AT346352B - Verfahren zur herstellung von neuen oxadiazin- derivaten - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxadiazin-Derivaten. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Diazin-Derivate entsprechen folgender Formel 
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In dieser Formel    bedeuten : R1 einen heterocyclisch-aromatischen   Rest, gegebenenfalls ein-bis mehrfach substituiert durch Halogen, niederes Alkyl, Aryl, Benzyl, Nitro,    Cyano,(R N-, R30-, R3SO2-, R3SO2-   oder   R S-,   und die entsprechenden N-oxyde, Sulfoxyde, Sulfone oder quaternären Salze davon, R2 niederes Alkyl oder gegebenenfalls über eine Alkylenbrücke gebundenes Cycloalkyl und    R   niederes Alkyl. 



   In der Formel (I) werden unter niederem Alkyl geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, verstanden, wie z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylrest sowie n-Pentyl oder n-Hexyl und deren Isomeren. Cycloalkylreste weisen 3 bis 6 Kohlenstoffatome auf und können über eine Methylen- oder Äthylenbrücke gebunden sein sowie gegebenenfalls Methyl oder Äthyl als Substituenten tragen. Unter heterocyclischaromatischen Resten sind 5 bis 7-, vorzugsweise 5 bis 6 - gliedrige N, S oder 0 enthaltende gegebenenfalls benzokondensierte Ringsysteme zu verstehen. 



   In Betracht kommen z.   B. :   Pyrazinyl-,   Pyrolyl-,   Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridinyl-, Chinolyl-,   Indolyl- und Benzofuranylreste.   Dabei können Stickstoff enthaltende Heterocyclen in Form ihrer quaternären Ammoniumverbindungen oder N-oxyde vorliegen. 



   Die neuen Diazin-Derivate der Formel (I) werden erhalten, indem man ein Amid der Formel 
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 worin R 1 die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einem Hexahydro-s-triazin der Formel 
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   worin R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer wasserfreien Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und anschliessend das Umsetzungsprodukt der Formel   
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 ruVerdünnungsmitteln umsetzt und anschliessend cyclisiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt, sofern in
R1 ein Ringstickstoffatom vorliegt, in das entsprechende N-oxyd oder, sofern in R1 ein Schwefelatom oder die   SO-Gruppe vorliegt, in das entsprechende Sulfoxyd oder Sulfon oder, sofern in R1 ein quaternierbares Ringstickstoffatom vorliegt,

   in das entsprechende quaternäre Salz überführt.   

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   Die Umsetzung eines Amids der Formel (IV) mit einem Hexahydro-S-triazin der Formel (V) erfolgt   zweckmässigerweise   in Gegenwart einer wasserfreien organischen oder anorganischen Säure (z. B. HCl) bei
Temperaturen zwischen - 40 und   + 30AG   in einem unter den Reaktionsbedingungen flüssigen inerten organischen Lösungsmittel. 



   Die Cyclisierung wird durchgeführt, indem man das erhaltene Reaktionsprodukt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen - 50 und +30 C mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer Base in gegen- über den Reaktionsteilnehmern inerten   Lösungs- und/oder   Verdünnungsmitteln umsetzt und anschliessend in Gegenwart einer Base im allgemeinen bei Temperaturen zwischen-15 und 1200, gewünschtenfalls auch unter Druck, den Ringschluss vornimmt. 



   Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Hexan ; Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid ;   Ketone wie Aceton, Methyläthylketon ; Nitrile wie Acetonitrile ; Dimethylformamid oder Dimethylsulfonj ins-    besondere jedoch Äther und ätherartige Verbindungen, wie Dialkyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan ; sowie zweiphasige Gemische wie Wasser/Benzol in Betracht. Als Basen sind insbesondere tertiäre Amine, z. B. Trialkylamlne, Pyridin oder Pyridinbasen, aber auch NaH oder im   Falle wasserhalti-   ger Gemische Alkali-oder Erdalkalihydroxyde oder-carbonate zu nennen. 



   Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bietet überraschenderweise den Vorteil, dass auch solche Verbindungen der Formel   (in),   bei denen Ri   einenHeterocyclus   darstellt, der selbst oder bedingt durch einen Substituenten alkaliempfindlich ist, ohne Schwierigkeiten cyclisiert werden können. 



   Nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls, sofern sie ein Ringstickstoffatom im Rest   R1   oder ein Schwefelatom oder die SO-Gruppe in einem Substituenten von   R1   besitzen, in einer Zusatzoperation durch ein geeignetes Oxydationsmittel, z. B. Persäure, in ihre Oxyde wie N-oxyde, Sulfoxyde oder Sulfone überführt werden. 



   Weiterhin können Verbindungen der Formel (I), sofern sie ein quaternierbares Ringstickstoffatom im Rest   R1   enthalten, gegebenenfalls durch geeignete Quaternierungsmittel in ihre quaternären Salze überführt werden. Die neuen Diazin-Derivate der Formel (I) können zur Bekämpfung von Coccidiose bei Geflügel eingesetzt werden. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. 



     Beispiel l :   In 150 ml trockenen Dimethoxyäthans werden 3, 8 g = 0, 105 Mol   HCI-Gas   eingeleitet. 



  Diese Lösung wird   auf-35 C   gekühlt und 4,3 g = 0,033 Mol Trimethyl-hexahydrotriazin zugetropft. Danach 
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1- nicotinamid. Die Zugabe des Amids erfolgt unter kräftigem Rühren. Man rührt noch zirka 1 h bei -300C und lässt dann die Temperatur der Mischung über Nacht auf Raumtemperatur ansteigen. 



   Dann wird wieder   auf - 350C   abgekühlt und nacheinander bei-350C 100 ml trockenen Dimethoxyäthans, eine Lösung von 11,9 g = 0, 12 Mol Phosgen in 60 ml Toluol und eine Lösung von 14,4 ml trockenem Pyridin in 20 ml Dimethoxyäthan, die beiden letzteren tropfenweise und unter kräftigem Rühren, hinzugefügt. Man rührt noch zirka 1 h   bei -300C   und lässt dann die Temperatur innerhalb von zirka 2 h auf   0 C   ansteigen. Danach werden noch 26 ml Pyridin = 0, 33 Mol zugetropft (unter Rühren). Man lässt die Temperatur nach 1 h langsamauf Raumtemperatur ansteigen und stellt dann den Rührer ab. Jetzt wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und 15 h gekocht. Danach lässt man erkalten, dekantiert die flüssige Phase vom schmierigen Niederschlag ab und entfernt das Lösungsmittel vollständig.

   Der Rückstand wird in einer Mischung von Wasser und Äthylacetat aufgenommen. Die wässerige Phase wird noch 2mal mit Äthylacetat extrahiert und dann verworfen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden eingedampft. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man daraus reines   6- (2, 6-Dichlor-3-pyridinyl) -3-methyl-S, 4-dihydro-2H-l, 3, 5-oxadiazin-2-on   mit dem Schmelzpunkt 126 bis   1280C.   
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 werden in 150 ml Chloroform gelöst, abgekühlt auf   0 C   und dann tropfenweise mit einer Lösung von 25,8 g Metachlorperbenzoesäure in 180 ml Chloroform versetzt. Nach beendigtem Zutropfen lässt man die Temperatur innerhalb von 6 h auf 230C ansteigen und rührt über Nacht bei dieser Temperatur 48 h weiter. Nach dieser Zeit sollte die Mischung keine Persäure mehr enthalten.

   Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt ist das   6- (4'-Pyridinyl)-3-methyl-3, 4-dihy-   
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   Beispiel 3 : 2,   37g=10mMol6- (6'-Methylthio-3'-pyridinyl)-3-methyl-3, 4-dihydro- 2H-1,   3, 5 - oxadiazin-2-on werden in 200 ml Chloroform gelöst und auf OOC abgekühlt. Dann werden innerhalb von 4 h 1, 72 g   =10 Mol   Metachlorperbenzoesäure, gelöst in 50 ml Chloroform, zugetropft und noch 4 h nachgerührt. Dann lässt man die Temperatur auf   220C   ansteigen und rührt noch weitere 15 h. Nach Ablauf dieser Zeit sollte kein Peroxyd mehr nachweisbar sein.

   Dann wird die Reaktionsmischung eingedampft und der 

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<tb> 
<tb> Schmelzpunkt
<tb> R2 <SEP> R1 <SEP> inOC
<tb> CH3 <SEP> 4-Pyridinyl <SEP> 163-164
<tb> CH3 <SEP> 3-Pyridinyl <SEP> 138-140
<tb> CH3 <SEP> 2-Pyridinyl <SEP> 174-177
<tb> CH3 <SEP> 2-Thienyl <SEP> 204-205
<tb> CH <SEP> 2-Furanyl <SEP> 157-158 <SEP> 
<tb> CH <SEP> 2-(5-Nitro-furanyl) <SEP> 211-213
<tb> CH3 <SEP> 2- <SEP> (5-Methyl-thienyl) <SEP> 136-137
<tb> CH <SEP> 2-(1-Methyl-pyrrolyl) <SEP> 178-181
<tb> Cil <SEP> 2-Chinolmyl <SEP> 157-159
<tb> CH <SEP> 3-(2-Chlor-pyridinyl) <SEP> 80-82
<tb> CH3 <SEP> 3- <SEP> (6-Chlor-pyridinyl) <SEP> 222-224
<tb> CH3 <SEP> 4-(2-Phenyl-chinolinyl)

   <SEP> 206-208
<tb> CH <SEP> 2-Benzofuranyl <SEP> 256-258
<tb> CH3 <SEP> 4-Pyridinyl-N-oxyd <SEP> 246-247
<tb> CH <SEP> 4-(1-Methyl-pyridinium-jodid <SEP> 198-199
<tb> CH <SEP> 3-Pyridinyl-N-oxyd <SEP> 195-199
<tb> CH3 <SEP> 3- <SEP> (1-Methyl-pyridinium-jodid) <SEP> 194-197 <SEP> 
<tb> ci-is <SEP> 4-(2,6-Dichlor-pyridinyl) <SEP> 141-143
<tb> CH <SEP> 3-(2,6-Dichlor-pyridinyl) <SEP> 126-128
<tb> CH3 <SEP> 3- <SEP> (6-Methylthio-pyridinyl) <SEP> 184-187 <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> 3- <SEP> (5-Nitro-6-methylthio-pyridinyl) <SEP> 219-220 <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> 2-Benzoxazolyl <SEP> 251-253
<tb> CHg <SEP> 3-(6-Methylsulfonyl-pyridinyl) <SEP> 225-227
<tb> CH3 <SEP> 3- <SEP> (6-Methylsulfinyl-Pyridinyl) <SEP> 197-199
<tb> CH3 <SEP> 4-Chinolinyl <SEP> 138-140
<tb> CH3 <SEP> 3- <SEP> (2-Chlor-6-methyl-pyridinyl) <SEP> 84-85
<tb> CH3 <SEP> 5-(2-Methoxy-pyridinyl)

   <SEP> 159-161
<tb> 
 

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Claims (1)

1. OCPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oxadiazin-Derivaten der Formel EMI5.1 in der R1 einen heterocyclisch-aromatischen Rest, gegebenenfalls ein-bis mehrfach substituiert durch Halogen, niederes Alkyl, Aryl, Benzyl, Nitro, Cyano, (R3)2N-,R3O-,R3SO2-,R3SO-oder R3S-, und die entsprechenden N-oxyde, Sulfoxyde, Sulfone oder quaternären Salze davon, R2 niederes Alkyl oder gegebenenfalls über eine Alkylenbrücke gebundenes Cycloalkyl und R3 niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel EMI5.2 worin R, die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einem Hexahydro-s-triazin der Formel EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 EMI5.8 EMI5.9 R2R1 ein Ringstickstoffatom vorliegt,

   in das entsprechende N-oxyd oder, sofern in R1 ein Schwefelatom oder die SO-Gruppe vorliegt, in das entsprechende Sulfoxyd oder Sulfon oder, sofern in Rein quaternierbares Ringstickstoffatom vorliegt, in das entsprechende quaternäre Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Oxadiazin-Derivate der Formel (I), in der R, einen eine N-oxyd-Gruppe enthaltenden heterocyclisch-aromatischen Rest, gegebenenfalls ein-bis mehrfach substituiert durch Halogen, niederes Alkyl, Aryl, Nitro, Cyano, (RAN-,RO-,R.SO-,RSO-oderR S-, bedeuten und R2 und R3 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel (I), in denen R ein Ringstickstoffatom enthält,. das Ringstickstoffatom zum entsprechenden N-oxyd oxydiert wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Oxadiazin-Derivate der Formel (I), worin R einen <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 tischen Rest, gegebenenfalls ein-bis mehrfach substituiert durch Halogen, niederes Alkyl, Aryl, Nitro, Cyano, (R3)2N-,R3O-,R3SO2-,R3SO-oder R3S-bedeutet und R2 und R3 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen, in denen R1 ein quaternierbares Ringstickstoffatom enthält, in die entsprechenden quaternären Salze übergeführt werden.