phosphorsäuren, oder mit organischen
Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäu- re, z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Fumar-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxy- benzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthy- lensulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.
Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren, wie Racematen, oder von reinen
Isomeren, z. B. optisch aktiven Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine blut- drucksenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei i. v. Gabe in Dosen von etwa 0,03 bis etwa
10 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen lässt. Zusätzlich bewirken die neuen Verbindungen eine Anti- tachycardie, wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen lässt, z. B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von etwa 0, 3 bis etwa 10 g/ml am Meerschweinchen-Herzen (Langedorff-Präparat), und eine a-Sympathico- lyse, z. B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von etwa 0,001 bis etwa 0, 1 jKg/ml an der Ratte [iso- liertes perfundiertes Mesenterialarterienpräparat ; nach einer Modifikation der Methode von McGregor,
J. Physiol., Bd. 177, S. 21 (1965)].
Die neuen Verbindungen können daher als Antihypertensiva, Antitachy- cardica und a-Sympathicolytica verwendet werden. Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen die- nen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 für ge- gebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkenyl, z. B. Allyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, Phenylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy, Niederalkanoylniederalkoxy, z. B. Acetylmethoxy, Nieder- alkenyloxy, z. B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z. B. Propargyloxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom und/oder
Cyan substituiertes Phenyl, wobei ein Substituent irgendeine Stellung, vorzugsweise jedoch die ortho-Stellung zum Verknüpfungsringkohlenstoffatom des Phenylrestes einnehmen kann, oder für gegebenenfalls durch Nie- deralkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Niederalkylthio, z. B. Methylthio oder Äthylthio, und/oder
Halogen ; z. B. Chlor oder Brom, substituiertes 2-Pyrazinyl steht, wobei ein Substituent irgendeine Stellung, vorzugsweise jedoch die ortho-Stellung zum Verknüpfungsringkohlenstoffatom des Pyrazinylrestes einneh- men kann, und R2 gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, z.
B.
Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom, ferner durch Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Nieder- alkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Nitro und/oder N, N-Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes Pyridyl, z. B. 2-, 3-oder 4-Pyridyl, ferner für entsprechendes Pyrimidinyl, z. B. 2-oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z. B. 3-Pyridazinyl, oder 2-Pyrazinyl steht, und alk Niederalkylen mit 2 bis
3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, z. B.
Äthylen oder 1,3-Propylen, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon.
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Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 für Phenyl steht, das in ortho-Stellung durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkenyl, z. B. Allyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Niederalkenyloxy, z. B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z. B. Propargyloxy, Niederalkanoylniederalkoxy, z. B. Acetylmethoxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder Cyan substi-
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R2 für gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B.oxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Carbamoyl, Nitro und/oder Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Pyridyl, z.
B. 2-oder 4-Pyridyl, steht, und alk Äthylen darstellt, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1 für Phenyl steht, das in ortho-Stellung durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkenyl, z. B. Allyl, Niederalkenyloxy, z. B. Allyloxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Cyan oder insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiert ist, R2 gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl oder Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl, bedeutet, und alk Äthylen darstellt, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze davon.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin einer der Reste X, und Y., für Wasserstoff steht und der andere den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, den 2-Oxo-1, 3-diazacycloalkanring durch Ringschluss bildet, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel (II) bedeutet der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats den entsprechenden Rest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, eines Kohlensäurehalbhalogenids, z. B. Chlorcarbonyl oder Bromcarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids z. B. Carbamoyl.
Der Ringschluss wird in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdiinnungsmittels und, wenn notwendig, in Gegenwart eines, vorzugsweise basischen, Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds,-carbonats,-hydrogencarbonats oder-niederalkanoats, sowie einer organischen Base, wie eines tert. Amins oder einer Base vom Pyridintyp, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa +20 bis etwa 150oC, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial der Formel (II) wird nach an sich bekannten Methoden und vorzugsweise in situ hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel (Il), worin je X6 undo7 four Wasserstoff stehen, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure umsetzt. Reaktionsfähige Derivate der Kohlensäure sind entsprechende Ester, wie Diniederalkylcarbonat, z. B. Diäthylcarbonat, oder Halogenide, z. B. Phosgen, ferner Amide, z. B. Harnstoff oder Carbonyldiimidazol, sowie auch Halogenkohlensäureester, wie Chlorkohlensäureniederalkylester, z. B. Chlorkohlensäureisobutylester, oder Carbaminsäurehalogenide, z. B.
- chlorid.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, normalerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform oder Toluol, ferner eines Amids oder Nitrils, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Acetonitril, oder eines cycloaliphatischen Äthers, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, besonders eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonat oder -hydrogencarbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Alkalimetallniederalkanoylats, z. B. Natriumacetat, oder eines Alkalimetallniederalkanolats, z. B.
Natriummethanolat oder Kalium-tert. butanolat, oder einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie eines Triniederalkylamins, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Pyridin, vorgenommen.
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Eine Verbindung der Formel (II), worin je X6 und X7 für Wasserstoff stehen, kann man z. B. erhalten, indem man Piperidin-4-on mit einer Verbindung der Formel
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orin kg Hydroxy bedeutet, und Xx für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe insbesondere Halogen, i steht, umsetzt und anschliessend das Zwischenprodukt mit einem Diamin der Formel EL ; N-aIk-HN-R ; ; (V)
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In erhaltenen Verbindungen der Formel (I) mit ungesättigten Substituenten, z. B. Niederalkenyl, Nieder- alkenyloxy oder Niederalkinyloxy, kann man diese durch geeignete Reduktionsmethoden zu entsprechenden gesättigten Verbindungen oder, im Fall von Substituenten mit einer Dreifachbindung, zu Verbindungen mit einer Doppelbindung reduzieren. Dabei verwendet man als Reduktionsmittel vorzugsweise katalytisch akti- vierten Wasserstoff, im Fall einer Dreifachbindung auch ein chemisches Reduktionsmittel, wie Natrium in
Gegenwart von flüssigem Ammoniak.
Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), die als Substituenten eines aromatischen
Restes Halogen, wie Brom oder Jod, enthält, dieses z. B. durch Behandeln mit Trifluormethyljodid in Ge- genwart von Kupferpulver und eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Acetonitril durch Trifluormethyl ersetzen.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) kann man eine o'-Phenylniederalkylgruppe, z. B. in eine
Benzyloxygruppe, durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspalten und durch Wasserstoff z. B. eine Benzyloxygruppe durch Hydroxy, ersetzen.
Fernerkann man in einer Verbindung der Formel (I), welche Hydroxy oder Mercapto in der Form einer primären Carbinol-oder einer phenolischen Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, diese, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Fster eines Alkohols, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalogenid, in veräthertes Hydroxy oder Mercapto umwan- deln. Zudem kann man Hydroxy in einem Hydroxyniederalkyl- oder Hydroxyniederalkoxy-Substituenten, üb- licherweise in Form einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, mit einem Alkohol, z. B. Nieder- alkanol, oder einem Mercaptan, z. B. Niederalkylmercaptan, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen
Mittels, das z.
B. einen Alkohol oder ein Mercaptan in eine Metallverbindung überzuführen vermag, um- setzen und so zu Verbindungen der Formel (I) gelangen, die entsprechend veräthertes Hydroxy- oder Mer- capto-niederalkyl bzw.-niederalkoxy aufweisen.
Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebi- ger Reihenfolge und in üblicher Weise, z. B. in An- oder Abwesenheit von Lösungs-oder Verdünnungsmit- teln, falls notwendig, in Gegenwart von Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, unter Kühlen oder
Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Säureadditionssalze. Er- haltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureaddi- tionssalze z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, inklusive geeigneten Ionenaustauschern. Anderseits können erhaltene freie Verbindungen, z. B. durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren,
Salze bilden. Ferner kann man erhaltene Salze, nämlich Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit ge- eigneten Schwermetallsalzen oder Anionenaustauschern, in andere Salze überführen.
DieobengenanntenSalze oder andere Salze der neuen Verbindungen der Formel (I), wie z. B. die Pikra- te, können auch zur Reinigung der erhaltenen, freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form der Racemate oder der optischen Antipoden vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden auftrennen, bei- spielsweise durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganis- men oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure
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und Trennen der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders geeignete, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süssmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Loslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präpa-
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Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffe
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 1 und etwa 15 mg für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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einer 6 n wässerigen Kaliumhydroxydlösung zugetropft. Man rührt noch 30 min bei 5 bis 100 und 20 h bei Raumtemperatur weiter, filtriert ab und behandelt den kristallinen Filterrückstand mit Toluol. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man das 1-tl- [2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy)-propyll-4-pipe-
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Ein Gemisch von 20 g des Hydrats von 4-Piperidon-hydrochlorid, 46,8 g 1- (2-Methoxy-phenyloxy) -2, 3epoxy-propan, 18 g Kaliumcarbonat und 250 ml Isopropanol wird 6 h bei 600 Reaktionstemperatur gerührt.
Nach Abkühlen wird die Suspension filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml 6 n Salzsäure und wäscht viermal mit je 75 ml Essigsäureäthylester. Die wässerige saure Lösung wird mit einer 2 n Natriumcarbonatlösung auf PH 10 gestellt und dreimal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den roten Rückstand löst man in Methanol und kocht 30 min unter Zusatz von Aktivkohle. Man filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristalli- siert ; man erhält so das 1-[2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy) -propyl]-piperidin-4-on, Fp. 77 bis 780.
Eine Lösung von 16, 7 g 1- [2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy)-propyll-piperidin-4-on und 10, 5g N- (2-Aminoäthyl) -anilin in 250 ml Methanol wird unter Zusatz von 1 g eines 5%igen Platin-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat untervermindertem Druck eingedampft. Der
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Rückstand wird im Kugelrohr bei 0, 39 mbar und 1200 Ofentemperatur vom überschüssigen Ausgangsmaterial befreit.
Als Destillationsrückstand erhält man auf diese Weise das 1-[2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy) -
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(2-anilino-äthylamino) -piperidin,5 pyridyl-amino)-äthylamino !-piperidin in 300 ml Toluol und 126 ml einer 3 n wässerigen Kaliumhydroxydlö- sung tropft man unter Rühren bei 5 bis 100 Reaktionstemperatur innerhalb 1 h 392 ml einer etwa 20% gen
Phosgenlösungin Toluol. Danach werdenbei gleicher Temperatur innerhalb von 30 min 120 ml einer 6 n wäs- serigen Kaliumhydroxydlösung zugetropft. Man lässt noch 30 min bei 100 und 20 h bei Raumtemperatur aus- rühren.
Man trennt die wässerige saure Phase ab, dampft sie auf ein Volumen von etwa 50 ml ein und stellt ) mit einer konzentrierten wässerigen Ammoniaklösung alkalisch. Die Emulsion extrahiert man viermal mit je 75 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und
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: 1-Gemisch von Methylenchlorid und Methanoli men und mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Die saure Lösung dampft man unter vermindertem
Druck ein. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt das 1-11- [2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy)-propyll-4-piperidyll-3- (4-pyri- dyl)-imidazolidin-2-on-dihydrochlorid in der Form des Hemihydrats, Smp. 230 bis 2340.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden : Ein Gemisch von 38,9 g 4-Brom-pyridin-hydrochlorid und 480 g Äthylendiamin wird unter Rühren 13 h zum Rückfluss gekocht. Danach dampft man unter vermindertem Druck ein, behandelt den Rückstand mit To- luol und dampft wieder ein. Den Rückstand stellt man mit einer konzentrierten wässerigen Natriumhydroxyd- lösung alkalisch und extrahiert fünfmal mit je 75 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands j aus Methylenchlorid erhält man das 4- (2-Aminoäthylamino)-pyridin als hellgelbes Kristallisat, Smp. 120 bis
1210.
Eine Lösung von 27, 9 g 1-[2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy) -propyl]-piperidin-4-0n und 22,8 g 4- (2-
Aminoäthylaminpyridin) in 250 ml Methanol wird unter Zusatz von 2 g eines Platin-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahmevon 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand löst manin 500 ml Methylenchlorid, wäscht dreimal mit je 150 ml Wasser trocknet mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das 1-[2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy) -propyl]-4-[2- (4- pyridyl-amino)-äthylamino]-piperidin, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.
Beispiel 3 : Zu einer Emulsion von 56 g 1-[2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy) -propyl]-4-[2- (4- chloranilino)-äthylamino]-piperidin in 340 ml Toluol und 200 ml einer 3 n wässerigen Kaliumhydroxydlösung tropft man unter starkem Rühren bei 5 bis 100 Reaktionstemperatur innerhalb von 1 3/4 h 630 ml einer
20%igen Phosgenlösung in Toluol. Danach werden bei gleicher Reaktionstemperatur innerhalb 1/2 h 193 ml einer 6 n wässerigen Kaliumhydroxydlösung zugetropft. Man rührt noch 1 h bei 5 bis 100 und 20 h bei Raum- temperatur weiter und dampft dann ein. Den Rückstand stellt man mit 2 n wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert fünfmal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsul- fat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Den Rückstand löst man in Methanol und kocht 30 min unter
Zusatz von Aktivkohle. Man filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und aus Isopropanol umkristallisiert, manerhältsodasl- {l- [2-Hydroxy-3- (2- methoxy-phenyloxy) -propyl]-4-piperidyl} -3- (4-chlor-phenyl) -imidazolidin-2-on vom Smp. 136 bis 1370.
Das als Ausgangsstoffverwendete 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-chloranilino)- äthylamino]-piperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Ein Gemisch von 38 g p-Chloranilin und 31 g 2-Bromäthylamin-hydrobromid wird unter Rühren auf 70 erwärmt. Nach 30 min gibt man 75 ml Diäthylketon zu und kocht 4 h unter Rückfluss. Die schwarze Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand stellt man mit 2 n Sodalösung alkalisch und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft un- tervermindertem Druck ein. Das verbleibende Öl wird unter Vakuum fraktioniert destilliert, und man erhält so das 1-(4-Chlorphenyl)-äthylen-diamin vom Kp. 130 bis 1350. (1, 99 mbar).
Eine Lösung von 33, 5 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-piperidin-4-on und 20, 5 g l- (4-Chlorphenyl)-äthylen-diamin in 300 ml Methanol wird unter Zusatz von 1, 5 g eines 5%igen Platin-Koh- le-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
NachBehandeln des Rückstands mit Toluol erhält man als rötliches Öl das 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phe-
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din-2-on vom Smp. 155 bis 1570.
4- {3- [4- (l-Phenyl-2-oxo-3-imidazolidinyl-l-piperidyl]-2-hydroxy-l-propylox/ -2-methyl-lH- indol- -hydrochlorid vom Smp. 148 bis 1560. l- {l- [2-Hydroxy-3- (3-ohlor-pyrazin-2-yloxy)-propyl]-4-piperidmyl}-3-phenyl-imidazolidin-2-onvom Smp. 122 bis 1240.
Tabletten enthaltend 20 mg 1- {1- [2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy) -propyl]-4-piperidyl} -3-phenyl- -imidazolidin-2-on-hydrochlorid können z. B. wie folgt hergestellt werden :
Zusammensetzung (für 10000 Tabletten)
1- {1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-3-phenyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid 200 g, Milchzucker 300 g, Weizenstärke 300 g, kolloidale Kieselsäure 50 g, Talk 50 g, Magnesiumstearat l'O g, Wasser q. s.
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und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und das Pulvergemisch mit diesem Kleister durchgeknetet, bis eine schwachplastische Masse entsteht. Die Masse wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt.
Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und das Gemisch zu Tabletten (mit Bruchrille) von 0, 1 g Gewicht verpresst.
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